專利名稱：治療用a型肉毒毒素凍干粉針劑生產(chǎn)工藝及凍干保護(hù)劑的配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的醫(yī)藥制劑，特別是一種肉毒毒素凍干粉針制劑，該制品屬于一種微生物毒素，用于神經(jīng)科、眼科等領(lǐng)域的肌張障礙性疾病，如眼瞼痙攣、面肌痙攣、斜視及痙攣性斜頸等的治療。
背景技術(shù)：
肉毒毒素系肉毒梭菌生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種毒力極強(qiáng)的神經(jīng)毒素，它能作用于運(yùn)動神經(jīng)末梢神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而引起肌肉松弛性麻痹。這種獨(dú)特的藥理作用，80年代被美國學(xué)者列入臨床，對斜視、眼瞼痙攣、面肌痙攣及痙攣性斜視等疾病進(jìn)行試驗性治療，并取得滿意的療效。
肉毒毒素，特別是肉毒毒素A性已經(jīng)顯示出對肌肉痙攣癥的療效。單一的治療法(其中包括多點(diǎn)肌肉注射)在長達(dá)數(shù)月期間，能使無法控制的肌肉痙攣得到緩解。例如，美國食品和藥品管理局核準(zhǔn)“BOTOX”(肉毒毒素A型)用于局部注射的眼眶中，以便治療眼瞼痙攣。其他適應(yīng)癥包括別的局部肌張力障礙，例如，喉性呼吸困難、Meige’s綜合癥(頜顳肌張力障礙；頜面運(yùn)動障礙)、痙攣性斜頸(Hardmandeng，1996)、肢體肌張力障礙、肛門痙攣和泌尿逼肌-括約肌協(xié)同困難，眼瞼痙攣、斜視、半面肌痙攣以及鼻漏、中耳炎、過度唾液分泌、哮喘、痙攣性結(jié)腸炎、過度胃酸分泌(參見，例如，US5,766,005)，伴隨偏頭痛的頭痛、脈管障礙、神經(jīng)痛或神經(jīng)病(US5,714,468；WO953041)，關(guān)節(jié)炎痛(WO9517904)，涉及橫紋肌和平滑肌的胃腸道紊亂(US5,674,205)，生產(chǎn)時松弛會陰(US5,562,899)，或減緩頜咬緊(US5,298,019)。肉毒毒素A型也被局部注射，以便獲得肌緊張性的美容性緩減，以及獲得“舉眉(browlift)”(Frankel，1998)，該肌緊張性引起面部“皺眉紋”，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)為了治療病灶多汗癥(過度排汗；WO9528171；US5,766,605)，以及為了治療青少年脊柱彎曲(US5,053,005)、成人和青少年腦癱(US5,298,019；WO9305800)、以及腦癱引起的痙攣和不隨意收縮，多發(fā)性硬化或帕金森氏癥(US5,183,462)而皮內(nèi)注射時，肉毒毒素A型是有用的。
1989年12月，美國FDA正式批準(zhǔn)A型肉毒毒素作為新藥投產(chǎn)上市。1993年10月衛(wèi)生部批準(zhǔn)我國蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素作為新藥上市。目前美國產(chǎn)品采用以人血白蛋白作保護(hù)液冷凍干燥毒素，存在血源污染的危險，凍干過程中的毒素力(即單位)損失高達(dá)50-90％；凍干成品的穩(wěn)定性差，有效期短；產(chǎn)品價格昂貴(100單位/支的成品、售價275美元)。蘭州生物制品研究所采用蔗糖作為凍干保護(hù)劑，蔗糖作為注射用輔料在制造技術(shù)上存在困難，導(dǎo)致生產(chǎn)難度大，合格產(chǎn)品少，目前在使用時存在生產(chǎn)及使用的安全隱患，同時作為凍干保護(hù)劑效果也不確定。