一種2-取代喹唑啉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及一種綠色高效制備2-取代喹唑啉的方法。
【背景技術(shù)】 喹唑啉是一類包含兩個(gè)氮原子的雜環(huán)化合物，由于其具有很好的生物活性（抗菌、 抗癌、抗高血壓等），目前已經(jīng)發(fā)展成為一種十分重要的醫(yī)藥中間體。例如拉帕替尼 (Lapatinib)是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR:ErbB-l，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制 劑，用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過(guò)度表達(dá)的的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；哌唑嗪（Prazosin) 用于輕、中度高血壓。能降低心臟的前、后負(fù)荷，亦用于治療心功能不全；厄洛替尼 (Erlotinib)可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的 三線治療；利拉利?。↙inagliptin)通過(guò)與DPP-4可逆性結(jié)合而抑制該酶的活性，用于調(diào)節(jié) 2型糖尿病患者的血糖水平；易瑞沙（Iressa)，適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚 期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 由于喹唑啉結(jié)構(gòu)單元的重要性，目前已有許多制備2-取代喹唑啉的方法。傳 統(tǒng)方法一般都是通過(guò)鄰氨基苯甲酸或鄰氨基苯甲腈（A. Witt, J. Bergman, Curr. Org. Chem. 2003, 7, 659)、鄰鹵代苯甲醛（或酮）和鹽酸脒（(：.!1皿即，￥.?11，^11，￥· Jiang, Y. Zhao, Chem. Commun. 2008, 47, 6333 ；V. L. Truong, M. Morrow, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 758 J. Ju, R. Hua, J. Su, Tetrahedron, 2012, 68, 9364)、鄰鹵代芐胺和苯甲 酰胺（C. Wang, S. Li, H. Liu, Y. Jiang, H. Fu, J. Org. Chem. 2010, 75, 7936)、鄰氨基芐胺和苯 甲酸（H. Yuan, W. J. Yoo, H. Miyamura, S. Kobayashi, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2899 ; Z. Chen, J. Chen, M. Liu, J. Ding, W. Gao, X. Huang, H. Wu, J. Org. Chem. 2013, 78, 11342)等作為 主要起始原料來(lái)合成2-取代喹唑啉。
[0004] 近年來(lái)，一些通過(guò)碳?xì)浠罨瘶?gòu)建2-取代喹唑啉的方法已經(jīng)逐漸發(fā)展起來(lái)。這 些反應(yīng)以鄰氨基酮（或醛）為底物，與碳源和氮源（芐胺、含碳溶劑與氨水等）通過(guò) 縮合、碳?xì)浒被脱趸却?lián)過(guò)程一步就能構(gòu)建2-取代喹唑啉（J. Zhang，D. Zhu，C. Yu, C. Wan and Z. Wang, Org. Lett. 2010, 12, 2841 ；J. Zhang, C. Yu, S. Wang, C. Wan, Z. Wang, Chem. Commun. 2010, 46, 5244 ；B. Han, C. Wang, R. -F. Han, ff. Yu, X. -Y. Duan, R. Fan, X. -L. Yang, Chem. Commun· 2011, 47, 7818 ；Y. Yan, Z. Wang, Chem. Commun. 2011, 47, 9513 ； D. Zhao, Q. Shen, J. -X. Li, Adv. SyntL CataL 2015, 357, 339)。然而，目前的制備方法存在著 條件苛刻、原料不易得、底物范圍狹窄、氧化劑及反應(yīng)副產(chǎn)物不夠綠色等缺點(diǎn)。 因此，發(fā)展一種使用廉價(jià)高效的催化劑、底物范圍廣、操作簡(jiǎn)單和環(huán)境友好的制備 2-取代喹唑啉的新方法是十分渴求的。
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的是提供一種制備2-取代喹唑啉的方法，使反應(yīng)更綠色環(huán)保，更經(jīng)濟(jì)、更 實(shí)用。 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種2-取代喹唑啉的制備方法，在 反應(yīng)容器中加入鄰氨基苯酮、芳基乙酸、無(wú)機(jī)銨鹽、金屬銅化合物和有機(jī)溶劑，所述鄰氨基 苯酮、芳基乙酸與無(wú)機(jī)銨鹽的物質(zhì)的量之比1:1~3:1~3,所述金屬銅化合物的物質(zhì)的量 為鄰氨基苯酮的物質(zhì)的量的5~20 %，抽真空后再用氧氣置換1~4次，在80~120°C的 條件下反應(yīng)4~20小時(shí)，反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行柱層析，得到2-取代 喹唑啉。 所述鄰氨基苯酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
其中R1為不同取代基的苯基、2-萘 基、C1-C16的烷基或環(huán)烷基中的一種；R2為氫原子、氯或硝基中的一種。 所述芳基乙酸的結(jié)構(gòu)通式為R3~COOhi ,其中R3為氫、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲 氧基取代的苯基、1-萘基、2-噻吩基中的一種。 所述無(wú)機(jī)銨鹽為乙酸銨、氯化銨、氨水中的一種。 所述金屬銅化合物為乙酸銅、三氟乙酸銅、溴化銅、氯化酮、三氟甲磺酸銅、碘化亞銅、 溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅中的一種。 所述氧氣的壓力為1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。 所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一種。 所述鄰氨基苯酮、芳基乙酸和無(wú)機(jī)銨鹽的物質(zhì)的量之比1:2: 2。 本發(fā)明的有益效果是： 1. 本發(fā)明采用金屬銅鹽作為催化劑，廉價(jià)低毒且不需要配體；使用氧氣作為氧化劑， 更加安全；反應(yīng)的副產(chǎn)物僅為二氧化碳?xì)怏w和水，綠色無(wú)污染； 2. 本發(fā)明所述原料鄰氨基酮、芳基乙酸和銨鹽都為來(lái)源廣泛，容易獲得； 3. 本催化體系對(duì)一系列取代的鄰氨基酮和芳基乙酸的產(chǎn)率在80%以上，官能團(tuán)兼容 性高，相對(duì)于以前的方法，底物范圍更廣。 【具體實(shí)施方式】 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明采用的試劑、設(shè) 備和方法為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)市購(gòu)試劑、設(shè)備和常規(guī)使用的方法。 