專利名稱：四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)疾病如下列疾病的治療劑抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、飲食障礙、高血壓、胃腸病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)等。
背景技術(shù)：
CRF是包含41個氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且顯示CRF在對抗緊張的生物反應(yīng)中起核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。對于CRF，有下列兩條途徑CRF經(jīng)由下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)作用于外周免疫系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)的途徑，和CRF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)起作用的途徑(Corticotropin ReleasingFactorBasic and Clinical Studies of a Neuropeptide，pp.29-52，1990)。將CRF對垂體切除大鼠和正常大鼠心室內(nèi)給藥都引起焦慮樣癥狀(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。因此，文獻提示了CRF參與下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)以及CRF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)起作用的途徑。
Owens和Nemeroff于1991年在綜述中總結(jié)了涉及CRF的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991)，其中指出CRF參與抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、飲食障礙、高血壓、胃腸病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)疾病等。最近有人報道CRF還與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、和頭外傷有關(guān)(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neuro.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。因此，CRF受體的拮抗劑可用作治療上述疾病的治療藥。
本發(fā)明的目的是提供CRF受體的拮抗劑，所述拮抗劑能有效地用作CRF相關(guān)疾病例如下列疾病的治療劑或預(yù)防劑抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、飲食障礙、高血壓、胃腸病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫發(fā)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人認真地研究了四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物，并發(fā)現(xiàn)了對CRF受體有高親和力的新的四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物，從而完成了本發(fā)明。
下文解釋本發(fā)明。
本發(fā)明是下式[I]所代表的四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物或其可藥用鹽或水合物A-Het [I]其中A是下式[II]或[III]所代表的基團 其中式[II]所代表的基團中Y-(CH2)n-基團的取代位置是4-位或5-位，式[III]所代表的基團中Y-C(R0)＝基團的取代位置是3-位或4-位，
R0是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基，n是0-5的整數(shù)，且Y是氰基、式-CONR1(R2)所代表的基團(其中R1和R2可相同或不同，各自是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8環(huán)烷氧基-C1-5烷基或苯基，或者R1和R2與相鄰氮原子一起代表下式所示的5到8元飽和雜環(huán)基團 (其中B是CH2，NH、N-C1-5烷基、N-C3-8環(huán)烷基、N-C1-5烷基-C3-8環(huán)烷基、O或S))或式-CO2R3所代表的基團(其中R3是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8環(huán)烷氧基-C1-5烷基或苯基)，且Het是下式(01)-(20)所代表的雜環(huán)基團
式(01) 式(02) 式(03) 式(04) 式(05) 式(06) 式(07) 式(08) 式(09) 式(10) 式(11) 式(12) 式(13) 式(14) 式(15) 式(16) 式(17) 式(18) 式(19) 式(20)
其中E是CH或N，R4是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、或式-N(R10)R11所代表的基團(其中R10和R11可相同或不同，各自是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基)，R5、R6、R7和R8可相同或不同，各自是氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、式-N(R12)R13所代表的基團(其中R12和R13可相同或不同，各自是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基)、式-CO2R14所代表的基團(其中R14是氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8環(huán)烷氧基-C1-5烷基或苯基)、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，R9是氫原子、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基，且Ar是未取代的或者被1-3個相同或不同的選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和式-N(R15)R16所代表的基團(其中R15和R16可相同或不同，各自是氫原子或C1-5烷基)。
本說明書中所用術(shù)語的含義如下所述。
術(shù)語“C1-5烷基”是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基等。術(shù)語“C2-5鏈烯基”是指具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基等。術(shù)語“C2-5炔基”是指具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等。術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術(shù)語“C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基”是指具有上述C3-8環(huán)烷基作為取代基的取代的C1-5烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基等。
對于B，術(shù)語“N-C1-5烷基”是指在氮原子上具有C1-5烷基作為取代基的基團。術(shù)語“N-C3-8環(huán)烷基”是指在氮原子上具有C3-8環(huán)烷基作為取代基的基團。術(shù)語“N-C1-5烷基-C3-8環(huán)烷基”是指在氮原子上具有C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基作為取代基的基團。
術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。術(shù)語“C1-5烷氧基”是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。術(shù)語“C3-8環(huán)烷氧基”是指具有3-8個碳原子的環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基等。術(shù)語“C1-5烷氧基-C1-5烷基”是指具有C1-5烷氧基作為取代基的取代的C1-5烷基，例如甲氧基甲基、2-乙氧基乙基等。術(shù)語“C3-8環(huán)烷氧基-C1-5烷基”是指具有C3-8環(huán)烷氧基作為取代基的取代的C1-5烷基，例如環(huán)丙氧基甲基、2-環(huán)丙氧基乙基等。術(shù)語“C1-5烷硫基”是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基等。術(shù)語“雜芳基”是指在其環(huán)中具有1-4個可相同或不同的選自氮、氧和硫的原子的雜環(huán)基，例如吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并呋咱基、喹喔啉基等。因此，取代的芳基或雜芳基包括例如2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4-二溴-6-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲硫基苯基、2，6-二溴-4-異丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、2-三氟甲基-6-甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、5，7-二甲基-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并呋咱-4-基、6，8-二甲基喹喔啉-5-基、5，7-二氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、5，7-二氯苯并呋咱-4-基和6，8-二氯喹喔啉-5-基。