本發(fā)明的目的是針對上述背景技術(shù)的不足及存在的問題和局限性，結(jié)合自身的現(xiàn)有條件，設(shè)計并優(yōu)選一種用于A型肉毒結(jié)晶毒素稀釋、凍干的凍干保護(hù)液，以避免和克服人血白蛋白作稀釋、凍干保護(hù)液所致的危險性，比現(xiàn)有產(chǎn)品更具先進(jìn)性及優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種肉毒毒素的治療制劑，特別是A型肉毒毒素(也稱為A型肉毒結(jié)晶毒素、肉毒毒素A型)的制劑，該制劑能于-25℃-4℃以凍干粉針劑的固體形式穩(wěn)定貯藏至少1～2年。為達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明還提供一種做成該制劑的凍干保護(hù)劑。
本發(fā)明的肉毒毒素制劑，由藥學(xué)上可接受的凍干保護(hù)劑和肉毒毒素組成，其特征在于，其中的凍干保護(hù)劑由選自明膠、右旋糖苷、山梨醇或甘露醇其中之一或任何組合的物質(zhì)和水制成。
本發(fā)明的優(yōu)選的凍干保護(hù)劑配方如下明膠 0.5％～5％右旋糖苷 1％～10％山梨醇或甘露醇1％～20％其余為注射用水本發(fā)明的凍干保護(hù)劑配方，更優(yōu)選的為以下配方明膠 1％～3％右旋糖苷 2％～10％山梨醇或甘露醇 2％～10％其余為注射用水本發(fā)明的凍干保護(hù)劑配方，最優(yōu)選的為以下配方明膠 1％右旋糖酐 5％山梨醇或甘露醇5％其余為注射用水配方中的右旋糖苷屬于藥用右旋糖苷-10、右旋糖苷-20及右旋糖苷-40。本發(fā)明的凍干保護(hù)劑可通過以下方法制備，取配方量的明膠、右旋糖苷、山梨醇或甘露醇或它們的任意組合，加入配方量的注射用水將它們混合在一起，溶解成為凍干保護(hù)液。
優(yōu)選的配制方法如下a.稱取明膠1g，加熱溶化后，90℃下用1％活性炭吸附處理30分鐘；b.稱取右旋糖酐及山梨醇各5g，溶化后加入0.8％活性炭90℃下吸附處理30分鐘；c.用0.45um微孔濾膜過濾上述液體于同一容器，加注射用蒸餾水混合，113℃，45min高壓滅菌，冷卻，調(diào)pH值到5.6，加入A型肉毒毒素稀釋液，用0.22um微孔濾膜過濾，按照1.0±0.05ml/支分裝于西林瓶中。
本發(fā)明的制劑可通過以下方法制備，將肉毒毒素與本發(fā)明的凍干保護(hù)劑混合，制成藥液，將藥液分裝為小包裝后，經(jīng)過常規(guī)的冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行凍干，即可制成本發(fā)明的制劑。其中肉毒毒素是選自血清型A、B、C1、C2、D、E、F和G的肉毒毒素，優(yōu)選的是A型肉毒毒素。
本發(fā)明的A型肉毒結(jié)晶毒素制劑，具體可以通過以下方法制備I、產(chǎn)毒培養(yǎng)基成份蛋白胨1～20％酵母浸粉 1～10％硫代乙醇酸鈉 0.025％葡萄糖1～2％II、產(chǎn)毒培養(yǎng)基形成(1)、將蛋白蛋白胨和酵母浸粉溶于蒸餾水，用NaOH溶液校正pH7.2-7.4；(2)、煮沸，過濾后加入硫代乙醇酸鈉，分裝立瓶于113℃30分鐘滅菌備用；
(3)、另配50％葡萄糖溶液于113℃30分鐘滅菌，接種前按2％加入；III、產(chǎn)毒培養(yǎng)將經(jīng)過適應(yīng)培養(yǎng)后的A型肉毒梭菌(KW-0201株)菌種，接種于18,000-36,000ml的產(chǎn)毒培養(yǎng)基中，35℃培養(yǎng)5天；IV、除菌過濾經(jīng)鏡檢為純培養(yǎng)后，用無石棉除菌板或除菌濾膜過濾，得原毒素液，用小白鼠測定毒力，毒力應(yīng)高于105LD50/ml；V、毒素的精制提純(1)、酸沉淀原毒素液加六偏磷酸鈉，使最終濃度達(dá)0.2％，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