專利名稱：新的1h-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1h-吲哚-哌啶甲酰胺以及它們作為酪氨酸羥化酶誘導(dǎo) ...的制作方法
專利說明新的1H-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1H-吲哚-哌啶甲酰胺以及它們作為酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑的用途 本發(fā)明涉及新的1H-吲哚-吡啶甲酰胺和1H-吲哚-哌啶甲酰胺化合物、其制備方法以及包含它們的藥物組合物。
文獻(xiàn)提供了許多具有埃布那(eburnane)結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例，特別是在專利說明書US 3454583中，該文獻(xiàn)涉及長春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氫-14-羥基-象牙烯寧-14-甲酸甲酯)及其與舒張血管性能有關(guān)的化合物。專利申請F(tuán)R 2433528和FR 2381048公開了新的20，21-二去甲基象牙烯寧(20，21-dinoreburnamenine)化合物，專利申請EP 0287468公開了新的17-氮雜-20，21-二去甲基象牙烯寧化合物。專利申請EP 0658557描述了在埃布那骨架的14-和15-位進(jìn)行修飾的埃布那型化合物。專利申請EP 0563916描述了1H-吲哚-環(huán)己烷甲酰胺化合物。
除了它們是新的化合物的實(shí)事之外，本發(fā)明化合物具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體來講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們是強(qiáng)的選擇性或非選擇性酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑。
更具體來講，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽
其中 A代表二價基團(tuán)
其中 Z代表氧原子或硫原子； R6代表 氫原子； 直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；C(O)-AA，其中AA代表氨基酸基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基基團(tuán)；CHR′-O-C(O)-R″，其中R′代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)，且R″代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)； 直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)；芳基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)； 或者被一個或多個鹵素原子、一個或多個羥基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)或氨基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代； 在B環(huán)中

代表單鍵或雙鍵； 在C環(huán)中

代表單鍵或雙鍵，C環(huán)至多只含有一個雙鍵； R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表 氫原子或鹵素原子； 直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)、氨基基團(tuán)(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和/或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)所取代，所述烷基和鏈烯基基團(tuán)可以是相同或不同的)； 或者被一個或多個鹵素原子、一個或多個羥基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)或氨基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代； R5代表 氫原子； 直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；氨基烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈；或者直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)； X和Y可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表 氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)； Ra、Rb、Rc和Rd可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表 氫原子或鹵素原子； 直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；羥基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)；氰基基團(tuán)；硝基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)；氨基基團(tuán)(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代)； 被一個或多個基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代的氨基，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)A在帶有取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y之一的碳原子處與C環(huán)連接，且所述的連接碳原子還帶有雙鍵時，則相應(yīng)的取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y不存在； Re代表 氫原子； 直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基基團(tuán)；被一個或多個基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述基團(tuán)選自羥基、氨基(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和NR7R8，其中R7和R8與攜有它們的氮原子一起形成任選取代的4至8元雜環(huán)，該雜環(huán)中任選含有一個或多個雙鍵，并且該環(huán)系中任選含有第二個選自氧原子和氮原子的雜原子；或者被上述烷基鏈中的相同基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基鏈；或者被上述烷基鏈中的相同基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基鏈； 應(yīng)當(dāng)理解 對于任選取代的4至8元雜環(huán)(在該雜環(huán)中任選含有一個或多個雙鍵，并且在該環(huán)系中任選含有第二個選自氧原子和氮原子的雜原子)來講，可以提及(不表示任何限制)吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉，這些雜環(huán)任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代(包括在哌嗪的第二個氮原子上)，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；CO2Rv；CO2-Rw-NRvR′v；CO2-Rw-ORv(其中RV代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)，R′v如Rv所定義，且Rw代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈)；芳基；芳氧基羰基；直鏈或支鏈芳基-(C1-C6)烷氧基-羰基；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的環(huán)烷基烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基；和氨基烷基，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈，并且氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)所取代， 芳基是指苯基或萘基基團(tuán)，每個苯基或萘基任選被一個或多個鹵素原子、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基基團(tuán)取代， 環(huán)烷基是指飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)， 環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且環(huán)烷基基團(tuán)指飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)， 雜環(huán)烷基是指含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)， 雜環(huán)烷基烷基是指雜環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且雜環(huán)烷基基團(tuán)指含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)， 當(dāng)涉及環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基基團(tuán)時，表述“任選取代的”是指上述基團(tuán)可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；羧基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基；和氨基烷基，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代， 氨基酸基團(tuán)理解為指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、α-天冬氨酰、半胱氨酰、α-谷氨酰、谷氨酰胺酰、甘氨酰、組氨酰、異亮氨酰、亮氨酰、賴氨酰、甲硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、絲氨酰、蘇氨酰、色氨酰、酪氨酰和纈氨酰。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以提及(不表示任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸、賴氨酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以提及(不表示任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列化合物，其中A代表二價基團(tuán)
其中R6如式(I)中所定義且Z代表氧原子。
根據(jù)本發(fā)明，取代基R6優(yōu)選為氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，取代基R1、R2、R3和R4優(yōu)選為氫原子、鹵素原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，取代基R5優(yōu)選為氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，取代基X和Y優(yōu)選為氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，取代基Ra、Rb、Rc和Rd優(yōu)選為氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，取代基Re優(yōu)選為氫原子，或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)，或者直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IA)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第二個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IB)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第三個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IC)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第四個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(ID)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第五個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IE)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第六個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IF)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第七個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IG)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第八個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IH)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第九個有利實(shí)施方案，優(yōu)選的化合物為式(IJ)化合物
其中，

X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物為 ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·4-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯， ·1-[3-(二甲基銨基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]哌啶鎓， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺， (R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體1， (R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體2。
優(yōu)選化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II)化合物作為起始原料
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式(I)中所定義， 將該化合物與二苯基氧膦基羥胺(diphenylphosphinylhydroxylamine)反應(yīng)，制備式(III)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定義， 將該式(III)化合物與式(IV)化合物縮合
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y如式(I)中所定義，A1代表式-C(＝Z)-、-CH2-或-SO2-基團(tuán)，其中Z如式(I)中所定義，且Z1代表選自羥基、乙氧基和甲氧基的基團(tuán)， 制備式(I/a)化合物，即式(I)化合物的特例
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和Y如上文所定義，A如式(I)中所定義， 式(I/a)化合物構(gòu)成本發(fā)明化合物的整體，如果需要，可以根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其純化；當(dāng)需要時，可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將它們分離，得到它們的不同異構(gòu)體；并且當(dāng)需要時，也可以將它們轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物；在適當(dāng)時，可以將它們轉(zhuǎn)化為它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
式(II)和(IV)化合物可以得自商業(yè)，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)有機(jī)合成反應(yīng)獲得。


代表帶有Rc和Rd取代基的碳原子之間的雙鍵的特殊情況的式(IV)化合物，即式(IV/a)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定義， 尤其可以采用式(V)化合物為原料獲得
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定義， 將式(V)化合物用碳酸鉀和氯甲酸氯甲酯處理，制備式(VI)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定義， 將該式(VI)化合物在式(VII)化合物存在下進(jìn)行烷基化反應(yīng) Re-Hal (VII)， 其中Hal代表鹵素原子并且Re如上文所定義， 制備如上文所定義的式(IV/a)化合物。


代表帶有Rd和Y取代基的碳原子之間的雙鍵的特殊情況的式(IV)化合物，即式(IV/b)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定義， 尤其可以采用式(VIII)化合物為原料獲得
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定義， 在如上文所定義的式(VII)化合物存在下，將式(VIII)化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到式(IX)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定義，且Hal-代表鹵素陰離子， 通過與三乙胺和PtO2反應(yīng)，將該式(IX)化合物進(jìn)行部分還原， 得到如上文所定義的式(IV/b)化合物。


代表單鍵的特殊情況的式(IV)化合物，即式(IV/c)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、A1和Y1如上文所定義， 尤其可以采用式(X)化合物為原料獲得