本發(fā)明中的可藥用鹽包括例如與無機酸例如硫酸、鹽酸、磷酸等形成的鹽；與有機酸例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽；和與金屬離子例如鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子等形成的鹽。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選實例如下。
即，其中A是式[II]所代表的基團的式[I]化合物是優(yōu)選的。其中A是式[II]所代表的基團，Y是氨基甲酰基，且n是0或1的式[I]化合物是更優(yōu)選的。此外，其中Het是式(01)或式(12)所代表的雜環(huán)基的式[I]化合物也是優(yōu)選的。定義如下的式[I]化合物是更優(yōu)選的Het是式(01)或式(12)所代表的雜環(huán)基，且Ar是具有2或3個取代基的苯基，所述取代基可相同或不同，并選自鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基和三氟甲氧基。定義如下的式[I]化合物是更優(yōu)選的Het是式(01)或式(12)所代表的雜環(huán)基，且Ar是具有2或3個相同或不同的選自氯原子、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基的苯基。
式[I]化合物可通過例如下述反應(yīng)方案1-7中所示的任一方法制得(在下述反應(yīng)方案中，A、Het、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定義，R17是C1-5烷基或苯基，且X4是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。
反應(yīng)方案1
步驟1化合物(2)可通過將化合物(1)的羥基鹵化或磺酰化而獲得。在此，鹵化是指，在有或沒有例如N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺存在下，不用溶劑或者在惰性溶劑例如烴(例如苯和甲苯)或含鹵溶劑(例如氯仿和二氯甲烷)中，與鹵化劑例如三氯氧化磷、五氯化磷、硫酰氯、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯等的反應(yīng)。磺?；侵?，在有或沒有堿存在下，在惰性溶劑例如醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、烴(例如苯和甲苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、乙腈、二甲亞砜、吡啶、或選自這些惰性溶劑的溶劑混合物中，與磺酰化試劑例如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)等的反應(yīng)。此處所述的堿包括，例如，有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等；和無機堿例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨基鈉等。
步驟2本發(fā)明化合物(3)可通過有或沒有堿存在下將化合物(2)與化合物(4)在惰性溶劑中反應(yīng)而制得。此處所述的堿包括，例如，胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等；無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫化鈉等；金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；氨基金屬如氨基鈉、二異丙基氨基鋰等；和格氏試劑如甲基溴化鎂等。惰性溶劑包括，例如，醇如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；乙腈；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
本發(fā)明化合物(9)可依據(jù)下述反應(yīng)方案2合成。
反應(yīng)方案2 步驟3化合物(6)可通過在有或沒有堿存在下將化合物(2)與化合物(5)在惰性溶劑中反應(yīng)而制得。此處所述的堿包括，例如，胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等；無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫化鈉等；金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；氨基金屬如氨基鈉、二異丙基氨基鋰等；和格氏試劑如甲基溴化鎂等。惰性溶劑包括，例如，醇如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；乙腈；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
步驟4可通過在酸性條件下進行常規(guī)水解除去化合物(6)的醛縮醇保護基來將化合物(6)轉(zhuǎn)化成化合物(7)(參見Theodora W.Green和PeterG.W.Wtus“Protective Groups in Organic Synthesis”)。
步驟5可通過下述方法將化合物(7)轉(zhuǎn)化成化合物(8)在惰性溶劑如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇和乙二醇)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、乙腈、乙酸、水、或選自這些惰性溶劑的溶劑混合物中，化合物(7)在氰化劑例如氰化鈉、氰化鉀、三甲基甲硅烷基氰等存在下反應(yīng)；然后在有或沒有有機堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑如含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、烴(例如苯和甲苯)等中，將所得氰化產(chǎn)物與例如三氯氧磷、亞硫酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐反應(yīng)。
步驟6可通過下述方法將化合物(8)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(9)在惰性溶劑如含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、烴(例如苯和甲苯)、水或選自這些惰性溶劑的溶劑混合物中，用例如硫酸、鹽酸和甲酸(它們單獨使用或者兩種或更多種組合使用)與化合物(8)的氰基反應(yīng)。
此外，本發(fā)明化合物(10)和化合物(17)可依據(jù)下述反應(yīng)方案3獲得。
反應(yīng)方案3
步驟7可通過在堿存在或不存在下，在惰性溶劑中將化合物(7)與化合物(11)或化合物(12)反應(yīng)來將化合物(7)轉(zhuǎn)化成化合物(13)。在此，所述的堿包括例如氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、氨基鈉和碳酸鉀。如果需要的話，可使用18-冠-6醚、15-冠-5醚、四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等作為添加劑。惰性溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；醇如乙醇、甲醇等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；四甲基脲；二甲亞砜；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
步驟8當(dāng)化合物(13)的R不是氫原子時，可通過在酸性或堿性條件下將酯部分常規(guī)水解來將化合物(13)轉(zhuǎn)化成化合物(14)(參見Theodora W.Green和Peter G.W.Wtus，“Protective Groups inOrganic Synthesis”)。
步驟9本發(fā)明化合物(10)可通過將化合物(14)酰胺化來制得。在此，酰胺化是指羧基的一般酰胺化，指任何下述反應(yīng)在堿例如N-甲基嗎啉、三乙胺等存在下，將化合物(15)與通過化合物(14)與鹵代甲酸酯(例如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯)或酰鹵(例如苯甲酰氯和新戊酰氯)反應(yīng)而獲得的混合酸酐反應(yīng)；在縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基疊氮(DPPA)、氰基磷酸二乙酯等存在下，以及任選在添加劑例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺、4-二甲基氨基吡啶等存在下，將化合物(14)與化合物(15)反應(yīng)；將化合物(15)與通過化合物(14)與鹵化試劑如亞硫酰氯、草酰氯、四溴化碳-三苯基膦等反應(yīng)而獲得的酰鹵反應(yīng)。