)PH至3.5左右，2-8℃過夜；(2)、毒素提純棄上清，沉淀用蒸餾水洗一次，加適量PH6.0、0.2磷酸鹽緩沖液，分兩次溶解、提取、每次置室溫1小時，離心后分別取上清液合并之；(3)、酶處理及濃縮提取液按100mg/ml加入核糖核酸酶，35℃溫育3小時，加硫酸銨至60％飽和，2-8℃過夜，離心，沉淀用適量PH5.5、0.05M檸檬酸緩沖液溶解后，透析；(4)、層析透析液經(jīng)DEAE-A50離子交換層析，收集、合并OD260~OD280為0.5-0.6的過柱液；(5)、結(jié)晶合并液加硫酸銨至60％飽和，2-8℃過夜，離心，沉淀用適量PH6.8、0.05M磷酸緩沖液溶解，再在含0.9M硫酸銨的上述緩沖液中透析，自然形成結(jié)晶，亦可重復(fù)上述過程，以形成第二次結(jié)晶；VI、毒素的稀釋、凍干(1)、稀釋a、用磷酸鹽緩沖液溶解吉透析結(jié)晶毒素，除菌過濾后測定毒力；b、用磷酸鹽緩沖液將已知毒力的毒素溶液稀釋至適當(dāng)濃度(105-106LD50/ml)c、將適量的稀釋毒素加入到定量的凍干保護(hù)液中，使每毫升凍干保護(hù)液中毒素含量在效價要求的范圍(20-2000LD50/ml)；(2)分裝、凍干每安瓶定量分裝上述含凍干保護(hù)液的毒素稀釋液1毫升，以蛋白質(zhì)制品的凍干曲線對其進(jìn)行凍干，凍干成品去菌、水份含量不超過3％。
本發(fā)明的藥用制劑可用于許多其中希望抑制或阻斷膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的適應(yīng)癥，尤其是，與平滑肌或骨骼肌控制有關(guān)的膽堿能傳遞，但又不限于此。對這些適應(yīng)癥中的某些適應(yīng)癥，其代表性的給藥劑量和途徑描述于下面。
給藥的劑量和方式本發(fā)明的制劑，其中肉毒毒素是以20～2000U/ml范圍濃度存在的肉毒毒素A型，也可以是以100-20000U/ml范圍濃度存在的肉毒毒素B型。
已知肉毒毒素是一種對動物有力的并且有時致命的毒素。盡管如此，如下述，當(dāng)足夠謹(jǐn)慎地調(diào)節(jié)給藥方式和劑量時，該藥能安全地用于人體。各種形式的肉毒素的劑量會根據(jù)所用毒素的血清型改變。例如，通過對鼠LD50單位進(jìn)行比較，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以電生理學(xué)測量對選定的骨骼肌進(jìn)行評估時，肉毒毒素A型(“BOTOX”)比肉毒毒素B型在誘導(dǎo)猴子麻痹上，效力高約4-6倍(CN1316906A)。
給藥的適當(dāng)方法包括，會導(dǎo)致活性毒素成分向利害組織輸送，又不對患者產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的任何方法。這些方法非限定地包括肌肉注射(i.m.)、局部給藥、皮下、神經(jīng)軸施用、離子電滲給藥等等。本領(lǐng)域熟知肉毒毒素的具體給藥程序，這包括了限制活性組分全身性分布的手法?？捎眉‰妶D儀式識別并更精確定位具體的肌群，特別是對涉及難以分辨肌肉的治療，例如，眼眶、喉和翼狀區(qū)中的那些肌肉以及肥胖主體的肌肉。
完成肉毒毒素治療通常是將毒素給藥到患病肌肉的神經(jīng)分布區(qū)域附近，常常使用皮下注射器針頭進(jìn)行肌肉注射。一般情況，造成的局部麻痹能緩減患者長達(dá)3或4個月的病痛。可讓患者試驗更低劑量并使各自達(dá)到最佳劑量，以便獲得足夠的神經(jīng)肌肉阻滯，從而糾正任何機(jī)能障礙，而不產(chǎn)生單純的麻痹。如果患者對毒素產(chǎn)生抗藥性，可能意味著改變劑量。