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Y、A1和Z1如上文所定義， 將式(X)化合物與上文定義的式(VII)化合物反應(yīng)，得到如上文所定義的式(IV/c)化合物。
式(II)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)和(X)化合物是商業(yè)可得的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的有機(jī)合成的常規(guī)反應(yīng)獲得。
式(I)化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是可以作為強(qiáng)的酪氨酸羥化酶(TH)誘導(dǎo)劑。已知酪氨酸羥化酶為限速酶，該酶特別是可控制中樞兒茶酚胺能和多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)合成。這些神經(jīng)遞質(zhì)的合成速率尤其與人類中的構(gòu)成許多行為病理的主要(tonic)腦機(jī)能障礙的表象有關(guān)，例如焦慮癥、精神病、抑郁癥、應(yīng)激等。
由于它們具有誘導(dǎo)酪氨酸羥化酶的能力，因此本發(fā)明化合物可以用于治療抑郁癥、焦慮癥、老齡化過程中的記憶疾病和/或神經(jīng)退行性疾病，用于帕金森病的緩解治療，以及用于適應(yīng)應(yīng)激。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物可以單獨(dú)含有作為活性成分的至少一種式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或N-氧化物或者其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽；或者含有上述活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性的無毒的賦形劑或載體。
如此獲得的藥物組合物通常存在于劑型中，例如，它們可以為片劑、糖衣劑、膠囊、栓劑、可注射或可口服溶液形式，并且可以通過口服、直腸、肌內(nèi)或胃腸外途徑給藥。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，更可以特別提及適于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、陰道內(nèi)、直腸、鼻內(nèi)、經(jīng)舌、含服、眼部或呼吸道給藥。
對于胃腸外注射而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別包括無菌的水和非水溶液劑、分散體(dispersions)、混懸劑或乳劑以及用于重構(gòu)注射溶液或分散體的無菌粉末。
對于固體口服給藥而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別包括片劑或糖衣劑、舌下片劑、袋裝劑、膠囊和顆粒劑，對于液體口服、鼻內(nèi)、含服或眼部給藥而言，特別包括乳劑、溶液劑、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
對于直腸或陰道給藥而言，藥物組合物優(yōu)選栓劑或胚珠劑(ovules)，那些用于經(jīng)皮或透皮給藥的藥物組合物特別包括散劑、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
上述藥物組合物用于舉例說明本發(fā)明，但是對其沒有任何限制。
在惰性的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中，可以提及(用于舉例而不表示任何限制)稀釋劑、溶劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、延緩劑、潤滑劑、吸收劑、助懸劑、著色劑、矯味劑等。
使用劑量根據(jù)患者的年齡和體重、給藥途徑、使用的藥物組合物、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及是否采用任何相關(guān)治療而變化。劑量為每天0.1mg至100mg，一次或多次給藥。
下列實(shí)例用于說明本發(fā)明，但是對其沒有任何限制。
使用的起始原料為已知產(chǎn)物或者可根據(jù)已知方法制備。下述各種制備可以制得用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
在實(shí)施例和下述制備中描述的化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)常規(guī)波譜技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等)進(jìn)行測定。
熔點(diǎn)用TOTTOLI儀器測定(沒有進(jìn)行應(yīng)急柱校正(emergent columncorrection))。當(dāng)化合物為鹽形式時，則熔點(diǎn)是鹽形式的化合物的熔點(diǎn)。
制備1O-二苯基氧膦基羥胺 向149.44g鹽酸羥胺水溶液(340ml水)中，加入72.75g氫氧化鈉溶液(290ml水)和960ml 1，4-二氧六環(huán)。將混合物冷卻至-15℃，然后在15分鐘后，在機(jī)械攪拌下立即加入180g二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinylchloride)的725ml二氧六環(huán)溶液。
5分鐘后，立即加入3升水。形成白色沉淀物，將其濾出，然后在0℃溶解于0.25M氫氧化鈉溶液中。將混合物在0℃機(jī)械攪拌30分鐘，然后再次過濾。將沉淀物真空干燥(五氧化二磷)，得到72.5g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)104℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值61.805.196.01 實(shí)測值61.205.075.72 制備2N-氨基吲哚 向177.72g研磨的氫氧化鉀的1.3升DMF混懸液中加入21.85g吲哚，然后，立即加入72.5g制備1的化合物的1.3升DMF混懸液。在機(jī)械攪拌下，將粘稠的混合物于60-70℃加熱3小時30分鐘，然后趁熱倒入3升冰冷的水中。冷卻后，將得到的溶液用1.5升乙醚萃取3次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙醚80/20至50/50)，得到16.5g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)35℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值72.706.1021.20 實(shí)測值72.686.1421.17 制備35-氯-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用5-氯代吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)46℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值57.614.2316.81 實(shí)測值57.514.4116.68 制備43-甲基-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用3-甲基吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
制備52，3-二甲基-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用2，3-二甲基-吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
制備6N-氨基二氫吲哚 步驟A1-亞硝基二氫吲哚 向冷卻至0℃的4g二氫吲哚的100ml 50％乙酸水溶液中，滴加2.32gNaNO2的50ml水溶液，然后將該溶液在0℃攪拌30分鐘。然后加入190ml20％氫氧化鈉水溶液使該混懸液呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到4.92g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)68℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值64.855.4418.91 實(shí)測值64.675.5618.69 步驟BN-氨基二氫吲哚 將4g上述步驟A的化合物溶于50ml乙醚/二氯甲烷85/15的混合物中，然后在0℃將其滴加至1.4g的LiAlH4 1M/Et2O(36ml)。加入(30分鐘)后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后緩慢加入1.5ml水、4.5ml的15％氫氧化鈉溶液，再緩慢加入1.5ml水。經(jīng)硅藻土濾出鋁鹽(用二氯甲烷洗滌)，然后減壓蒸去溶劑。經(jīng)硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙醚7/3)，得到2.9g預(yù)期產(chǎn)物，為橙色油狀物。
紅外(vcm-1) 3335(vN-H)；3046；3025(v＝C-H)；2954；2844(vC-H)；1605(vC＝C)；1478(δC-H)。
制備71-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟A碘化3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡啶鎓 將10g煙酸甲酯溶于5.2ml碘甲烷中，然后在避光條件下將反應(yīng)混合物于60℃加熱24小時。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，分離得到13.46g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 將4g上述步驟A的化合物用100ml無水甲醇稀釋，并在4ml三乙胺和800mg 10％Pd/C存在下，在20℃、大氣壓下氫化20小時。經(jīng)硅藻土濾出催化劑并洗滌(甲醇2次)后，將濾液在真空下蒸發(fā)，得到黃色殘留物。將殘留物用蒸餾的乙醚小心地洗滌3次，然后在真空下蒸發(fā)除去溶劑，分離得到2.15g黃色油狀物。
制備82-甲基-1-二氫吲哚胺 根據(jù)制備6的方法，用2-甲基-1-二氫吲哚代替二氫吲哚制得該產(chǎn)物。
制備95-氟-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用5-氟吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
制備105-甲氧基-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用5-甲氧基-吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
制備111-烯丙基哌啶-3-甲酸乙酯 將2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g烯丙基溴中，然后加入13ml苯。加入1.08g碳酸鈉，將反應(yīng)混合物在苯回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，然后減壓蒸發(fā)。使用玻璃爐(glass oven)蒸餾純化，分離得到1.53g預(yù)期產(chǎn)物。
T沸點(diǎn)(8×10-2bar)80-85℃ 紅外(vcm-1) 3078(v＝C-H)；2980；2941；2866(vC-H)；2791(vN-CH2)；1733(vC＝O)； 1644(vC＝C)；1468；1453(δC-H)；1368(vC-N)；1223；1182(vC-O)。
制備121-甲基哌啶-3-甲酸乙酯 在20℃，將3g哌啶-3-甲酸乙酯、4ml甲醛水溶液、300mg 10％Pd/C和4ml冰醋酸置于氫氣氣氛(1大氣壓)下，放置17小時。經(jīng)硅藻土濾出催化劑后，用50ml乙醇洗滌，將溶液減壓蒸發(fā)，得到油狀殘留物。將殘留物用甲苯/水(1/1)混合物稀釋，加入20％K2CO3溶液將pH調(diào)節(jié)至9。分離兩相后，將水相用甲苯萃取兩次。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到顏色淡的油狀物。減壓蒸餾得到2.4g預(yù)期產(chǎn)物。
沸點(diǎn)105-110℃(P＝20mmHg) 制備131-丙基哌啶-3-甲酸乙酯 將2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g 1-溴丙烷中，然后加入13ml苯。加入1.08g碳酸鈉，將反應(yīng)混合物在苯回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，然后減壓蒸發(fā)。使用玻璃爐蒸餾純化，分離得到1.53g預(yù)期產(chǎn)物。
制備141-(2-羥基乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟A1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 將7g氫溴酸檳榔堿溶于20ml水中，然后加入5.13g碳酸鉀使該溶液呈堿性，隨后用氯化鈉飽和。水相用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)，直到得到重量為4.7g的無色油狀物。將該油狀物用33ml無水甲苯稀釋，然后加入3.92ml氯甲酸1-氯乙酯。生成沉淀，將混合物在甲苯回流下加熱過夜。濾出沉淀，然后將有機(jī)相用0.1M鹽酸溶液洗滌，水相用乙醚萃取1次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。殘留物溶于25ml甲醇中，然后回流2小時。減壓蒸發(fā)除去甲醇，得到3.8g 1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽。通過將1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽溶于水，然后加入碳酸鉀堿化直到pH為10，得到預(yù)期產(chǎn)物。用氯化鈉飽和，然后水相用乙醚萃取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)，獲得3g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1-(2-羥基乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向1.77g上述步驟A化合物的17ml無水1，4-二氧六環(huán)溶液中，加入5.22g碳酸鉀、24mg碘化鈉和900μl溴乙醇。將反應(yīng)混合物在攪拌下回流過夜，然后減壓濃縮。將殘留物溶于水中，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)，分離得到1.75g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3398(vO-H)；2950；2815(vC-H)；1710(vC＝0)；1656(vC＝C)。
制備151-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向1.5g制備14的化合物的15ml吡啶溶液中，加入2.08g叔丁基二甲基氯硅烷。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將獲得的固體溶于二氯甲烷中，然后用pH11的碳酸鈉溶液洗滌，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt3/1，然后2/1)，得到1.9g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2951；2929；2856(vC-H)；1716(vC＝O)；1658(vC＝C)。
制備161-(2-二甲氨基乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向1.94g制備14的步驟A化合物的27ml無水1，4-二氧六環(huán)溶液中，加入2.03g碘化鈉、4.3g碳酸鈉和1.45g的2-二甲基氨基乙基氯。將反應(yīng)混合物在二氧六環(huán)回流下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用pH10的碳酸鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。采用玻璃爐純化，分離得到846mg預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2948；2816(vC-H)；2765(vN-CH3)；1712(vC＝O)；1657(vC＝C)。
制備171-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟A溴化1-(2-羥基乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓 將10g煙酸甲酯溶于5.2ml的2-溴乙醇中，然后在避光條件下將反應(yīng)混合物于60℃加熱24小時。殘留物經(jīng)快速硅膠色譜純化(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，分離得到13.46g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)90℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值41.244.615.34 計算值+H2O38.595.045.00 實(shí)測值37.995.014.83 步驟B1-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向4g上述步驟A化合物的100ml精餾過的MeOH溶液中，加入2.73ml三乙胺和400mg 10％Pd/C。將混合物在真空中脫氣2次，并置于氫氣下。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后經(jīng)硅藻土過濾(用CH2Cl2淋洗)。將溶液減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于100ml乙醚和水中，水相用乙醚萃取2次，得到2.41g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)38℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值58.368.167.56 實(shí)測值57.658.417.38 制備181-[(2-二甲基氨基)乙基]-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 在0℃，向2g制備17的化合物的20ml無水二氯甲烷溶液中，加入2ml三乙胺，然后加入1.1ml甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫下攪拌30分鐘，然后加入20ml水，有機(jī)相用二氯甲烷稀釋。水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于20ml乙腈中，然后加入12.5ml 2M二甲胺的MeOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時，然后在50℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，溶于二氯甲烷中，并用pH11的K2CO3溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，分離得到1.42g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2961；2853(vC-H)；2771(vN-CH3)；1678(vC＝0)；1617(vC＝C)。