步驟10可通過在酸或堿存在下在惰性溶劑中使化合物(13)反應(yīng)來將化合物(13)轉(zhuǎn)化成化合物(16)。在此，所述的酸包括，例如，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；和有機酸例如乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等。所述堿包括無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等。惰性溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；醇如乙醇、甲醇等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；四甲基脲；二甲亞砜；水；丙酮；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。當(dāng)R3是非氫原子的基團時，使用僅由水構(gòu)成或由水與一種或多種其它溶劑的混合物構(gòu)成的反應(yīng)溶劑，使得能夠同時將R3轉(zhuǎn)化成氫原子和將化合物(13)轉(zhuǎn)化成化合物(16)。
步驟11當(dāng)R3是非氫原子的基團時，可通過與步驟8相同的方法將R3轉(zhuǎn)化成氫原子，然后可通過與步驟9相同的反應(yīng)獲得本發(fā)明化合物(17)。
化合物(22)、(23)和(24)可依據(jù)下述反應(yīng)方案4獲得。
反應(yīng)方案4
步驟12化合物(20)可通過在堿存在下將化合物(18)與化合物(19)在惰性溶劑中反應(yīng)而獲得。在此，所述的惰性溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；醇如乙醇、甲醇等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；四甲基脲；二甲亞砜；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。堿包括，例如，胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等；無機堿如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉等；金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等；和氨基金屬如二異丙基氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、氨基鈉等。
步驟13通過例如使用硼氫化鈉的氫化物還原和氫化(參見Ahmed F.Abdel-Magid“有機合成中的還原”)將酮部分還原，從而將化合物(20)轉(zhuǎn)化成化合物(21)。
步驟14可通過下述方法將化合物(21)轉(zhuǎn)化成化合物(22)在惰性溶劑如含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、烴(例如苯和甲苯)等中，在有或沒有有機堿如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等存在下，將化合物(21)與例如三氯氧磷、亞硫酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐反應(yīng)，或者將化合物(21)與例如硫酸、三氟乙酸或甲酸在惰性溶劑如含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，2-二甲氧基乙烷)、烴(例如苯和甲苯)等中反應(yīng)。
步驟15
通過按照與步驟8相同的方法將化合物(22)的酯部分轉(zhuǎn)化成羧基，可將化合物(22)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(23)。
步驟16通過按照與步驟9相同的方法將化合物(23)與化合物(15)反應(yīng)，可將化合物(23)轉(zhuǎn)化成化合物(24)。
本發(fā)明化合物(29)可依據(jù)下述反應(yīng)方案5合成。
反應(yīng)方案5 步驟17化合物(26)可這樣獲得按照與步驟1相同的方法將化合物(25)的羥基鹵化或磺酰化，然后在有或沒有堿存在下將鹵化或磺?；a(chǎn)物與化合物(5)在惰性溶劑中反應(yīng)。此處，所述的堿包括，例如，有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等；和無機堿如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨基鈉等。惰性溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；乙腈；二甲亞砜；吡啶；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
步驟18可通過下述方法將化合物(26)轉(zhuǎn)化成化合物(28)在堿、零價鈀絡(luò)合物(例如四(三苯基膦)鈀和四(三丁基膦)鈀)或二價鈀復(fù)合物(例如乙酸鈀和氯化鈀)以及任選在膦(例如三苯基膦或三丁基膦)存在下，在惰性溶劑中將化合物(26)與芳基硼酸衍生物(27)反應(yīng)。在此，所述的堿包括，例如，無機堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈉等；和有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。所述惰性溶劑包括，例如，含鹵溶劑例如二氯甲烷、氯仿等；醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；醇如甲醇、乙醇等；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
步驟19、步驟20和步驟21本發(fā)明化合物(29)可通過按照分別與步驟4、步驟5和步驟6相同的方法進行步驟19、步驟20和步驟21而獲得。
本發(fā)明化合物(32)可依據(jù)下述反應(yīng)方案6合成。
反應(yīng)方案6
步驟22化合物(31)可這樣獲得按照與步驟1相同的方法將化合物(25)的羥基鹵化或磺酰化，然后在有或沒有堿存在下將鹵化或磺?；a(chǎn)物與化合物(4)在惰性溶劑中反應(yīng)。此處，所述的堿包括，例如，有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等；和無機堿如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨基鈉等。惰性溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；乙腈；二甲亞砜；吡啶；和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
步驟23本發(fā)明化合物(32)可通過與步驟18相同的方法制得。
本發(fā)明化合物(33)、(34)和(35)可通過下述反應(yīng)方案7合成。
反應(yīng)方案7 步驟24本發(fā)明化合物(33)和(34)可通過將酯部分和羧酸部分進行常規(guī)保護和脫保護來彼此轉(zhuǎn)化(參見Theodora W.Green和Peter G.W.Wtus“Protective Groups in Organic Synthesis”)。
步驟25可通過按照與步驟9相同的方式進行常規(guī)酰胺化來將本發(fā)明化合物(34)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(35)?？赏ㄟ^常規(guī)水解將化合物(35)的酰胺部分轉(zhuǎn)化成羧酸來將化合物(35)轉(zhuǎn)化成化合物(34)(參見Theodora W.Green和Peter G.W.Wtus“Protective Groups in OrganicSynthesis”)。
本發(fā)明化合物可用作CRF相關(guān)疾病的治療或預(yù)防藥物。為此，本發(fā)明的化合物可采用常規(guī)制劑技術(shù)，通過加入常規(guī)填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑等，配制成片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉末、溶液、乳液、懸浮劑、注射劑等。
本發(fā)明化合物可以以每天0.1-500mg的劑量經(jīng)口服或非胃腸途徑、一次性地或分數(shù)次對成年患者給藥。根據(jù)疾病的類型以及患者的年齡、體重和癥狀，劑量可適當(dāng)增減。
發(fā)明的最佳實施方式使用下列實施例和試驗實施例具體解釋本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例18-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉的合成(化合物1-01)將60％氫化鈉(油分散體)(79mg)用己烷洗滌后，懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，該懸浮液用冰冷卻。一次性往該冷卻的懸浮液中加入8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-羥基喹啉(500mg)并將所得混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后在室溫再攪拌30分鐘。往如此獲得的溶液中一次加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(703mg)，并將所得混合物在室溫攪拌30分鐘。
往所得反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(413mg)和4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(533mg)，并將所得混合物在120℃劇烈攪拌1小時。