已經(jīng)確定了許多適應(yīng)癥的肉毒毒素A型推薦劑量，并且本領(lǐng)域公知這些劑量。例如，治療斜視時，對小于20屈光度的水平斜視，建議給予垂直肌1.25-2.5U肉毒毒素A型，而對屈光度大于20棱鏡屈光度的水平斜視，建議給予垂直肌2.5-5U肉毒毒素A型，(醫(yī)生案頭手冊，第51版(Physician’s Desk Reference，51”Edition))。
肉毒毒素A型還用于治療眼瞼痙攣，注射劑量為1.25-2.5U，使用27-30號針頭，注射到上眼瞼中間和側(cè)面眼瞼軟骨前的眼輪匝肌中，并注射到下眼瞼側(cè)面眼瞼軟骨前的眼輪匝肌中。預(yù)計治療持續(xù)約3個月；當(dāng)重復(fù)治療時，可將該劑量加至2倍，這取決于患者的反應(yīng)。推薦30天當(dāng)中應(yīng)當(dāng)給予累計劑量不超過200U的肉毒毒素A型(醫(yī)生案頭手冊，第51版(Physician’s Desk Reference，51”Edition))。
簡言之，可變劑量的毒素通過肌內(nèi)(i.m.)注射到2-4頸和/或肩淺層肌群中而給予患者，其更具臨床醫(yī)生對涉及紊亂的肌肉的估計確定。在一項研究中，在整個長達(dá)398天的時間里，給出個體單次劑量的范圍為100-1200U，累計劑量界于270-2280U。研究期間，所有患者病情改善，并且在研究過程中未觀察到制劑效力降低。
按照“多倫多西方痙攣性斜頸等級評定量表”(Toronto Western SpasmodicTorticollis Rating Scale)(TWSTRS；Consky，1994)，參與研究的患者對肉毒素A反應(yīng)下降，并且如果治療后，和基準(zhǔn)分相比，他們呈現(xiàn)出至少25％的總分下降(下降＝改善)，則認(rèn)為治療成功。在全程長達(dá)117天里，將肉毒毒素B型制劑給藥，單次劑量界于150-1430U，累計劑量范圍為300-12000單位。總的說來，在該項研究中，患者病情改善，特別是以較高劑量給藥。并且既沒有發(fā)現(xiàn)對肉毒毒素B型的抗體的阻斷，也沒有發(fā)現(xiàn)制劑效力降低。如上述，進(jìn)一步的研究中，在長達(dá)203天期間，以0、400、1200和2400U肉毒毒素B型的單次劑量定期給藥，治療斜頸獲得成功。
本發(fā)明的肉毒毒素制劑的穩(wěn)定性測試用本發(fā)明實施例的方法制備的肉毒毒素A型制劑稀釋到120單位/毫升濃度，并按1毫升等分量裝入2ml西林瓶中，按照蛋白質(zhì)的凍干曲線凍干，于4℃貯藏長達(dá)并包括36個月。從開始貯藏起的0、1、3、6、9、12、18、24和36個月，隨即選區(qū)等分試樣，并做鼠LD50分析以測試效力及無菌、熱原、水分。
下表列出不同時間點(diǎn)取出的等分試樣的測試結(jié)果。這些結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明制備的制劑是穩(wěn)定的，表1說明，當(dāng)在4℃貯藏至少36個月時，效力在貯藏時間為零時所記錄的效價范圍內(nèi)(120±20％U/支)。
表1 4℃時制劑的穩(wěn)定性


表2顯示A型肉毒毒素凍干粉針制劑在25℃貯藏的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在該制劑下25℃穩(wěn)定至少1年，其證據(jù)是，在25℃貯藏6個月后，平均效價仍在規(guī)定之內(nèi)(300±20％U/支，即240~360U/支之間)。
表2 25℃時制劑的穩(wěn)定性

本發(fā)明的凍干保護(hù)劑能提供介于pH5和pH6.8之間的緩沖范圍及由液體溶液凍干制成可貯藏的粉針劑時使肉毒毒素效價損失低于40％。本發(fā)明的藥物制劑能以固體形式，在介于-20℃～7℃的溫度下保持穩(wěn)定至少1年。