制備191-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 將3.51g的2-二甲基氨基乙基氯溶于50ml無水1，4-二氧六環(huán)中，然后加入9.58g碳酸鈉和4.52g碘化鈉，隨后加入5.16g哌啶-3-甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物回流20小時，然后減壓蒸發(fā)除去二氧六環(huán)。將殘留物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)。采用玻璃爐蒸餾純化，分離得到3.41g預(yù)期產(chǎn)物。
沸點(diǎn)＝90℃(5×10-1bar) 紅外(vcm-1) 2941；2857；2815(vC-H)；2766(vN-CH3)；1730(vC＝O)；1464(vC-H)。
制備201-[2-(4-嗎啉基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 將2.0g制備36的化合物和2.3ml嗎啉溶于15ml 70％乙醇中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌96小時。然后將溶液濃縮，隨后溶解在30ml二氯甲烷中。然后將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(二氯甲烷/MeOH9/1)，得到2.3g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2943；2854；2810(vC-H)；1729(vC＝O酯)；1449(δC-H)，1372(vC-N)，1117(vC-O-C)。
制備211-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用哌啶代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2939，2859(vC-H)，1726(vC＝O酯)，1453(δC-H)，1372(vC-N)，1183，1154(vC-O)。
制備221-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用N-甲基-哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2939，2799(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1452(δC-H)，1373(vC-N)。
制備231-{2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基}乙基}哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用(2-羥基-乙基)哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3235(vO-H)，2940，2810(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1451(δC-H)，1371(vC-N)，1222(vC-O)。
制備241-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用吡咯烷代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2942，2782(vC-H)，1732(vC＝O酯)，1452(δC-H)，1371(vC-N)，1226(vC-O)。
制備251-[2-(1-氮雜環(huán)庚烷基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用六亞甲基亞胺代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2925，2853，2810(vC-H)，1733(vC＝O酯)，1450(δC-H)，1370(vC-N)，1225(vC-O)。
制備261-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用4-苯基-哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2942，2817(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1600((vC＝C)，1502，1451(vC-H)。
制備271-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶-3-甲醛 將0.98g制備18的化合物溶于30ml無水THF中，然后將該溶液冷卻至-80℃。用注射器緩慢加入2.5ml DIBAL-H溶液(1.5M的甲苯溶液)。然后將該溶液在-80℃攪拌，1.5小時后，再向混合物中加入2.5ml DIBAL-H溶液。在-80℃反應(yīng)3小時后，加入15ml水，然后將溫度回升至環(huán)境溫度。將溶液用兩份50ml CH2Cl2萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮后，獲得預(yù)期產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化即可用于其它步驟。
制備285-氯-N-氨基二氫吲哚 步驟A1-乙?；溥胚? 將23ml乙酸酐滴加至5g二氫吲哚中，同時將溫度保持在0℃。將混合物在攪拌下回流4小時，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt6/4，然后純AcOEt)，得到6.4g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B5-氯二氫吲哚 在0℃，將3.84g SO2Cl2滴加至6.4g上述步驟A化合物的170ml四氯化碳溶液中。形成白色沉淀物，將其在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將該混懸液用二氯甲烷和水稀釋。萃取有機(jī)相，然后用20％氫氧化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于110ml無水乙醇中，回流直到完全溶解。加入49ml的37％HCl，然后將溶液于回流下攪拌3小時30分鐘。減壓蒸發(fā)除去乙醇，然后將水相用50ml水稀釋，用乙醚萃取，然后用20％氫氧化鈉水溶液堿化。將水相用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt7/3)，得到3.53g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C5-氯-1-亞硝基二氫吲哚 向冷卻至0℃的3.53g上述步驟B化合物溶于70ml 50％乙酸水溶液形成的溶液中，滴加加入1.59g NaNO2的35ml水溶液，然后將該溶液在0℃攪拌30分鐘。然后加入130ml 20％氫氧化鈉水溶液將混合物堿化，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)，分離得到4.15g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)89℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值52.623.8615.34 實(shí)測值53.864.4115.45 步驟D5-氯-N-氨基二氫吲哚 將570mg LiAlH4的15ml無水乙醚溶液在乙醚回流下攪拌45分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將2g上述步驟C化合物溶于6ml無水THF中，然后用14ml無水乙醚稀釋。然后在0℃將如此獲得的溶液滴加至LiAlH4溶液中。將該溶液在0℃攪拌3小時，然后在氮?dú)鈿夥障?，小心地加?.5ml水、1.5ml 15％氫氧化鈉水溶液和0.5ml水。經(jīng)硅藻土濾出鋁鹽(用二氯甲烷淋洗)。將溶液減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt85/15然后8/2至7/3)，得到1.7g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)30℃， 元素分析 C％ H％ N％ 計算值56.985.3816.61 實(shí)測值58.135.6116.44 制備291-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酸甲酯 根據(jù)制備15的方法，用制備17的化合物代替制備14的化合物制得該產(chǎn)物。
制備301-(2-羥基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 將2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g的2-溴乙醇中。然后用13ml苯稀釋。加入1.08g碳酸鈉，將反應(yīng)混合物在苯回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，然后減壓蒸發(fā)。采用玻璃爐蒸餾純化，得到1.53g預(yù)期產(chǎn)物。
沸點(diǎn)100℃(3×10-2bar) 紅外(vcm-1) 3412(vO-H)；2941；2808(vC-H)；1730(vC＝O)；1468(δC-H)。
制備311-芐基哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備30的方法，用芐基溴代替2-溴乙醇制得該產(chǎn)物。
制備324-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 將2.5g檳榔堿溶于20ml無水乙醚和25ml無水二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-30℃，滴加加入32.2ml 1M(4-氟苯基)-溴化鎂溶液。將混合物在-30℃至-35℃攪拌3小時，然后冷卻至-78℃，保持30分鐘。然后滴加加入10ml 1/1的三氟乙酸和乙醚的混合物，然后將混合物升至0℃，加入15ml1M鹽酸溶液，隨后加入28％氫氧化銨溶液，使pH到12。收集有機(jī)相，將水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/三乙胺3/1)，得到預(yù)期化合物。
制備334-{2-[3-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根據(jù)制備20的方法，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2938，2811(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1698(vC＝O NBOc)；1455，1421，1373(vC-N) 制備341-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 將1.5g制備24的化合物和4.8ml二甲胺溶于10ml 70％乙醇中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時。再加入4.8ml二甲胺，然后將反應(yīng)混合物在50℃加熱24小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶液濃縮，隨后溶于50ml二氯甲烷中。然后將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1)，得到0.81g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2942，2813，2761(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1466(δC＝H)；1373(vC-N)；1235，1179(vC＝O)，1104。
制備351-(3-羥基丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備30的方法，用3-溴丙醇代替2-溴乙醇制得該產(chǎn)物。
沸點(diǎn)125℃(3×10-2bar) 紅外(vcm-1) 3388(vO-H)；2941；2861；2811(vC-H)；1729(vC＝O)；1470(δC-H)。
制備361-(2-氯乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 將10.0g 3-哌啶-3-甲酸乙酯溶于80ml丙酮中，然后在環(huán)境溫度下加入11ml 1-溴-2-氯乙烷和14g碳酸鉀。攪拌40小時后，蒸發(fā)除去溶劑，然后加入50ml水和100ml乙醚。分離出有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(石油醚/乙醚6/4)，得到9.24g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2943，2808(vC-H)，1729(vC＝O酯)，1468，1450(δC-H)，1370(vC-N)，1209，1179(vC-O)。
制備371-(3-氯丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備36的方法，用1-溴-3-氯丙烷代替1-溴-2-氯丙烷制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2945，2808(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1469，1446(vC-H)，1371(vC-N)，1179，1153(vC-O)。
制備381-[3-(1-哌啶基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用哌啶代替嗎啉，并用制備37的化合物代替制備36的化合物，制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2933，2854，2802，2761(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1469，1463(δC-H)，1373(vC-N)，1271，1178(vC-O)。
制備391-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用N-甲基-哌嗪代替嗎啉，并用制備37的化合物代替制備36的化合物，制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2939，2794(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1448(δC-H)，1372(vC-N)，1283，1150(vC-O)。
制備401-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 將1.276g叔丁基二甲基氯硅烷加至1g制備30的化合物的16ml吡啶溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)除去吡啶(與甲苯共蒸發(fā))。將殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌兩次，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt3/1)，得到1.1g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2930；2857(vC-H)；1733(vC＝O)；1470(δC-H)。
制備411-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備40的方法，用制備35的化合物代替制備30的化合物制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2951；2930；2857(vC-H)；1734(vC＝0)；1471(δC-H) 制備421-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟A四氫煙酸鹽酸鹽 將7g氫溴酸檳榔堿溶于20ml水中，加入5.13g碳酸鉀將溶液堿化，然后用氯化鈉飽和。水相用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)直到獲得重量為4.7g的無色油狀物。將該油狀物溶于20ml甲苯中，溶液變渾濁。加入硫酸鈉并過濾后，將不溶物用13ml甲苯洗滌。向該有機(jī)溶液中加入3.92ml的氯甲酸1-氯乙酯。形成沉淀，將反應(yīng)混合物在甲苯回流下加熱12小時。濾出沉淀物，然后將有機(jī)相用0.1M鹽酸水溶液洗滌，水相用乙醚萃取1次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于25ml甲醇中，然后加熱回流2小時。減壓蒸發(fā)除去甲醇，獲得3.8g預(yù)期產(chǎn)物，收率73％。四氫煙酸堿如下獲得將鹽酸鹽溶于水中，加入碳酸鉀將水相堿化直到pH為10，將其用氯化鈉飽和。水相用乙醚萃取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)直到獲得3g無色油狀物。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值47.336.817.89 實(shí)測值47.386.937.83 步驟B1-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向530mg上述步驟A化合物的12ml丙酮混懸液中，加入2.53ml三乙胺和1.1ml的1-溴-2-氯乙烷。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后加熱回流8小時。將其減壓蒸發(fā)，溶于二氯甲烷中，并用碳酸鉀水溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化(環(huán)己烷/AcOEt7/3)，得到430mg預(yù)期化合物。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值53.086.936.88 實(shí)測值53.747.226.72 紅外(vcm-1) 2951；2917；2811(vC-H)；2767(vN-CH2)；1709(vC＝O)；1657(vC＝C)；1462；1436(δC-H)；1375(vC-N)；1261(vC-O)。
制備431-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向320mg制備42的化合物的5ml 70％乙醇水溶液中，加入540μl 1-甲基哌嗪。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌72小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌2次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，獲得320mg預(yù)期化合物。
紅外(vcm-1) 2938(vC-H)；2793(vN-CH3)；1712(vC＝O)；1657(vC＝C)；1438(δC-H)；1373(vC-N)；1262(vC-O)。
