4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-羥基丁酸的兩種對映異構(gòu)體的新合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及手性化合物的合成方法，具體地指一種4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑 基下酸的兩種對映異構(gòu)體的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 新化合物片段(R)-4-(4-(苯甲氧基）苯基)-2-徑基下酸和（S)-4-(4-(苯甲氧基） 苯基）-2-芐基徑基下酸為很多藥物分子的中間體，但是世界上對其還沒有進(jìn)行過合成研 究。目前世界上與其相似的分子只有手性中屯、消旋的產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是要克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足，提供一種4-(4-(苯甲氧基)苯 基)-2-徑基下酸的兩種對映異構(gòu)體的新合成方法，對(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基 下酸和（S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸進(jìn)行了合成，旨在解決現(xiàn)有世界上沒 有其二者的不對稱合成。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所設(shè)計(jì)的4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸的兩種對 映異構(gòu)體的新合成方法，W對徑基苯甲醒為原料在碳酸鐘節(jié)漠的條件下得到化合物3,經(jīng)棚 氨化鋼還原得到化合物4,然后在氨漠酸二氯甲燒條件下得到漠代物5,再通過=苯基麟和 四氨巧喃反應(yīng)得到化合物6;W(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醒為原料，在下基 裡參與下與化合物6反應(yīng)得到化合物7,然后經(jīng)碳酸氨鋼條件，經(jīng)鈕碳加氨還原雙鍵得到化 合物8,在甲醇和對甲苯橫酸條件下脫除丙叉保護(hù)基得到化合物9,在=乙胺和=苯基氯甲 燒條件下得到化合物10,經(jīng)氨化鋼和節(jié)漠參與反應(yīng)得到化合物11，在甲醇和二氯甲燒為溶 劑，與對甲苯橫酸反應(yīng)得到化合物12,后在有醋酸二艦苯參與的條件下經(jīng)2,2,6,6-四甲基 贓晚氧化物氧化得到化合物1，即（S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸；
[0005] 將化合物1上甲醋保護(hù)得到化合物13,通過鈕碳加氨脫除芐基保護(hù)基得到化合物 14,利用碳酸鐘條件給酪徑基上芐基保護(hù)得到化合物15,再與對硝基苯甲酸通過mis化nobu 反應(yīng)得到化合物16,在碳酸鐘條件下水解得到化合物17,然后通過氨氧化裡水解得到徑基 酸化合物2,即（R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸；
[0006] 反應(yīng)路線如下：
[0007]
[0009] 本發(fā)明中，所述(S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸的合成方法，具體包 括如下步驟：
[0010] 1)將對徑基苯甲醒溶解在乙臘中，冷卻至零度，加入碳酸鐘，攬拌十分鐘，加入節(jié) 漠和四下基艦化錠，升至室溫?cái)埌?；用氯化錠飽和溶液澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相 經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，得到化合物3;
[0011] 2)將化合物3溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入棚氨化鋼，攬拌半小時(shí)，除去有機(jī)溶 劑，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，得到化合物4;
[0012] 3)將化合物4溶解在二氯甲燒中，冷卻至零度，加入氨漠酸，升至室溫?cái)埌杷男r(shí)， 用二氯甲燒萃取，有機(jī)相經(jīng)碳酸氨鋼飽和溶液，飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，旋蒸 除去有機(jī)溶劑得漠代物5;
[0013] 4)將漠代物5溶解在四氨巧喃中，加入=苯基麟，升溫至回流，反應(yīng)完畢后冷卻至 室溫，過濾后將濾渣干燥得化合物6;
[0014] 5)將化合物6溶解在四氨巧喃中，冷卻至零度，加入正下基裡，零度攬拌半小時(shí)，加 入(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醒，零度攬拌，待反應(yīng)完畢后過濾，將濾液用乙 酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速 硅膠柱純化后得化合物7;
[001引6)將化合物7溶解在乙酸乙醋中，加入碳酸氨鋼和鈕碳，將反應(yīng)瓶中的空氣全部置 換成氨氣，室溫下攬拌一小時(shí)，過濾，將有機(jī)溶劑除去，經(jīng)快速硅膠柱純化后得到化合物8;