本發(fā)明的制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有穩(wěn)定性更強(qiáng)，副作用更少，配制簡單，原料易得，使用方便，減少疼痛，療效更加優(yōu)良。
具體實施例方式用以下實施例舉例說明本發(fā)明，但絕非要對其進(jìn)行限定。除非做不同說明，在此描述的所有試劑可從任何出售化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)或制藥用試劑的供應(yīng)商處獲得。
實施例1肉毒毒素制劑的制備(1)、凍干保護(hù)液成分明膠 1g右旋糖酐 5g山梨醇5g注射用蒸餾水 加至100ml(2)、配制方法a、按配制量稱取明膠，加熱溶化后，1％活性炭吸附處理90℃，30min；b、按配制量稱取右旋糖酐及山梨醇，溶化后加入0.8％活性炭吸附處理90℃，30min；c、0.45um為孔濾膜過濾a和b于同一容器，加注射用蒸餾水溶解，113℃，45min高壓滅菌，冷卻調(diào)pH值于5.6，加入備好的一定量(LD50為10000±2000U)的A型肉毒毒素稀釋液(以便獲得約100±20U/支的A型肉毒毒素凍干粉針劑)，0.22um微孔濾膜過濾，按照1.0±0.05ml/支分裝于西林瓶中。
d、以蛋白質(zhì)制品的凍干曲線對其進(jìn)行凍干，凍干成品無菌、熱原合格，水份含量不超過3％。
實施例2肉毒毒素制劑的制備(1)、凍干保護(hù)液成分明膠 1g右旋糖酐 5g甘露醇5g
注射用蒸餾水 加至100ml(2)、配制方法e、按配制量稱取明膠，加熱溶化后，1％活性炭吸附處理90℃，30min；f、按配制量稱取右旋糖酐及甘露醇，溶化后加入0.8％活性炭吸附處理90℃，30min；g、0.45um為孔濾膜過濾e和f于同一容器，加注射用蒸餾水溶解，113℃，45min高壓滅菌，冷卻調(diào)pH值于5.6，加入備好的一定量(LD50為10000±2000U)的A型肉毒毒素稀釋液(以便獲得約100±20U/支的A型肉毒毒素凍干粉針劑)，0.22um微孔濾膜過濾，按照1.0±0.05ml/支分裝于西林瓶中。
h、以蛋白質(zhì)制品的凍干曲線對其進(jìn)行凍干，凍干成品無菌、熱原合格，水份含量不超過3％。
實施例3A型肉毒結(jié)晶毒素制備I、產(chǎn)毒培養(yǎng)基成份蛋白胨 1～20％酵母浸粉 1～10％硫代乙醇酸鈉 0.025％葡萄糖 1～2％其余為水II、產(chǎn)毒培養(yǎng)基形成(1)、將蛋白蛋白胨和酵母浸粉溶于蒸餾水，用NaOH溶液校正pH7.2-7.4；(2)、煮沸，過濾后加入硫代乙醇酸鈉，分裝立瓶于113℃30分鐘滅菌備用；(3)、另配50％葡萄糖溶液于113℃30分鐘滅菌，接種前按2％加入；III、產(chǎn)毒培養(yǎng)將經(jīng)過適應(yīng)培養(yǎng)后的A型肉毒梭菌(KW-0201株)菌種，接種于18,000-36,000ml的產(chǎn)毒培養(yǎng)基中，35℃培養(yǎng)5天；IV、除菌過濾經(jīng)鏡檢為純培養(yǎng)后，用無石棉除菌板或除菌濾膜過濾，得原毒素液，用小白鼠測定毒力，毒力應(yīng)高于105LD50/ml；V、毒素的精制提純(1)、酸沉淀原毒素液加六偏磷酸鈉，使最終濃度達(dá)0.2％，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)PH至3.5左右，2-8℃過夜；(2)、毒素提純棄上清，沉淀用蒸餾水洗一次，加適量PH6.0、0.2磷酸鹽緩沖液，分兩次溶解、提取、每次置室溫1小時，離心后分別取上清液合并之；(3)、酶處理及濃縮提取液按100mg/ml加入核糖核酸酶，35℃溫育3小時，加硫酸銨至60％飽和，2-8℃過夜，離心，沉淀用適量PH5.5、0.05M檸檬酸緩沖液溶解后，透析；(4)、層析透析液經(jīng)DEAE-A50離子交換層析，收集、合并OD260~OD280為0.5