制備445-甲基-N-氨基吲哚 根據(jù)制備2的方法，用5-甲基-吲哚代替吲哚制得該產(chǎn)物。
制備451-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟A1-[2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 根據(jù)制備43的方法，用4-(2-羥基乙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3350(vO-H)；2946(vC-H)；2812(vN-CH2)；1710(vC＝O)；1656(vC＝C)；1437(δC-H)；1351(vC-N)；1262(vC-O)。
步驟B1-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 向340mg上述步驟A化合物的5ml吡啶溶液中，加入260mg叔丁基二甲基氯硅烷。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后減壓蒸發(fā)除去吡啶。將殘留物溶于二氯甲烷中后，將有機(jī)相用碳酸鉀水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，得到360mg預(yù)期產(chǎn)物。
制備461-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2.5.6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 根據(jù)制備43的方法，用哌啶代替1-甲基哌嗪制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2955；2932；2872(vC-H)；1736(vC＝O)；1661(vC＝C)；1434(δC-H)；1368；1341(vC-N)；1236；1194(vC-O)。
制備471，2-雙[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-乙烷 向900mg制備42步驟A化合物的10ml甲醇溶液中，加入0.32ml 2-溴氯乙烷，隨后加入1.6ml三乙胺。將混合物加熱回流20小時，減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸鉀水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt，然后AcOEt/MeOH95/5至90/10)，得到500mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)77℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值61.137.918.91 實(shí)測值61.177.768.80 紅外(vcm-1) 2950；2908(vC-H)；2807(vN-CH2)；1708(vC＝O)；1656(vC＝C)；1435(δC-H)；1351(vC-N)；1258(vC-O)。
制備48(±)-1-[2-[4-[(四氫呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用4-[(四氫呋喃-2-基)甲基]哌啶代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/CH3OH95/5)，得到1.2g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2939；2871；2810(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1451(δC-H)；1371(vC-N)；1300；1154(vC-O)。
制備491-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用N-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2941；2810(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1466(δC-H)；1304；1154(vC-O)。
制備50(±)-1-[2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基]-哌啶-3-甲酸甲酯 根據(jù)制備20的方法，用(2-甲氧基乙基)哌啶代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2941；2809(vC-H)；1734(vC＝O酯)；1451(δC-H)；1305(vC-N)；1155(vC-O)；1014。
制備511-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2936；2807(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1449(δC-H)；1375(vC-N)；1152(vC-O)。
制備52(±)-1-[3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 步驟A(±)-1-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用(2-羥基乙基)哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2940；2810(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1573；1372；1154(vC-O)。
步驟B(±)-1-[3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 將1.0g上述步驟A化合物溶于10ml吡啶中，加入0.7g TBDMSCl。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時，在甲苯存在下，借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到1.15g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2935；2858；2807(vC-H)；2477；1731(vC＝O酯)；1460(δC-H)；1409；1372；1337；1314；1278；1217；1181。
制備53溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-(4-氯丁基)吡啶鎓 步驟A溴化1-(4-氯丁基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓 將3.0g煙酸甲酯溶于9ml甲醇中，然后加入5ml的1-溴-4-氯丁烷。將反應(yīng)混合物加熱回流24小時。降回環(huán)境溫度后，加入25ml乙醚。通過抽取出上清液，分離得到生成的油狀物，并用20ml乙醚洗滌2次。減壓干燥后，獲得4.2g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B溴化3-[N-吲哚-1-基]氨基羰基]-1-(4-氯丁基)吡啶鎓 將0.28g制備2的化合物溶于4ml無水二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-20℃，在氬氣氣氛下，加入2.1ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。在1小時30分鐘內(nèi)，將反應(yīng)混合物的溫度升至0℃，加入0.6g上述步驟A化合物的4ml無水二氯甲烷溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱回流18小時。降至環(huán)境溫度后，加入40ml二氯甲烷，并滴加加入20％(w/v)氫氧化鈉水溶液直到?jīng)]有甲烷產(chǎn)生。分離出有機(jī)相，依次用20％(w/v)氫氧化鈉水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮至約10ml體積。加入50ml乙醚。過濾分離獲得固體，然后用乙醚洗滌數(shù)次。干燥后，獲得0.53g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)164℃ 紅外(vcm-1) 3028；1625；1589；1556；1443；1286；1210；1174。
制備54(±)-1-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備20的方法，用1-丁基哌嗪代替嗎啉制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9/1+0.5％NEt3)，得到1.2g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2935；2806(vC-H)；1732(vC＝O酯)；1450(δC-H)；1373(vC-N)；1155(vC-O)。
制備55(±)-1-(丙-2-炔基)哌啶-3-甲酸乙酯 根據(jù)制備11的方法，用炔丙基溴代替烯丙基溴制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt85/15，然后8/2)，得到500mg預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.668.787.17 實(shí)測值67.448.987.30 紅外(vcm-1) 3291(v＝C-H)；2940；2858；2806(vC-H)；1727(vC＝O)；1629(vC＝C)；1468；1450(δC-H)；1368；1310(vN-C)；1223；1181(vC-O)。
制備56(±)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酸乙酯 在通風(fēng)良好的通風(fēng)罩下，在環(huán)境溫度下向680mg 1，4-二溴丁烯的5ml苯溶液中，滴加加入500mg 3-哌啶甲酸乙酯的5ml苯溶液，并接著加入340mg碳酸鈉。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后加入1.26ml哌啶。將該混懸液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，有機(jī)相用碳酸鈉水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH95/5，然后9/1)，得到260mg預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2934；2854(vC-H)；2796；2757(vN-CH2)；1731(vC＝O)；1467；1442(δC-H)；1368；1352(vC-N)；1218；1180(vC-O)。
實(shí)施例1N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 將1.94g 1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽溶于5ml水中，然后將該溶液用碳酸鉀堿化，使pH為10，然后用氯化鈉飽和。水相用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)。將1.3g制備2的化合物溶于26ml無水二氯甲烷中，冷卻至-25℃后，加入9ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。1小時30分鐘后，在環(huán)境溫度下加入1.27g檳榔堿的6.5ml無水二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后用二氯甲烷稀釋，倒進(jìn)50ml 20％氫氧化鈉水溶液中。分離有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/MeOH95/5，然后9/1)，得到470mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)194℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.566.7116.46 實(shí)測值70.356.8016.36 質(zhì)譜(ESI+，m/z)256.1(M+H+)；278.1(M+Na+)。
實(shí)施例2N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 在實(shí)施例1化合物的純化過程中獲得該預(yù)期產(chǎn)物。將殘留物溶于乙醚中，研磨并經(jīng)燒結(jié)玻璃(glass frit)過濾，獲得180mg該化合物。
熔點(diǎn)117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.566.7116.46 實(shí)測值70.086.8116.24 實(shí)施例3N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 將1g制備2的化合物溶于10ml無水二氯甲烷中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。加入5.5ml 2M三甲基鋁的己烷溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時30分鐘，同時升高溫度。加入1.5g制備7的化合物的5ml二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物回流12小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后倒進(jìn)20％氫氧化鈉水溶液中。分離有機(jī)相，先用20％氫氧化鈉洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(二氯甲烷)，得到0.640g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)207℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.566.7116.46 實(shí)測值70.406.7016.35 質(zhì)譜(ESI+，m/z)256(M+H+)。
實(shí)施例4N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 步驟AN-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)煙酰胺 在0℃，向溶于18ml無水二氯甲烷中的600mg制備2的化合物中，加入108mg DMAP和1.9ml三乙胺，隨后加入955mg煙酰氯鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用二氯甲烷稀釋，再用碳酸鉀溶液洗滌直到pH為11。將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2，然后CH2Cl2/CH3OH96/4和95/5)，得到600mg預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3224(vN-H)；3048(v＝C-H)；2845(vC-H)；1656(vC＝O)；1590；1532(vC＝C)。
步驟B碘化3-[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基吡啶鎓 將420mg上述步驟A化合物溶于1.56ml碘甲烷中。將形成的棕色油狀物在環(huán)境溫度下避光攪拌24小時。減壓除去過量的碘甲烷。獲得670mg預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3224(vN-H)；3048(v＝C-H)；2845(vC-H)；1656(vC＝O)；1590；1532(vC＝C)。
步驟CN-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 將1.1g上述步驟B化合物溶于15ml甲醇中，然后加入450μl三乙胺和100mg PtO2。將反應(yīng)混合物脫氣，然后置于氫氣氣氛下(重復(fù)操作2次)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌l小時，然后用氮?dú)鉀_洗。將混合物經(jīng)硅藻土過濾(用甲醇淋洗)，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt)，得到320mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)127℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.017.4416.33 實(shí)測值69.807.5 16.24 實(shí)施例51-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備8的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿鹽酸鹽代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)178℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.827.8015.49 實(shí)測值69.977.8415.11 質(zhì)譜(ESI+，m/z)272(M+H+) 實(shí)施例6N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備3的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)155℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值62.185.5714.50 實(shí)測值62.095.5914.44 實(shí)施例7N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備9的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)105℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值65.925.9015.37 實(shí)測值65.755.9615.19 實(shí)施例8N-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備10的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)162℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.356.7114.72 實(shí)測值66.766.8514.73 實(shí)施例9N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備5的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)168℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值72.067.4714.83 實(shí)測值71.597.7414.75 實(shí)施例101-甲基-N-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備4的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值71.357.1115.60 實(shí)測值71.367.1715.59 實(shí)施例11N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-甲酸甲酯代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)112℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.566.7116.46 實(shí)測值70.236.7916.17 實(shí)施例121-烯丙基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備3的化合物代替制備2的化合物，并用制備11的化合物代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)130℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值64.256.3413.22 實(shí)測值64.186.4713.20 實(shí)施例13N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備3的化合物代替制備2的化合物，并用3-哌啶甲酸乙酯代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)167℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值60.545.8115.13 實(shí)測值60.365.9315.12 質(zhì)譜(EI)277(M+H+) 實(shí)施例14氯化3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓 步驟AN-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備12的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