[0016] 7)將化合物8溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入對甲苯橫酸，升至室溫，攬拌過夜， 除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸除 去有機(jī)溶劑得到化合物9;
[0017] 8)將化合物9溶解在二氯甲燒中，冷卻至零度，加入=乙胺和=苯基氯甲燒，升至 室溫?cái)埌杷男r(shí)；用二氯甲燒萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸 除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物10;
[001引9)將化合物10溶解在四氨巧喃中，冷卻至零度，加入氨化鋼，零度攬拌半小時(shí)，加 入節(jié)漠，升至室溫?cái)埌?待反應(yīng)完畢后，除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽 水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物11;
[0019] 10)將化合物11溶解在二氯甲燒和甲醇的混合溶劑中，冷卻至零度，加入對甲苯橫 酸，升至室溫?cái)埌杷男r(shí)，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干 燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物12;
[0020] 11)將化合物12溶解在二氯甲燒中，冷卻到零度，加入水和醋酸二艦苯，加入2,2， 6，6-四甲基贓晚氧化物，升至室溫避光攬拌，用二氯甲燒萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后 用無水硫酸鋼干燥，再旋蒸除去有機(jī)溶劑，快速硅膠柱純化后得化合物1，即（S)-4-(4-(苯 甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸。
[0021] 本發(fā)明中，所述(R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸的合成方法，具體包括如 下步驟：
[0022] 1)將化合物1溶解在N，N-二甲基甲酯胺中，冷卻至零度，加入碳酸鐘和艦甲燒，升 至室溫?cái)埌瑁怀ビ袡C(jī)溶劑后用乙酸乙醋萃取剩余部分，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無 水硫酸鋼干燥，再除去有機(jī)溶劑得到化合物13;
[0023] 2)將化合物13溶解在乙酸乙醋中，加入鈕碳之后，將反應(yīng)瓶中的空氣置換成氨氣， 室溫?cái)埌?~2小時(shí);反應(yīng)溶液通過快速過濾之后除去有機(jī)溶劑得到化合物14;
[0024] 3)將化合物14溶解在乙臘中，冷卻至零度，加入碳酸鐘，攬拌10~30分鐘之后，加 入節(jié)漠和四下基艦化錠，升至室溫?cái)埌?通過飽和氯化錠溶液澤滅反應(yīng);通過乙酸乙醋萃 取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再除去有機(jī)溶劑，得到化合物15;
[0025] 4)將化合物15、對硝基苯甲酸和=苯基麟加入到反應(yīng)瓶中，加入四氨巧喃干燥后 再加入四氨巧喃做溶劑，冷卻至零度，加入偶氮二甲酸二乙醋，升至室溫?cái)埌?通過乙酸乙 醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純 化后得化合物16;
[0026] 5)將化合物16溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入碳酸鐘，升至室溫?cái)埌?通過乙酸 乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水硫酸鋼干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱 純化后得化合物17;
[0027] 6)將化合物17溶解在由四氨巧喃、甲醇和水組成的混合溶劑中，冷卻至零度，加入 氨氧化裡，升至室溫，攬拌=小時(shí)；通過乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后用無水 硫酸鋼干燥，再除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后的化合物2,即（R)-4-(4-(苯甲氧基)苯 基)-2-徑基下酸。
[0028] 本發(fā)明的有益效果在于:R)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-徑基下酸和(S)-4-(4-(苯 甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸，其二者具有很好的結(jié)構(gòu)構(gòu)型，是很多藥物分子的中間體。 由于兩者構(gòu)型十分相似，本發(fā)明研究出了一種合成方法，利用不對稱合成方法，一條路線對 兩個(gè)分子進(jìn)行了合成，填補(bǔ)了運(yùn)一塊的空白，為日后科學(xué)研究提供了方便。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 為了更好地解釋本發(fā)明，W下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。應(yīng) 當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] (S)-4-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-芐基徑基下酸的合成方法，具體包括如下步驟：
[0032] 1)化合物3的合成
[003