-0.6的過柱液；(5)、結(jié)晶合并液加硫酸銨至60％飽和，2-8℃過夜，離心，沉淀用適量PH6.8、0.05M磷酸緩沖液溶解，再在含0.9M硫酸銨的上述緩沖液中透析，自然形成結(jié)晶，亦可重復(fù)上述過程，以形成第二次結(jié)晶；VI、毒素的稀釋(1)、稀釋a、用磷酸鹽緩沖液溶解吉透析結(jié)晶毒素，除菌過濾后測定毒力；b、用磷酸鹽緩沖液將已知毒力的毒素溶液稀釋至適當(dāng)濃度(105-106LD50/ml)c、將適量的稀釋毒素加入到定量的凍干保護(hù)液中，使每毫升凍干保護(hù)液中毒素含量在效價要求的范圍(20-2000LD50/ml)；
權(quán)利要求
1.一種肉毒毒素制劑，由藥學(xué)上可接受的凍干保護(hù)劑和肉毒毒素組成，其特征在于，其中的凍干保護(hù)劑由選自明膠、右旋糖苷、山梨醇或甘露醇其中之一或任何組合的物質(zhì)和水制成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的凍干保護(hù)劑由明膠，右旋糖苷，山梨醇或甘露醇，和水制成，各組分之間的重量配比如下明膠 0.5％～5％右旋糖苷 1％～10％山梨醇或甘露醇1％～20％其余為水
3.權(quán)利要求1的制劑，其中的凍干保護(hù)劑各組分之間的重量配比如下明膠1％～3％右旋糖苷2％～10％山梨醇或甘露醇 2％～10％其余為水
4.權(quán)利要求1的制劑，其中的凍干保護(hù)劑各組分之間的重量配比如下明膠1％右旋糖苷5％山梨醇或甘露醇 5％其余為水
5.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，其中的凍干保護(hù)劑能提供介于pH5和pH6.8之間的緩沖范圍及由液體溶液凍干制成可貯藏的粉針劑時使肉毒毒素效價損失低于40％。
6.權(quán)利要求1的制劑，是凍干粉針劑，其中所述制劑能以固體形式，在介于-20℃～7℃的溫度下保持穩(wěn)定至少1年。
7.權(quán)力要求1-6的制劑，其中所述肉毒毒素選自血清型A、B、C1、C2、D、E、F和G的肉毒毒素血清型。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中所述肉毒毒素是以20～2000U/ml范圍濃度存在的肉毒毒素A型。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所述肉毒毒素是以100-20000U/ml范圍濃度存在的肉毒毒素B型
10.權(quán)利要求1的制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，a.稱取明膠1g，加熱溶化后，90℃下用1％活性炭吸附處理30分鐘；b.稱取右旋糖酐及山梨醇各5g，溶化后加入0.8％活性炭90℃下吸附處理30分鐘；c.用0.45um微孔濾膜過濾上述液體于同一容器，加注射用蒸餾水混合，113℃，45min高壓滅菌，冷卻，調(diào)pH值到5.6，加入A型肉毒毒素稀釋液，用0.22um微孔濾膜過濾，按照1.0±0.05ml/支分裝于西林瓶中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種肉毒毒素凍干粉針劑及其凍干保護(hù)劑，該制品屬于一種微生物毒素，用于神經(jīng)科、眼科等領(lǐng)域的肌張障礙性疾病，如眼瞼痙攣、面肌痙攣、斜視及痙攣性斜頸等的治療，所述凍干保護(hù)劑由選自明膠、右旋糖苷、山梨醇或甘露醇其中之一或任何組合的物質(zhì)和水制成。
文檔編號A61K9/19GK1562352SQ200410033700
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者韓秋濱, 郭欲曉 申請人:北京凱文偉業(yè)醫(yī)藥科技有限公司