質(zhì)譜(ESI+，m/z)258(M+H+) 步驟B氯化3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓 將6滴濃HCl加至228mg上述步驟A化合物的6ml無水THF中。蒸發(fā)除去溶劑，然后將殘留物用乙醚洗滌，獲得256mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值61.326.8614.30 實(shí)測值61.146.9914.16 實(shí)施例15N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備6的化合物代替制備2的化合物，并用檳榔堿代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.017.4416.33 實(shí)測值69.997.4716.28 實(shí)施例161-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備8的化合物代替制備2的化合物，并用制備12的化合物代替制備7的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)133℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.308.4815.37 實(shí)測值70.198.5615.23 質(zhì)譜(EI)273(M+H+) 實(shí)施例17N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-丙基哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備13的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)157℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值63.846.9413.14 實(shí)測值63.307.0913.12 質(zhì)譜(ESI+，m/z)320，322(M+H+) 實(shí)施例18N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 步驟A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 將1g制備3的化合物溶于10ml無水二氯甲烷中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。加入5.5ml 2M三甲基鋁的己烷溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時30分鐘，同時允許溫度升高。加入1.5g制備15的化合物的5ml二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后倒入20％氫氧化鈉水溶液中。分離有機(jī)相，然后用20％氫氧化鈉溶液洗滌，再用飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt/環(huán)己烷1/1，然后2/1)，得到1.5g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3244(vN-H)；2953；2928；2856(vC-H)；1672(vC＝O)；1642；1520(vC＝C)。
步驟BN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 將6.72ml 1M Bμ4NF的THF溶液加至1.46g上述步驟A化合物的12ml無水THF溶液中，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，然后溶于二氯甲烷中，并用水洗滌，然后用pH11的碳酸鈉溶液洗滌。將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt/MeOH95/5，然后9/1)，得到920mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)84℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值60.095.6713.14 實(shí)測值59.945.7812.98 實(shí)施例191-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽 步驟A1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備16的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
步驟B1-[2-(二甲基氨基)乙基-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶-甲酰胺二鹽酸鹽 將200mg上述步驟A化合物溶于0.5ml甲醇中，然后加入285μl 4.53M鹽酸甲醇溶液。將該溶液倒入乙醚中，濾出生成的沉淀，然后用乙醚洗滌。減壓干燥獲得210mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)210℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值53.607.0013.89 實(shí)測值53.637.4113.42 實(shí)施例20N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備的18化合物代替制備15的化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)166℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值62.336.6816.15 實(shí)測值62.176.7316.04 質(zhì)譜(ESI+，m/z)347.1；349.1(M+H+)；369.1；371.1(M+Na+)。
實(shí)施例211-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備18的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)106℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.207.7417.93 實(shí)測值68.987.7917.84 質(zhì)譜(ESI+，m/z)313.1(M+H+)；335.2(M+Na+)。
實(shí)施例221-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備19的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)79℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.768.3317.82 實(shí)測值68.708.4117.79 質(zhì)譜(ESI+，m/z)315.2(M+H+)；337.2(M+Na+)。
實(shí)施例23N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備20的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)131℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.397.9215.72 實(shí)測值67.448.0415.78 實(shí)施例24N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備21的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)113℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值71.158.5315.80 實(shí)測值71.018.5415.75 紅外(vcm-1) 3108(vN-H酰胺+v＝C-H)，2921，2853(vC-H)，1690(vC＝O酯)。
實(shí)施例25N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備22的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.268.4618.95 實(shí)測值68.148.4918.88 實(shí)施例261-{2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備23的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)118℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值66.148.3217.53 實(shí)測值65.968.3317.49 實(shí)施例27N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，用制備24的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.568.2916.46 實(shí)測值70.548.2116.44 實(shí)施例281-[2-(1-氮雜環(huán)庚烷基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備25的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值58.907.8212.48 實(shí)測值58.887.8412.38 實(shí)施例29N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺三鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備26的化合物代替制備15的化合物，制得產(chǎn)物。
將430mg得到的殘留物溶于1.5ml無水MeOH中，然后加入1.65ml2M鹽酸甲醇溶液。通過加入5ml乙醚形成沉淀，過濾，然后真空干燥，獲得該三鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值55.876.8512.52 實(shí)測值55.846.8312.45 實(shí)施例30N-(1H-吲哚-1-基)-N-({1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶基}甲基-胺三鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備27的化合物代替制備15的化合物，制得產(chǎn)物。
將310mg得到的殘留物溶于1.5ml無水MeOH中，然后加入1.5ml2M鹽酸甲醇溶液。通過加入5ml乙醚形成沉淀，過濾，然后真空干燥，獲得該三鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值56.067.8412.45 實(shí)測值55.888.0212.29 實(shí)施例31N-(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 步驟AN-(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)煙酰胺 根據(jù)實(shí)施例4步驟A的方法，用制備28的化合物代替制備2的化合物制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3265(vN-H)；3025(v＝C-H)；2975；2883(vC-H)；1652(vC＝O)；1605；1591；1578；1537(vC＝C)。
步驟B溴化3-{[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-(2-羥基乙基)吡啶鎓 根據(jù)實(shí)施例4步驟B的方法，使用上述步驟A化合物，并用2-溴乙醇代替碘甲烷，制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3349(vN-H，vO-H)；3052(v＝C-H)；2854(vC-H)；1675(vC＝O)；1634；1606；1543(vC＝C)。
步驟CN-(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例4步驟C的方法，使用上述步驟B化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)161℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值59.726.2613.06 實(shí)測值59.866.3513.16 實(shí)施例32N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽 步驟AN-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 將3ml三氟乙酸加至溶于3ml無水THF中的500mg實(shí)施例22化合物中。將反應(yīng)混合物置于氮?dú)饬飨拢缓笤?小時內(nèi)滴加加入1g氰基硼氫化鈉的10ml THF溶液。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷和水中，用碳酸鉀溶液將混合物堿化，直到pH為11，然后將水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于13ml無水乙醇中，然后加入1.5ml 2N鹽酸。將反應(yīng)混合物回流5小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于20ml 1/1的二氯甲烷和水的混合物中，加入碳酸鈉將水相堿化，直到pH為11。分離有機(jī)相，然后將水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt/MeOH9/1，然后8/2至6/4)，得到255mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟BN-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽 將255mg上述步驟A化合物溶于4ml二氯甲烷中，然后加入360μl4.53M鹽酸甲醇溶液。將該溶液攪拌5分鐘，然后加入過量的乙醚，生成沉淀，將其通過燒結(jié)玻璃過濾，得到270mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)108℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值55.527.7714.39 實(shí)測值55.637.9114.23 實(shí)施例33N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備17的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)195℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值60.695.6713.14 實(shí)測值60.205.8612.90 實(shí)施例341-(2-羥基乙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 步驟A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備29的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
步驟B1-(2-羥基乙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟B的方法，使用上述步驟A化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.356.7114.73 實(shí)測值67.376.8114.70 質(zhì)譜(ESI+，m/z)286(M+H+) 實(shí)施例35N-(吲哚-1-基)-N-[(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)甲基]胺二鹽酸鹽 步驟A(Z，E)-(吲哚-1-基)[吡啶-3-基)亞甲基]胺 將2.0g吡啶-3-甲醛溶于100ml甲苯中，然后加入3.7g制備2的化合物。將該混合物置于裝配有Dean-Stark裝置的燒瓶中，并在攪拌下加熱回流，直到獲得理論體積的水(18小時)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物，然后將殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(CH2Cl2/MeOH98/2)，得到3.8g預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)112℃ 步驟B碘化3-[(Z，E)-N-吲哚-1-基)亞氨基甲基]-1-甲基吡啶鎓 將5ml碘甲烷加至2.0g上述步驟A化合物的10ml甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。加入50ml乙醚，過濾分離出沉淀物并干燥，得到3.05g預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)218℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值49.603.8911.57 實(shí)測值49.623.9811.48 紅外(vcm-1) 3120；3038；1633；1593；1475；1450；1297；1251；1158。