使如此獲得的反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用氯仿和水分離。水層用氯仿萃取，合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑，并將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝10∶1)，然后將如此獲得的結(jié)晶用甲醇洗滌，再用四氫呋喃洗滌，獲得標(biāo)題化合物(156mg)。
m.p.263.5-265.5℃。
表1、表2、表7、表17和表18列出了實施例1獲得的化合物以及采用與實施例1相同的方法獲得的化合物。
實施例28-(2，4-二氯苯基)-4-(5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉的合成(化合物1-15)(1)在三氯氧化磷(5ml)中，將8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-羥基喹啉(2.0mg)加熱回流1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心地傾入冰水中，并用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯分離該所得混合物。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液，得到固體(2.1g)。
(2)使(1)中獲得的固體(200mg)、5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(121mg)、二異丙基乙基胺(240mg)和乙醇(1ml)-水(0.075ml)的混合物在密封試管中于80℃反應(yīng)10天。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠∶Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝10∶1)，然后將如此獲得的結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌，獲得標(biāo)題化合物(159mg)。
m.p.230.0-232.0℃。
表1、表2、表3-11、表13、表16、表19和表20列出了實施例2獲得的化合物以及采用與實施例2相同的方法獲得的化合物。
實施例38-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉的合成(化合物1-01)(1)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，將采用與實施例2(1)相同的方法獲得的4-氯-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉(3.3g)和4-哌啶酮縮乙二醇(7.5g)在120℃攪拌2小時，然后在150℃攪拌2小時，并將所得混合物加熱回流3.5小時。減壓蒸除溶劑，之后往殘余物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液并過濾收集沉淀的固體。所得固體經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝10∶1)，獲得8-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉(3.2g)。
m.p.179.5-181.5℃。
(2)在1M鹽酸(30ml)和四氫呋喃(15ml)中，將8-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉(3.2g)在室溫攪拌2小時，然后在70℃攪拌5.5小時。減壓蒸除四氫呋喃，在冰冷卻下用41％氫氧化鈉水溶液使殘余物呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。
將所得殘余物溶于(12.5ml)-氯仿(6ml)，并往其中加入氰化鉀(5.4g)。在冰冷卻下，在10分鐘內(nèi)往如此獲得的混合物中加入乙酸(4.4ml)，并將所得混合物在室溫攪拌6小時。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分離該反應(yīng)混合物，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。
將所得殘余物溶于吡啶(15ml)，并在冰冷卻下往其中加入三氯氧化磷(7.5ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時后，小心地傾入冰水中。如此獲得的反應(yīng)混合物用氯仿和甲醇的混合溶劑萃取三次，合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，然后在二異丙基醚中結(jié)晶，獲得8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(4-氰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)喹啉(1.0g)。
m.p.177.5-179.5℃。
(3)在96％甲酸(5ml)中溶解8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(4-氰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)喹啉(1.0g)，并在冰冷卻下往該溶液中通入氯化氫氣，使該溶液飽和。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時后，減壓蒸餾除去溶劑。用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液分離該殘余物，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝10∶1)，然后在四氫呋喃中重結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(174mg)。
m.p.263.5-265.5℃。
表1和表14列出了實施例3獲得的化合物以及采用與實施例3相同的方法獲得的化合物。
實施例44-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物12-01)(1)將60％氫化鈉(油分散體)(0.97g)用己烷洗滌后，懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，往其中滴加1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6.50g)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液。將所得混合物在40℃攪拌30分鐘，然后往其中一次加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(8.65g)，然后在室溫攪拌30分鐘。往如此獲得的溶液中加入4-哌啶酮縮乙二醇(16.4g)，使反應(yīng)在90℃進行2小時，在100℃進行1.5小時，然后在120℃進行2.5小時。待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，往其中傾入飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，之后減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，獲得1-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.23g)。
(2)將1-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.21g)在4M鹽酸(60ml)和四氫呋喃(60ml)的混合液中在室溫攪拌2.5小時后，往其中加入6M鹽酸(30ml)并將所得混合物攪拌過夜。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。如此獲得的結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌，得到1-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氧代哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.83g)。
(3)在乙醇(10ml)-氯仿(4ml)中溶解1-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氧代哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.55g)，并往其中加入氰化鉀(0.91g)。在冰冷卻下，15分鐘內(nèi)往該所得混合物中加入乙酸(0.75ml)，然后在室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分離該反應(yīng)混合物，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。
將所得殘余物溶于吡啶(6.4ml)，并在冰冷卻下，往其中加入三氯氧化磷(1.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時后，在60℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物小心地傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濾除干燥劑，減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)，獲得4-(4-氰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.33g)。
