一種n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為437.5，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
-種N- {[2, 5-二乙氧基-4- [3- (3-甲氧基-苯基)-脲基 甲基]-苯基}-甲磺釀胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉提供一種N- {[2, 5-二乙氧基-4- [3-( 3-甲氧基-苯基)-脲基甲基]-苯 基}_甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié) 構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物\ 〇在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)。化合物 N-{ [2, 5-二乙氧基-4-[3- (3-甲氧基-苯基)-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺是含有脲基 結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì) 接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新 藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N_{[2, 5-二乙氧 基-4-[3- (3-甲氧基-苯基)_脲基甲基]-苯基}_甲磺酰胺(化合物1)，該化合物的分子 量為437. 5,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N_{[2, 5-二乙氧基-4-[3_ (3-甲氧基-苯基）-脲基甲 基]-苯基}-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟 h、反應(yīng)步驟i如下共3個(gè)反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟g的條件為：3-甲氧基苯胺與化合物G摩爾比范圍為0.8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍509^90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物H摩爾比范 圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為 10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :N-{[2, 5-二乙氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基甲基]-苯基}-甲 磺酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-{[2,5-二乙氧基-4-[3- (3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰 胺的合成路線如下：
化合物N-{[2,5-二乙氧基-4-[3- (3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺 酰胺的具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g : (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-氨基甲酸苯 基（0? 5g, 1. 39mmol )、3_ 甲氧基-苯胺（171mg，1. 39mmol)和三乙胺（1. 40g, 13. 9mmol)加 入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗 品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品1 _ (2, 5-二乙氧基_4_硝基-芐基)_3_ (3-甲氧基-苯 基)-脲（450mg，產(chǎn)率83. 3%);反應(yīng)步驟h :將1-(2,5_二乙氧基-4-硝基-芐基)-3-(3_甲 氧基-苯基)-脲（400mg，1. 03mmol)加入100ml的爺型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化 鎳（420mg，l. 77mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（134mg，3. 53mmol)，室溫反應(yīng)5-10分 鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入 氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法 進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品1- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐 基）_3- (3-甲氧基-苯基）-脈（290mg，78. 3%);反應(yīng)步驟i :將I- (4-氣基-2, 5- 一 乙氧基-芐基）-3-(3_甲氧基-苯基）-脲（250mg，0.70mmol)加入加入100ml的爺 型瓶中，加入二氯甲燒，再加入批陡（60. 5mg，0. 77_〇1)，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰氯 (80. 2mg，0.70 mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到 純品N-{[2, 5-二乙氧基-4-[3-( 3-甲氧基-苯基)-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺（160mg， 52.6%)。^NMR (400 MHz，CDC13) S 7.15 (d，/= 8.7 Hz, 2H)，7.08 (s，1H)，6.92 -6.81 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (q, /=6. 9 Hz, 2H), 3.96 (q, /=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.38 (t, / = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, / = 6. 9 Hz, 3H) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{[2, 5-二乙氧基-4-[3-(3-甲氧 基-苯基)-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為437. 5,該化合 物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N-{[2, 5-二乙氧基-4-[3- (3-甲氧基-苯基)-脲基甲基]-苯 基}_甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步 驟i如下共3個(gè)反應(yīng)步驟：反應(yīng)步驟g的條件為：3-甲氧基苯胺與化合物G摩爾比范圍為0.8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范 圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為 10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】A61K31/18GK105820073SQ201510001180
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)