步驟C(Z，E)-(吲哚-1-基)[1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]亞甲基)]胺 將522mg NaBH4分成小份加至1.0g上述步驟B化合物的20ml甲醇溶液中，將該溶液冷卻至0℃。加完后，將溫度升至環(huán)境溫度，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液，將該混合物用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的有機(jī)相連續(xù)用碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到0.51g預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值75.287.1617.56 實(shí)測值72.027.3517.75 紅外(vcm-1) 3104；3053；2964；2960；2930；2895；2846；2762；1642；1614；1454；1292；1255。
步驟D(吲哚-1-基)[1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)甲基]胺二鹽酸鹽 在環(huán)境溫度下，將0.4g LiAlH4分成小份加至0.65g上述步驟C化合物的10ml乙醚溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后加入10ml水。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(CH2Cl2/MeOH95/5+0.5％NEt3)，得到0.56g堿。將100mg該堿溶于0.5ml無水MeOH中，然后加入0.45ml 2M鹽酸甲醇溶液。加入5ml乙醚，沉淀出二鹽酸鹽，并過濾分離，然后真空干燥。
熔點(diǎn)152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值54.226.9812.65 實(shí)測值54.157.0212.48 紅外(vcm-1) 2956；2437；2024；1437；1376；1258。
實(shí)施例361-芐基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備31的化合物代替制備15的化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)197℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.566.0311.42 實(shí)測值68.456.2511.31 實(shí)施例373-{[(5-氯-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓鹽酸鹽 步驟AN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備12的化合物代替制備15的化合物制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3117，3081，2937，2464，1697。
步驟B3-{[(5-氯-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓鹽酸鹽 將6滴濃HCl加至228mg上述步驟A化合物的6ml無水THF溶液中。蒸發(fā)除去溶劑，然后將殘留物用乙醚洗滌，得到256mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值54.895.8312.80 實(shí)測值54.875.9812.83 質(zhì)譜(ESI+，m/z)292(M+H+)。
實(shí)施例38(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 將590mg制備2的化合物溶于6ml無水二氯甲烷中，冷卻至-20℃后，加入4.1ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。將反應(yīng)混合物在沒有控制溫度的情況下攪拌1小時30分鐘。加入930mg制備32的化合物的4ml無水二氯甲烷溶液，然后將該溶液在二氯甲烷回流下攪拌18小時。將溶液用二氯甲烷稀釋，然后將其倒入20％氫氧化鈉水溶液中。分離有機(jī)相，然后用20％氫氧化物水溶液洗滌，再用飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化(CH2Cl2/MeOH97/3，然后95/5和9/1)。通過在乙醚存在下進(jìn)行沉淀，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)134℃ 質(zhì)譜(ESI+，m/z)352.1(M+H+)。
實(shí)施例39(3R，4R)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 在實(shí)施例38化合物的純化過程中獲得該預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值71.776.3111.96 實(shí)測值71.056.3711.86 質(zhì)譜(ESI+，m/z)352.1(M+H+)；374.2(M+Na+)。
實(shí)施例404-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備33的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)48℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值65.918.1915.37 實(shí)測值65.348.2115.00 實(shí)施例411-[3-(二甲基銨基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)-羰基]哌啶鎓二鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例37的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備34的化合物代替制備12的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值54.417.6913.36 實(shí)測值54.457.7113.41 實(shí)施例42N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備38的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)95℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.368.8614.44 實(shí)測值68.308.9414.24 實(shí)施例43N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備39的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.908.6718.00 實(shí)測值68.608.7118.15 實(shí)施例44N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶甲酰胺 步驟A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備40的化合物代替制備15的化合物制得該產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3225(vN-H)；2930；2856(vC-H)；1677(vC＝O)；1517(vC＝C)。
步驟BN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟B的方法，使用上述步驟A的化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)125℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值59.726.5513.06 實(shí)測值59.026.2612.79 質(zhì)譜(ESI+，m/z)322.1；324.1(M+H+)；344.1；346.1(M+Na+)。
實(shí)施例451-(3-羥基丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 步驟A1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟A的方法，用制備2的化合物代替制備3的化合物，并用制備41的化合物代替制備15的化合物，制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)94℃ 紅外(vcm-1) 2951；2927；2855(vC-H)；1706(vC＝O)；1614；1584(vC＝C)。
步驟B1-(3-羥基丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例18步驟B的方法，使用上述步驟A化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)51℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.757.6913.94 實(shí)測值67.187.8213.49 實(shí)施例46N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備43的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH95/5，然后9/1和8/2)，得到380mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)130℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.637.9519.06 實(shí)測值68.498.0918.93 紅外(vcm-1) 3054(v＝C-H)；2935(vC-H)；2795(vN-CH3)；1681(vC＝O)；1646；1614(vC＝C)；1521(δN-H)；1458(vC-H)；1372(vC-N)。
實(shí)施例47N-(5-氯吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 向預(yù)冷至-20℃的782mg制備3的化合物的12ml無水二氯甲烷溶液中，加入4.30ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。將該溶液在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時30分鐘，使溫度逐漸恢復(fù)至環(huán)境溫度。然后加入1.05g制備43的化合物的8ml無水二氯甲烷溶液。將混合物在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?6小時。向冷卻至0℃的反應(yīng)混合物中，加入100ml 1M鹽酸水溶液(開始時緩慢加入)，然后加入250ml水。首先用3×100ml二氯甲烷萃取，以除去過量的N-氨基-5-氯吲哚。將水相用飽和碳酸鈉溶液堿化，直到pH為10，并用3×100ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜分離(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，隨后從15mliPrOH/AcOEt(1/2)的混合物中重結(jié)晶，得到470mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)157℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值62.757.0217.42 實(shí)測值62.506.9217.23 質(zhì)譜(ESI+，m/z)402(M+1). 紅外(vcm-1) 2946-2814(vCH)；1681(vCO)；1650；1531；1465。
實(shí)施例48N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例47的方法，用制備10的化合物代替制備3的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠柱色譜純化(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，隨后在15ml乙醚中研磨15分鐘，接著從10ml AcOEt/Et2O(1/2)的混合物中結(jié)晶，得到820mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)121℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值66.477.8617.62 實(shí)測值65.988.0717.33 質(zhì)譜(ESI+，m/z)398(M+1). 紅外(vcm-1) 3216(vNH)；2938-2788(vCH)；1669(vCO)；1636；1514；1477。
實(shí)施例49N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-5-甲酰胺 在實(shí)施例48化合物的純化過程中獲得該產(chǎn)物。
從5ml異丙醚中重結(jié)晶，獲得138mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)127℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值66.477.8617.62 實(shí)測值66.418.0217.41 質(zhì)譜(ESI+，m/z)398(M+1). 紅外(vcm-1) 3102(vNH)；2932和2799(vCH)；1684(vCO)；1480；1445。
實(shí)施例50N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例47的方法，用制備44的化合物代替制備3的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠柱色譜純化(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，然后在15ml乙醚中研磨15分鐘，獲得1.16g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)140℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.268.1918.36 實(shí)測值68.858.4117.96 質(zhì)譜(ESI+，m/z)382(M+1). 紅外(vcm-1) 2945-2816(vCH)；1681(vCO)；1651；1533；1466。
實(shí)施例51N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-5-甲酰胺 在實(shí)施例50化合物的純化過程中獲得該產(chǎn)物。
從5ml異丙醚中重結(jié)晶，得到120mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)131℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.268.1918.36 實(shí)測值 69.128.4118.18 質(zhì)譜(ESI+，m/z)382(M+1)。
紅外(vcm-1) 3141(vNH)；2934-2766(vCH)；1694(vCO)；1515；1457。
實(shí)施例52N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 步驟AN-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]-乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 冷卻至-20℃后，向200mg制備2的化合物的5ml無水二氯甲烷溶液中，加入1.35ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。將該溶液在沒有控制溫度的情況下攪拌1小時30分鐘，然后在環(huán)境溫度下加入500mg制備45的化合物的3ml無水二氯甲烷溶液。將該混合物加熱回流16小時，冷卻后，用二氯甲烷稀釋，將其倒入20％氫氧化鈉水溶液中。收集有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到400mg預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 3244(vN-H)；2949；2929；2855(vC-H)；2811(vN-CH2)；1674(vC＝O)；1644(vC＝C)；1521；1505(δN-H)；1460(δC-H)；1360(vC-N)；1256；1223(vC-O)。
步驟BN-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 向300mg上述步驟A化合物的4ml無水THF溶液中，加入1.17ml1M四丁基氟化銨的THF溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時，然后將該溶液減壓濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中后，將有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液萃取，將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt/MeOH7/3+0.1％三乙胺)，得到180mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)113℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值63.598.0016.85 實(shí)測值64.128.0816.49 紅外(vcm-1) 3192(vN-H)；2939(vC-H)；2815(vN-CH2)；1674(vC＝O)；1644(vC＝C)；1523(δN-H)；1459(δC-H)；1353(vC-N)；1270；1223(vC-O)。
實(shí)施例53N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備46的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到240mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)65℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.788.0915.50 實(shí)測值69.988.1715.40 紅外(vcm-1) 3238(vN-H)；2931(vC-H)；2788(vN-CH2)；1672(vC＝O)；1643(vC＝C)； 1521(δN-H)；1459(δC-H)；1370(vC-N)。