(4)在二氯甲烷(2.0ml)中溶解4-(4-氰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.19g)，然后在冰冷卻下，往其中加入濃硫酸(0.5ml)，并將所得化合物緩慢加熱至室溫后，攪拌過夜。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分離該反應(yīng)混合物，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濾除干燥劑，之后減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝30∶1)，沉淀的結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌，獲得標(biāo)題化合物(0.10g)。
m.p.265.0-167.0℃。
表11和表12列出了實施例4獲得的化合物和采用與實施例4相同的方法獲得的化合物。
實施例54-(5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物12-09)的合成(1)將60％氫化鈉(油分散體)(79mg)和少量35％氫化鉀(油分散體)用己烷洗滌，往其中加入四氫呋喃(2.0ml)和碳酸二乙酯(0.21g)并將所得混合物在80℃加熱。然后，用10分鐘往其中滴加采用與實施例4相同的方法合成的1-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氧代哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.29g)的四氫呋喃(2.0ml)溶液，并將所得混合物加熱回流1.5小時。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將飽和氯化銨水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)，獲得1-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧羰基-4-氧代哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.14g)。
(2)在乙醇(3.0ml)中溶解1-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧羰基-4-氧代哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.13g)，并將該溶液冷卻至-15℃。然后，往其中加入硼氫化鈉并將所得混合物攪拌過夜，這期間使其緩慢地加熱至0℃。將飽和氯化銨水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝50∶1)，獲得1-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧羰基-4-羥基-哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35mg)。
(3)在二氯甲烷(1.5mL)中溶解1-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧羰基-4-羥基哌啶-1-基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(53mg)、三乙胺(34mg)和少量4-二甲氨基吡啶。往其中加入甲磺酰氯(25mg)并將所得混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，然后用氯仿萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。將殘余物溶于苯(1.0ml)，然后往其中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(17mg)，并將所得混合物加熱回流1小時。將飽和氯化銨水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥劑，之后濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠WakoGel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，獲得4-(5-乙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(27mg)。
(4)在乙醇(1.0ml)中溶解4-(5-乙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(27mg)，然后往其中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，并將所得混合物在室溫攪拌8.5小時。將飽和氯化銨水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，然后用氯仿萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。
將所得殘余物懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)和氯仿(0.2ml)的混合溶劑中，并往其中加入1-羥基苯并三唑一水合物(18mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(23mg)。所得混合物在室溫攪拌40分鐘后，往其中加入數(shù)滴28％氨水溶液，并將如此獲得的混合物在室溫攪拌1.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液傾入該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)，在二異丙基醚和乙酸乙酯的混合溶劑中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(6.0mg)。
表12列出了實施例5獲得的化合物。
實施例65-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-(N-乙基-2，4-二氯苯氨基)-4-甲基噻唑(化合物15-01)的合成(1)將2-(N-乙基-2，4-二氯苯氨基)-4-甲基噻唑鹽酸鹽(6.0g)和碳酸鈣(4.6g)懸浮于氯仿(90ml)和甲醇(36ml)的混合溶劑中后，少量多次地往其中加入芐基-三甲基三溴化銨(7.2g)。濾除反應(yīng)混合物中的固體并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)，獲得5-溴-2-(N-乙基-2，4-二氯苯氨基)-4-甲基噻唑(4.5g)。
(2)使5-溴-2-(N-乙基-2，4-二氯苯氨基)-4-甲基噻唑(0.20g)、5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(178mg)、碳酸氫鈉(94mg)和乙醇(1.5ml)的混合物在密封試管中于120℃反應(yīng)3天。用水和氯仿分離反應(yīng)混合物，水層用氯仿萃取，之后合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝20∶1)，然后在二異丙基醚中結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(34mg)。
m.p.148.0-150.0℃。
表15列出了實施例6中獲得的化合物。
實施例72-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酰胺(化合物1-22)和2-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-乙酰胺(化合物1-05)的合成(1)在1M鹽酸(26ml)和四氫呋喃(13ml)的混合液中，將采用與實施例3(1)的相同方法獲得的8-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉(2.6g)在室溫攪拌2小時，然后在70℃攪拌5.5小時。減壓蒸除四氫呋喃，在冰冷卻下，用41％氫氧化鈉水溶液使殘余物呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。
將所得殘余物溶于四氫呋喃(10ml)，在冰冷卻下用20分鐘將所得溶液滴加到Horner-Emmons試劑的溶液中，該溶液預(yù)先從二乙基膦酰乙酸乙酯(2.05g)和60％氫化鈉(油分散體)(293mg)在四氫呋喃(10ml)中制備。移走冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘，用飽和氯化銨水溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑后并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)，然后在二異丙基醚中結(jié)晶，獲得8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(4-乙氧羰基-亞甲基哌啶-1-基)喹啉(2.4g)。
(2)在85％氫氧化鉀(1.3g)和水(1.4ml)-乙醇(8ml)的混合溶劑中，將8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(4-乙氧羰基-亞甲基哌啶-1-基)喹啉(2.3g)在80℃攪拌1小時。在冰冷卻下，該反應(yīng)混合物用3M鹽酸中和并在冰冷卻下攪拌2小時，然后在室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，獲得2-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酸和2-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-乙酸的混合物(1.5g)。