實(shí)施例一：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉 干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn)物3aa， 收率為97%。白色固體，]\^:190-192°(： ;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13):3 8.65((1，了 = 8.4抱， 2H)，8. 18-8. 12 (m，2H)，7. 92-7. 85 (m，3H)，7. 64-7. 54 (m，4H)，7. 48 (d，J = 8. 4Hz，2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,159. 3,151. 9,137. 6,136. 9,136. 7,133. 9,130. 3,130. 21， 130. 18,129. 2,128. 9,128. 7,127. 4,127. 2,121. 8。 實(shí)施例二：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn)物 3&13，收率為88%。淡黃色固體，]\^:117-119°(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：1 3):5 8.72-8.68(111， 2H)，8. 18-8. 10 (m，2H)，7. 90-7. 85 (m，3H)，7. 62-7. 56 (m，3H)，7. 55-7. 47 (m，4H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 168. 5,160. 3, 152. 0,138. 2,137. 8,133. 7,130. 3,130. 1，129. 2， 128. 8,128. 7,127. 15,127. 14,121. 8。 實(shí)施例三：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2c(4mmol，616mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉 干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn)物3ac， 收率為95%。白色固體，]\^ :153-155 °(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13):5 8.73-8.67(111，2!1)， 8. 15-8. 10 (m，2H)，7. 91-7. 85 (m，3H)，7. 62-7. 58 (m，3H)，7. 57-7. 52 (m，1H)，7. 23-7. 16 (m， 2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 6,164.8 (d，Jcf= 248.6Hz)，159. 4,152.0,137. 7， 134. 5 (d，Jc F= 2. 8Hz)，133. 8,130. 9 (d，J c F= 8. 6Hz)，130. 3,130. 1，129. 2,128. 7,127. 2， 126. 8,121. 7,115. 6(d，Jc F= 21. 3Hz)。 實(shí)施例四：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2d(4mmol，864mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉 干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn)物3ad， 收率為82%。白色固體，]\^ :192-194°(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13) :5 8.60-8.56(111，2!1)， 8.16-8.11(m，2H)，7.92-7.86(m，3H)，7.67-7.50(m，6H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :δ168·6， 159. 4, 152. 0, 137. 6, 137. 2, 133. 9, 131. 8, 130. 4, 130. 3, 130. 2, 129. 2, 128. 7, 127. 4， 127. 2,125. 5,121. 9〇 實(shí)施例五：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2e(4mmol，678mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn) 物3&〇，收率為97%。白色固體，]\^ :116-118°(：;1!1匪1?(4001抱，0)(：13) :5 8.70(8，1!1)， 8. 61-8. 58 (m，1H)，8. 19-8. 12 (m，2H)，7. 93-7. 86 (m，3H)，7. 64-7. 55 (m，4H)，7. 49-7. 43 (m， 2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,159. 0,151. 9,137. 6,134. 8,133. 9,130. 6,130. 3， 130. 2,129. 9,129. 3,128. 8,128. 7,127. 6,127. 2,126. 9,122. 0。 實(shí)施例六：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2f (4mmol，678mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°C 加熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn) 物 3af，收率為 93 %。白色固體，Mp :93-95 °C JH NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 27-8. 19(m， 2H)，7· 98-7. 86 (m，4H)，7· 67-7. 62 (m，1H)，7· 60-7. 52 (m，4H)，7· 44-7. 37 (m，2H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,161. 2, 151. 2,138. 2,137. 2,134. 2,133. 2,132. 0,130. 7， 130. 5,130. 4,130. 3,128. 9,128. 8,128. 1，127. 2,127. 0,121. 5。 實(shí)施例七：
反應(yīng)瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2g(4mmol，824mg)，乙酸銨（4mmol，308mg)，乙酸銅 (2〇111〇1%，8〇11^)及匪？（1〇1^)。然后用氧氣置換三次使反應(yīng)體系處于氧氣氛圍，在120°(：加 熱反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后先用飽和碳酸鈉溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓旋干溶劑后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單柱層析即可得到產(chǎn)物3ag，收 率為 99%。白色固體，Mp :124-126°C JH NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 82(d，J = 8· 0Hz，2H)， 8.21(d，J = 8·4Ηζ，1Η)，8· 15 (CldJ1= 8.4Hz，J2= 0·8Ηζ，1Η)，7