實(shí)施例54N-(吲哚-1-基)-1-[2-[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備47的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt，然后AcOEt/CH3OH95/5)，得到180mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)82℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.636.9113.72 實(shí)測值67.417.0913.63 紅外(vcm-1) 3265(vN-H)；2948；2915；2802(vC-H)；1708；1673(vC＝O)；1646；1614；1519(vC＝C)；1459；1436(δC-H)；1371；1351(vC-N)；1261；1223；1194(vC-O)。
實(shí)施例55(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[(四氫呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺(carboxamidyl)三鹽酸鹽 將0.49g制備48的化合物溶于9ml無水二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-20℃，然后在氬氣氣氛下加入3.5ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。經(jīng)1小時30分鐘將反應(yīng)混合物的溫度恢復(fù)至0℃后，加入1.1g制備48的化合物的6ml無水二氯甲烷溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱回流18小時。冷卻后，加入50ml二氯甲烷，然后滴加加入20％(w/v)氫氧化鈉水溶液，直到?jīng)]有甲烷產(chǎn)生。分離有機(jī)相，依次用20％(w/v)氫氧化鈉水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1+0.5％NEt3)，得到0.46g預(yù)期的酰胺。將150mg該酰胺溶于1.0ml無水MeOH中，向該溶液中加入0.6ml 2M鹽酸甲醇溶液。通過加入5ml乙醚使預(yù)期產(chǎn)物沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值54.707.3412.76 實(shí)測值55.027.4812.70 紅外(vcm-1) 3385；2975；2411；1694；1531；1458；1325。
實(shí)施例56(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酸乙酯四鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例55的方法，用制備49的化合物代替制備48的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1至7/3+0.5％NEt3)，得到0.59g預(yù)期的酰胺。將130mg該酰胺溶于0.5ml無水MeOH中，向該溶液中加入0.7ml 2M鹽酸甲醇溶液。預(yù)期產(chǎn)物如下獲得加入5ml乙醚使其沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值50.367.4014.68 實(shí)測值50.157.4814.40 紅外(vcm-1) 2938；2815；1689；1460；1396；1315。
實(shí)施例57(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)]乙基]-哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例55的方法，用制備50的化合物代替制備48的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH90/10)，得到0.22g預(yù)期的酰胺。將200mg該酰胺溶于1.0ml無水MeOH中，向該溶液中加入0.8ml 2M鹽酸甲醇溶液。預(yù)期產(chǎn)物如下獲得加入5ml乙醚使其沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值52.837.3213.39 實(shí)測值52.747.3913.32 紅外(vcm-1) 3381；2981；2503；2299；1689；1656；1449；1325。
實(shí)施例58(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺四鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例55的方法，用制備51的化合物代替制備48的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH8/2+0.5％NEt3)，得到0.51g預(yù)期的酰胺。將227mg該酰胺溶于1.0ml無水MeOH中，向該溶液中加入1.1ml 2M鹽酸甲醇溶液。預(yù)期產(chǎn)物如下獲得加入5ml乙醚使其沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值52.187.4114.04 實(shí)測值52.037.4113.94 紅外(vcm-1) 3502；3126；2980；2410；1696(vC＝O酰胺)；1543；1473；1458。
實(shí)施例59(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]-哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 步驟A(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基)]-丙基]哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例55的方法，用制備52的化合物代替制備48的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1至8/2+0.5％NEt3)，得到0.89g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2934；2856；2810；1682；1460；1361；1253；1155；1099。
步驟B(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 將0.35g上述步驟A產(chǎn)物溶于5ml 95％乙醇中。在環(huán)境溫度下加入500μl 12M鹽酸溶液。然后將該溶液在60℃加熱2小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將該混懸液經(jīng)燒結(jié)玻璃過濾，將得到的固體用乙醇洗滌數(shù)次并干燥，得到0.29g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值；53.837.3213.39 實(shí)測值53.377.4113.20 紅外(vcm-1) 3266；3155；2978；2688；2503；2436；1713；1515；1499；1460。
實(shí)施例60(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 步驟A溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-吡啶鎓 將0.6g制備53的化合物和500μl N-甲基哌嗪溶于8ml 70％乙醇中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時。在相同的條件下，在下一個24小時期間，加入兩次1ml N-甲基哌嗪。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過蒸餾除去溶劑和過量的N-甲基哌嗪。粗殘留物無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟BN-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 將上述步驟A化合物溶于9ml乙酸乙酯/乙醇(6∶3)的混合物中，加入100mg鈀炭(10％)。將混懸液在攪拌下真空脫氣，然后置于氫氣氣氛下。將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下放置18小時，然后用氮?dú)鉀_洗并置于氮?dú)鈿夥障?。將反?yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并將濾液濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1至8/2+0.5％NEt3)，得到0.29g預(yù)期產(chǎn)物。
紅外(vcm-1) 2933；1615；1574；1497；1355；1293；1181。
步驟C(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 在環(huán)境溫度下，向295mg上述步驟B化合物的8ml乙酸/甲醇(6∶2)混合物的溶液中，加入200mg硼氰化鈉(分成小份)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。然后加入20ml 10％氫氧化鈉溶液和20ml二氯甲烷。有機(jī)相用10％氫氧化鈉溶液洗滌3次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH8/2+0.5％NEt3)，得到0.14g預(yù)期的酰胺。將100mg該酰胺溶于0.5ml無水MeOH中，向該溶液中加入0.75ml2M鹽酸甲醇溶液。預(yù)期產(chǎn)物如下獲得加入5ml乙醚使其沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值54.497.5613.82 實(shí)測值54.607.8013.61 紅外(vcm-1) 3382；2948；2401；1687；1528；1458；1315。
實(shí)施例61(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]-哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 步驟A溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-[4-([4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶鎓 根據(jù)實(shí)施例60步驟A的方法，用化合物1-(2-羥基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪制得該產(chǎn)物。
步驟BN-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例60步驟B的方法，使用上述步驟A化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH8/2至7/3+0.5％NEt3)，得到0.12g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例60步驟C的方法，使用上述步驟B化合物制得該產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值53.687.5113.04 實(shí)測值53.427.6112.89 實(shí)施例62(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽 根據(jù)實(shí)施例55的方法，用制備54的化合物代替制備48的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠色譜分離(CH2Cl2/MeOH9/1+0.5％NEt3)，得到0.82g預(yù)期的酰胺。將600mg該酰胺溶于2.0ml無水MeOH中，向該溶液中加入2.3ml 2M鹽酸甲醇溶液。預(yù)期產(chǎn)物如下獲得加入10ml乙醚使其沉淀，然后將其過濾分離并真空干燥。
熔點(diǎn)＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值55.337.7413.44 實(shí)測值55.127.9113.26 紅外(vcm-1) 3371；2959；1686；1535；1459；1372；1314。
實(shí)施例63(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基]哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備11的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(AcOEt)，得到930mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)92℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值72.067.4714.83 實(shí)測值71.707.7314.61 紅外(vcm-1) 3198(vN-H)；3032(v＝C-H)；2940(vC-H)；2792(vN-CH2)；1687(vC＝C)；1667(vC＝O)；1615(vC＝C)；1542(δN-H)；1462；1421(δC-H)；1378；1362(vC-N)。
實(shí)施例64(±)-N-(吲哚-1-基)-1-(丙-2-炔基)哌啶-3-甲酰胺 根據(jù)實(shí)施例3的方法，用制備55的化合物代替制備7的化合物制得該產(chǎn)物。
經(jīng)硅膠快速色譜分離(環(huán)己烷/AcOEt2/8，然后AcOEt)，得到550mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)154℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值72.576.8114.94 實(shí)測值72.386.9714.78 紅外(vcm-1) 3232(v≡C-H)；3050(v＝C-H)；2946；2913(vC-H)；2118(vC≡C)；1698(vC＝O)；1614(vC＝C)；1569(δN-H)；1475；1458(δC-H)；1368；1340(vC-N)。
實(shí)施例65(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺 向已冷卻至-20℃的140mg制備2的化合物的4ml無水二氯甲烷溶液中，加入0.97ml 2M三甲基鋁的己烷溶液。無需控制溫度，1小時30分鐘后，在環(huán)境溫度下加入260mg制備56的化合物的2ml無水二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流12小時，加入二氯甲烷，然后將混合物倒入20％(w/v)氫氧化鈉水溶液中。分離出有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9∶1，然后8/2)，得到310mg不純的預(yù)期化合物。將該固體溶于6ml THF/H2O(2∶1)的混合物中。在環(huán)境溫度下加入50mgLiOH.H2O，將混懸液攪拌12小時。將二氯甲烷和水加至反應(yīng)混合物中。分離出有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到180mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)116℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.928.5414.38 實(shí)測值71.158.5014.30 紅外(vcm-1) 3166(vN-H)；2999；2934；2854(vC-H)；2798；2754(vN-CH2)；1667(vC＝O)；1539(δN-H)；1459(δC-H)；1367(vC-N)。
實(shí)施例66(R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體1 通過分離實(shí)施例24化合物的兩種對映異構(gòu)體獲得該化合物，分離是用半制備手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，1×25cm)在下面條件下進(jìn)行的洗脫劑己烷(+0.1％TEA)/EtOH(+0.1％TEA)96/4；流速4.7ml/min。
保留時間17分鐘；純度100％； [α]D29＝-15°(c＝1.0；MeOH)。
實(shí)施例67(R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體2 通過分離實(shí)施例24化合物的兩種對映異構(gòu)體獲得該化合物，分離是用半制備手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，1×25cm)在下面條件下進(jìn)行的洗脫劑己烷(+0.1％TEA)/EtOH(+0.1％TEA)96/4；流速4.7ml/min。
保留時間13分鐘；純度100％； [α]D29＝+13°(c＝1.0；MeOH)。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究 實(shí)施例A酪氨酸羥化酶的誘導(dǎo)作用 用那些能夠使Balb/C小鼠腦的藍(lán)斑(LC)、黑質(zhì)(SN)和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中酪氨酸羥化酶(TH)蛋白增加的化合物進(jìn)行研究。
使用的動物為純Balb/C種血親(consanguinal)雄性小鼠(Charles RiverLaboratories)，其在治療時為6周齡。
通過腹膜內(nèi)途徑將測試化合物的單次注射液給藥至小鼠，如果該化合物有足夠的溶解度的話，將其溶于0.04M HCl溶液中(相應(yīng)的對照0.04MHCl)；或者，對于在含水介質(zhì)中不溶的化合物而言，將其溶于橄欖油90％/DMSO 10％(相應(yīng)的對照橄欖油90％/DMSO 10％)。注射體積為100μl。試驗(yàn)組包含10只動物。
每一種化合物注射給藥3天后，將所有的動物斷頭處死。摘除腦，然后在異戊烷溶液中于-30℃冷凍45秒，然后在-80℃存放。
然后用薄層切片機(jī)(cryomicrotome)制作系列20微米厚的冠狀縫切片。然后在LC情況下，以80微米間距切片，在VTA和SN情況下則以80或160微米間距切片，沿腦的后-前軸對有價值的每一結(jié)構(gòu)取樣。這些結(jié)構(gòu)的范圍描述在Franklin和Paxinos的圖集中。通過直接將這些切片收集到硝基纖維素濾膜(Millipore)上，從而轉(zhuǎn)移這些切片中的每一切片的總蛋白質(zhì)。通過免疫化學(xué)、熒光測定和影象分析測定每一樣品中存在的TH量。
結(jié)果 將LC中TH誘導(dǎo)作用的結(jié)果列在下面表I中。
表I 腹腔給藥(20mg/kg)后，測定各種LC切片(沿后至前方向從1至11編號)中TH的量 結(jié)果以與對照組1的平均值相比的％表示。