(3)將2-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酸和2-{1-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基喹啉-4-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-乙酸的混合物(400mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(215mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(215mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中、在室溫攪拌20分鐘。然后往其中加入28％氨水溶液(0.075ml)并將所得混合物在室溫攪拌3天。用氯仿和水分離反應(yīng)混合物，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液。分離殘余物，并經(jīng)兩次硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-乙醇＝50∶1)，之后使純化的產(chǎn)物分別在乙醚和二異丙基醚中結(jié)晶，分別獲得標(biāo)題化合物1-22(109mg)和標(biāo)題化合物1-05(43mg)。
化合物1-22m.p.225.0-227.0℃。
化合物1-05m.p.160.0-162.0℃。
表1和表16列出了實施例7的化合物和采用與實施例7的相同方法獲得的化合物。
實施例88-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉的合成(1)將60％氫化鈉(油分散體)(1.68g)用己烷洗滌后，懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在室溫下，用10分鐘往所得的懸浮液中加入8-溴-4-羥基-2-甲基喹啉(10.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液，然后在室溫攪拌30分鐘。往所得溶液中一次加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(15.0g)，然后在室溫攪拌1小時。
往所得反應(yīng)混合物中加入4-哌啶酮縮乙二醇(11.0g)，并將所得混合物在室溫攪拌24小時，然后在60℃加熱回流4小時，然后2.5小時。往其中加入4-哌啶酮縮乙二醇(5.5g)后，將如此獲得的混合物加熱回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入水(200ml)中，然后攪拌24小時。過濾收集沉淀的固體，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，獲得8-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉(10.3g)，m.p.156.0-158.0℃。
(2)在氮氣氛下，將8-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基喹啉(10.2g)、2，4-二氯苯基硼酸(6.0g)和碳酸鈉(8.93g)懸浮于脫氣的水(24ml)、甲苯(12ml)和乙醇(12ml)的混合溶劑中，然后往其中加入四(三苯基膦)鈀(1.6g)，并將所得混合物加熱回流16小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，之后減壓濃縮濾液，所得殘余物在二異丙基醚中結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，并用少量二異丙基醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(10.5g)。
m.p.179.5-181.5℃實施例98-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(化合物1-01)的合成
(1)用己烷洗滌后，將60％氫化鈉(油分散體)(1.0g)懸浮于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中。在室溫下往該懸浮液中一次加入8-溴-4-羥基-2-甲基喹啉(5.0g)，然后在室溫攪拌1小時。往所得溶液中一次加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(15.0g)，然后在室溫攪拌1小時。
往所得反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(5.3g)和4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(6.8g)，并將所得混合物在130℃攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，往其中加入水(100ml)，然后在室溫攪拌2小時。過濾收集沉淀的固體，然后用水洗滌，得到8-溴-4-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(4.8g)。
m.p.225.0-227.0℃。
(2)在氮氣氛下，將8-溴-2-甲基-4-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)喹啉(4.7g)、2，4-二氯苯基硼酸(2.9g)和碳酸鈉(4.5g)懸浮于脫氣水(14ml)、甲苯(7ml)和乙醇(7ml)的混合溶劑中，然后往其中加入四(三苯基膦)鈀(0.81g)，并將該所得混合物加熱回流5小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后在室溫攪拌3小時。過濾收集沉淀的固體并用水-乙醇(2∶1)的混合溶劑(30ml)洗滌，然后用乙醇(30ml)洗滌，獲得標(biāo)題化合物(4.7g)。
表1列出了實施例9的化合物。
實施例108-(2，4-二氯苯基)-4-(4-異丙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(化合物1-14)的合成(1)用己烷洗滌后，將60％氫化鈉(油分散體)(1.0g)懸浮于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中。在室溫下往該懸浮液中一次加入8-溴-4-羥基-2-甲基喹啉(5.0g)，然后在室溫攪拌1小時。立即往所得溶液中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(9.0g)，然后在室溫攪拌1小時。
往所得反應(yīng)混合物中加入4-異丙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶(8.5g)，并將所得混合物在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水和乙酸乙酯中進行分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)，并且如此獲得的固體用二異丙基醚和己烷洗滌，獲得8-溴-4-(4-異丙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(6.0g)。
m.p.130.0-131.0℃。
(2)在氮氣氛下，將8-溴-4-(4-異丙氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(5.9g)、2，4-二氯苯基硼酸(3.2g)和碳酸鈉(4.8g)懸浮于脫氣水(15ml)、甲苯(7.5ml)和乙醇(7.5ml)的混合溶劑中，然后往其中加入四(三苯基膦)鈀(0.88g)，并將該所得混合物加熱回流5小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫進行分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑并減壓濃縮濾液，所得殘余物在二異丙基醚中結(jié)晶。過濾收集所得固體并用少量二異丙基醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(5.3g)。
m.p.131.0-133.0℃。
表1列出了實施例10的化合物。
實施例118-(2，4-二氯苯基)-4-(4-羧基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(化合物1-11)的合成在濃鹽酸(10ml)中懸浮8-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基喹啉(0.10g)，并將該懸浮液加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，往其中加入28％氨水(2ml)，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫劑∶氯仿-甲醇＝20∶1-10∶1)，沉淀的固體用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(74mg)。
m.p.218.0-220.0℃。
表1列出了實施例11中制備的化合物。
表1*1
表1*1(續(xù))
表1*1(續(xù))
表1*1(續(xù)) *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，AcOEt＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚*21H NMR(200MHz，CDCl3)；δ2.41(3H，s)，2.48-2.66(2H，m)，3.72-3.95(2H，m)，4.34-4.46(2H，m)，6.76-6.87(1H，m)，7.05(1H，br，s)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.63(3H，m)，7.68(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz).
MS(ES，Pos)；435(M+Na)+，437(M+Na+2)+，439(M+Na+4)+*3鹽酸鹽表2*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚表3*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；EtOH＝乙醇，AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚*2鹽酸鹽表4*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚*21H NMR(200MHz，CDCl3)；δ2.57-2.75(2H，m)，2.67(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.7Hz)，4.01(3H，s)，4.08-4.18(2H，m)，6.70-6.82(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ES，Pos.)；416(M+1)+，418(M+3)+
表5*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯表6*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；Et2O＝乙醚表7*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚表8*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚表9*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚表10*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，IPE＝二異丙基醚表11*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；MeOH＝甲醇，THF＝四氫呋喃表12*1
表12(續(xù))*1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚*21H NMR(200MHz，CDCl3)；δ2.06(3H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，br.s)，2.48-2.60(2H，m)，3.21-3.43(2H，m)，3.86-3.96(2H，m)，6.54(1H，s)，6.70-6.77(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝2.3Hz).
MS(ES，Pos)；429(M+1)+，431(M+3)+表13*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚，THF＝四氫呋喃表14*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚表15*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；IPE＝二異丙基醚表16*1 -續(xù)-
表16*1 -續(xù)-
表16(續(xù))*1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，IPE＝二異丙基醚*21H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.12-2.34(2H，m)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.04(3H，m)，3.30-4.39(6H，m)，3.69(3H，s)，5.70(1H，s)，5.81(1H，s)，6.95-7.18(3H，m).
MS(ES，Pos)；455(M+1)+*31H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.02-1.38(12H，m)，2.03-2.43(2H，m)，2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，2.72-3.08(3H，m)，3.17-4.35(6H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.69(1H，s)，5.81(1H，s)，6.94-7.17(3H，m).
MS(ES，Pos)；469(M+1)+*41H NMR(200MHz，CDCl3)；δ0.03-0.48(4H，m)，1.04-1.39(10H，m)，2.08-2.34(2H，m)，2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，2.80-3.07(3H，m)，3.15-3.74(5H，m)，4.02-4.33(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.69(1H，s)，5.80(1H，s)，6.96-7.22(3H，m).
MS(SIMS，Pos)；495(M+1)+*51H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20-1.35(9H，m)，2.10-2.33(2H，m)，2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，2.78-3.06(3H，m)，3.30-3.74(4H，m)，3.90-4.30(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.65-5.20(3H，m)，5.70(1H，s)，5.82(1H，s)，5.92-6.20(1H，m)，6.94-7.17(3H，m).
MS(SIMS，Pos)；481(M+1)+*61H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.19-1.36(9H，m)，2.08-2.38(3H，m)，2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.80-3.05(3H，m)，3.35-3.77(4H，m)，4.00-4.30(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.37(1H，m)，5.71(1H，s)，5.87(1H，s)，6.98-7.33(3H，m).
MS(SIMS，Pos)；479(M+1)+
*71H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.13-1.38(12H，m)，1.87(3H，s)，2.18(3H，s)，2.26-2.77(4H，m)2.36(3H，s)，2.95(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.33-4.32(6H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，5.74(1H，s)6.96-7.17(3H，m).
MS(ES，Pos)；483(M+1)+*81H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.04-2.41(2H，m)，2.21(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.06(3H，m)，3.23-4.39(6H，m)，5.60(1H，s)，5.81(1H，s)，6.01(1H br.s)，6.93-7.15(3H，m).
MS(FAB，Pos)；441(M+1)+*91H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(6H，d，J＝7.0Hz)，2.10-2.35(2H，m)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.41-2.59(2H，m)，2.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.31-4.38(6H，m)，5.14(1H，s)，5.83(1H，s)，6.98-7.18(3H，m).
MS(ES，Pos)；422(M+1)+*101H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.00-2.32(2H，m)，2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.80-3.05(3H，m)，3.36-4.38(6H，m)，5.36-5.71(3H，m)，5.73(1H，s)，6.96-7.18(3H，m).
MS(FAB，Pos)；440(M+1)+*111H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.06-2.32(2H，m)，2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.72-3.06(3H，m)，2.81(3H，d，J＝5.0Hz)，3.23-4.35(6H，m)，5.35-5.60(1H，m)，5.55(1H，s)，5.80(1H，s)，6.92-7.16(3H，m).
MS(FAB，Pos)；454(M+1)+*121H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，2.06-2.30(2H，m)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，2.46-2.61(2H，m)，2.80-3.10(1H，m)，2.97(3H，s)，3.01(3H，s)，3.31-4.39(6H，m)，5.80(1H，s)，6.94-7.17(3H，m).