(6≤n≤9) ＊0.01＜p＜0.05-＊＊p＜0.01 1用相同溶媒治療的動物 將SN和VTA中TH誘導(dǎo)作用的結(jié)果列在表II中。結(jié)果以與對照組1(6≤n≤9)的平均值相比的％表示。
表II
＊0.01＜p＜0.05-＊＊p＜0.01 實(shí)施例1化合物不但在中間的LC(切片4、5和6)中顯著誘導(dǎo)TH，而且在VTA和SN中也如此。
其它化合物能夠在SN中誘導(dǎo)TH，但不增加LC和VTA中蛋白質(zhì)的表達(dá)(實(shí)施例12)。
其它化合物只在LC中誘導(dǎo)TH(實(shí)施例7)。
實(shí)施例B對受體的親和力 根據(jù)特異性配體和受體之間關(guān)系的常規(guī)方法測定對受體的親和力，所述受體可以是動物來源的或者是人重組體。通過用測試化合物置換標(biāo)記的特異性配體的方法測定親和力，并用解離常數(shù)KI表示。據(jù)此，對28個常規(guī)受體進(jìn)行受體親和力研究。研究表明觀察到的TH誘導(dǎo)作用與對受體的親和力并不一致，所述受體為通常被治療精神病的化合物影響的受體，例如α腎上腺素能受體(α2型)、5HT受體(5HT2A型)或多巴胺能受體(D1和D2型)。
一些化合物具有對σ受體(配體氟哌啶醇)或毒蕈堿(M)受體的親和力，但是不顯著。
表III
實(shí)施例C預(yù)測的血腦屏障(BBB)的穿透性 將底物以20μM的濃度在雙室容器的頂室中孵育，頂室和底室單獨(dú)用聚碳酸酯濾膜隔開，或者用被來自牛毛細(xì)血管的匯合的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的相同濾膜隔開。在10、20、30、40和60分鐘后，對底室中未變化物質(zhì)用LC-MS-MS定量進(jìn)行滲透動力學(xué)評價。
測試化合物通常具有較高的BBB穿透性，這能夠提高到達(dá)神經(jīng)學(xué)靶點(diǎn)的能力。結(jié)果以下列分類形式給出高、中、低。相應(yīng)地，實(shí)施例1、7和24具有高BBB穿透性。
實(shí)施例D預(yù)測的代謝穩(wěn)定性 在小鼠、大鼠或人肝微粒體(0.33mg蛋白質(zhì)/ml)存在下，將化合物以10-7M濃度孵育，以測試預(yù)期的代謝穩(wěn)定性。加入NADPH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型)后，在0、5、15、30和60分鐘時取樣。用甲醇(V/V)終止酶反應(yīng)。通過離心沉淀蛋白質(zhì)，采用LC-MS-MS分析上清夜。
化合物的良好的代謝穩(wěn)定性使得口服給藥治療成為可能。
表IV 用肝微粒體預(yù)測代謝穩(wěn)定性％
實(shí)施例E藥物組合物 每片含有10mg劑量的1000片片劑的制劑配方 實(shí)施例1化合物....................................................................10g 羥丙基纖維素......................................................................2g 小麥淀粉.........................................................................10g 乳糖............................................................................100g 硬脂酸鎂..........................................................................3g 滑石粉............................................................................3g。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽
其中
A代表二價基團(tuán)
其中
Z代表氧原子或硫原子；
R6代表
氫原子；
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；C(O)-AA，其中AA代表氨基酸基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基基團(tuán)；CHR′-O-C(O)-R″，其中R′代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)，且R″代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；
直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)；芳基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)；
或者被一個或多個鹵素原子、一個或多個羥基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)或氨基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代；
在B環(huán)中
代表單鍵或雙鍵；
在C環(huán)中
代表單鍵或雙鍵，C環(huán)至多只含有一個雙鍵；
R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表
氫原子或鹵素原子；
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)、氨基基團(tuán)(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和/或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)所取代，所述烷基和鏈烯基基團(tuán)可以是相同或不同的)；
或者被一個或多個鹵素原子、一個或多個羥基基團(tuán)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)或氨基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代；
R5代表
氫原子；
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；氨基烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈；或者直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)；
X和Y可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表
氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；
Ra、Rb、Rc和Rd可以是相同或不同的，各自相互獨(dú)立地代表
氫原子或鹵素原子；
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；羥基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)；氰基基團(tuán)；硝基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基基團(tuán)；氨基基團(tuán)(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代)；
或者被一個或多個基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代的氨基，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)A在帶有取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y之一的碳原子處與C環(huán)連接，且所述的連接碳原子還帶有雙鍵時，則相應(yīng)的取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y不存在；
Re代表
氫原子；
直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)為直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基基團(tuán)；被一個或多個基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，所述基團(tuán)選自羥基、氨基(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和NR7R8，其中R7和R8與攜有它們的氮原子一起形成任選取代的4至8元雜環(huán)，該雜環(huán)中任選含有一個或多個雙鍵，并且該環(huán)系中任選含有第二個選自氧原子和氮原子的雜原子；或者被上述烷基鏈中的相同基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基鏈；或者被上述烷基鏈中的相同基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基鏈；
應(yīng)當(dāng)理解
對于在雜環(huán)中任選含有一個或多個雙鍵并且在該環(huán)系中任選含有第二個選自氧原子和氮原子的雜原子的任選取代的4至8元雜環(huán)而言，可以提及，但不受任何限制，吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉，這些雜環(huán)任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代(包括在哌嗪的第二個氮原子上)，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；CO2Rv；CO2-Rw-NRvR′v；CO2-Rw-ORv(其中RV代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)，R′v如Rv所定義，且Rw代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈)；芳基；芳氧基羰基；直鏈或支鏈芳基-(C1-C6)烷氧基-羰基；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的環(huán)烷基烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基；和氨基烷基，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈，并且氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)所取代，
芳基是指苯基或萘基基團(tuán)，每個苯基或萘基任選被一個或多個鹵素原子、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基基團(tuán)取代，
環(huán)烷基是指飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)，
環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且環(huán)烷基基團(tuán)指飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)，
雜環(huán)烷基是指含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)，
雜環(huán)烷基烷基是指雜環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且雜環(huán)烷基基團(tuán)指含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4至8元單環(huán)基團(tuán)，
當(dāng)涉及環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基基團(tuán)時，表述“任選取代的”是指上述基團(tuán)可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；羧基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基；和氨基烷基，其中烷基基團(tuán)為1-6個碳原子的直鏈或支鏈，且氨基基團(tuán)任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)取代，
氨基酸基團(tuán)理解為指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、α-天冬氨酰、半胱氨酰、α-谷氨酰、谷氨酰胺酰、甘氨酰、組氨酰、異亮氨酰、亮氨酰、賴氨酰、甲硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、絲氨酰、蘇氨酰、色氨酰、酪氨酰和纈氨酰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于A代表二價基團(tuán)
其中R6如式(I)中所定義，且Z代表氧原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于R6代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于R1、R2、R3和R4代表氫原子、鹵素原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于R5代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于X和Y代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于Ra、Rb、Rc和Rd代表氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于Re代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán)或者直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/A)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/B)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/C)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/D)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/E)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/F)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/G)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/H)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Re、Rd和Re如式(I)中所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(I/J)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，所述式(I)化合物是
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·N-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·4-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
·1-[3-(二甲基銨基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]哌啶鎓，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺，
(R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體1，
(R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺對映異構(gòu)體2。
19.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II)化合物作為起始原料
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式(I)中所定義，
將該化合物與二苯基氧膦基羥胺置于一起，制備式(III)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定義，
將該式(III)化合物與式(IV)化合物縮合
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y如式(I)中所定義，A1代表式-C(＝Z)-、-CH2-或-SO2-基團(tuán)，其中Z如式(I)中所定義，且Z1代表選自羥基、乙氧基和甲氧基的基團(tuán)，
制得式(I/a)化合物，式(I)化合物的特例
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和Y如上文所定義，A如式(I)中所定義，
式(I/a)化合物構(gòu)成本發(fā)明化合物的整體，如果需要的話，根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其純化；當(dāng)需要時，可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將它們分離，得到它們的不同異構(gòu)體；并且當(dāng)需要時，將它們轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物；在適當(dāng)時，將它們轉(zhuǎn)化為它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
20.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的式(I)化合物以及一種或多種惰性的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的活性成分，酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑，并用于治療抑郁癥、焦慮癥、老齡化過程中的記憶疾病和/或神經(jīng)退行性疾病，用于帕金森病的緩解治療以及用于適應(yīng)應(yīng)激。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物以及它們的藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。本發(fā)明化合物是酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑。
文檔編號C07D401/12GK101257905SQ200680032496
公開日2008年9月3日 申請日期2006年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者J-D·布里翁, F·賓特因, R·拉澤, P·拉宗, Z·D·倫科, E·勒瓦里耶, J-F·皮若爾, D·韋斯曼, A·勒里丹, C·阿爾佩 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室, 科學(xué)研究國家中心, 巴黎南大學(xué)