MS(FAB，Pos)；468(M+1)+*13HCl salt，1H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.03-1.53(9H，m)，1.60-4.88(14H，m)，2.41(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.0Hz)，5.56-6.62(3H，m)，6.84-7.59(8H，m)，13.37(1H，brs).
MS(FAB，Pos)；530(M+1)+*141H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，1.75-2.03(4H，m)，2.09-2.32(2H，s)，2.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，2.95(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.33-4.33(10H，m)，5.81(1H，s)，5.83(1H，s)，6.96-7.15(3H，m).
MS(FAB，Pos)；494(M+1)+*151H NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.10-2.30(2H，m)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，2.41-2.60(2H，m)，2.96(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.27-4.40(14H，m)，5.81(1H，s)，6.95-7.16(3H，m).
MS(FAB，Pos)；510(M+1)+
表17*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚表18*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；EtOH＝乙醇表19*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；EtOH＝乙醇表20*1 *1Com.No.＝化合物號，Ex.No.＝實施例號，結(jié)晶溶劑；AcOEt＝乙酸乙酯試驗實施例[CRF受體結(jié)合試驗]使用大鼠額皮質(zhì)膜或猴子扁桃體膜作為受體制品。
使用125I-CRF作為125I-標(biāo)記的配體。
按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)中描述的方法，使用125I-標(biāo)記的配體進行結(jié)合反應(yīng)。
受體膜的制備將大鼠額皮質(zhì)或猴子扁桃體在含有10mM MgCl2和2mMEDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.0)中勻化，并在48,000xg下離心，沉淀用Tris-HCl緩沖液洗滌一次。將洗滌過的沉淀懸浮于含有10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.0)中，獲得膜制品。
CRF受體結(jié)合試驗使該膜制品(0.3mg蛋白/ml)、125I-CRF(0.2nM)和試驗藥物在25℃反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物吸濾過用0.3％聚乙烯-亞胺處理過的玻璃漏斗(GF/C)，并將該玻璃漏斗用含0.01％Triton X-100的磷酸緩沖鹽溶液洗滌三次。洗滌后，在γ-計數(shù)器中測定濾紙的放射性。
以在1μM CRF存在下進行反應(yīng)時結(jié)合的125I-CRF的量作為125I-CRF的非特異性結(jié)合度，以125I-CRF的總結(jié)合度與125I-CRF的非特異性結(jié)合度之間的差作為125I-CRF的特異性結(jié)合度。在上述條件下，通過將確定濃度(0.2nM)的125I-CRF與不同濃度的各種試驗藥物進行反應(yīng)獲得抑制曲線。根據(jù)該抑制曲線，確定125I-CRF的結(jié)合被抑制50％的試驗藥物的濃度(IC50)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，例如化合物1-01，1-02，1-05，1-06，1-07，1-09，1-10，1-12，1-15，1-16，12-01至12-09，16-05，16-06和16-12作為代表性化合物，它們的IC50為500nM或更低。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供了對CRF受體具有高度親和力的化合物。這些化合物可有效對抗被認為與CRF有關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、飲食障礙、高血壓、胃腸病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)等。
權(quán)利要求
1.式[I]所代表的四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽A-Het [I]其中A是下式[II]所代表的基團 其中式[II]所代表的基團中Y-(CH2)n-基團的取代位置是4-位或5-位，n是0，且Y是氰基、式-CONR1(R2)所代表的基團或式-CO2R3所代表的基團其中R1和R2相同或不同，各自是氫原子、C1-5烷基或苯基，或者R1和R2與相鄰氮原子一起代表下式所示基團代表的5到8元飽和雜環(huán) 其中B是CH2或O；其中R3是氫原子或C1-5烷基，且Het是下式(03)、(04)、(06)、(07)、(10)、(12)、(17)或(18)所代表的雜環(huán)基團 式(03) 式(04) 式(06) 式(07) 式(10) 式(12) 式(17) 式(18)其中E是CH或N，R4是C1-5烷基，R5和R6相同或不同，各自是氫原子或C1-5烷基，R9是C1-5烷基，且Ar是未取代或者被1-3個相同或不同的選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和式-N(R15)R16所代表的基團其中R15和R16相同或不同，各自是氫原子或C1-5烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽，它是式[IV]所代表的化合物 其中Het如權(quán)利要求1中所定義，m是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽，它是式[IX]所代表的化合物 其中R4、R5、R6和Ar如權(quán)利要求1中所定義，m如權(quán)利要求2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽，它是式[X]所代表的化合物 其中R22和R23相同或不同，各自是氫原子或甲基；X10、X11和X12相同或不同，各自是氫原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲硫基或三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽，它是式[XI]所代表的化合物 其中X13是氯原子或溴原子；X14是氯原子、溴原子或三氟甲基；X15是氫原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲硫基或三氟甲基。
6.一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體的拮抗劑，其包含權(quán)利要求1的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽作為活性成分。
7.權(quán)利要求1的四氫吡啶基雜環(huán)衍生物或者其可藥用鹽在制備促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
式[I]A－Het[I]代表的四氫吡啶基或哌啶基雜環(huán)衍生物對CRF受體具有高度親合性，可有效治療被認為與CRF有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P9/00GK1535968SQ20041003387
公開日2004年10月13日 申請日期2001年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月5日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 大久保武利, 龜尾一彌, 仁, 彌, 武利 申請人:大正制藥株式會社