一種帕瑞昔布鈉凍干粉劑、其制備方法及其粉劑產品的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種改進的帕瑞昔布鈉凍干粉劑、其制備方法及凍干粉劑產品。
【背景技術】
[0002] 非留體抗炎藥（NSAID)的作用機制是通過抑制環(huán)加氧酶（C0X)的活性而抑制前列 腺素合成，從而發(fā)揮抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛效應。常規(guī)非留體抗炎藥例如酮咯酸、雙氯芬酸、萘普 生及其鹽，既抑制組成型表達的C0X-1，又抑制炎癥相關的或誘導型的COX-2。C0X-1會催化 產生正常細胞功能所需的前列腺素，因而應用常規(guī)NSAID會抑制C0X-1從而引起某些毒副 作用。與此不同，若藥物能夠選擇性抑制C0X-2而基本上不抑制C0X-1，則會獲得抗炎、退 熱、鎮(zhèn)痛和其它有用的治療效果，同時降低或消除所述毒副作用。因此，選擇性C0X-2抑制 藥物是本領域內一大進步。
[0003] 帕瑞昔布鈉是選擇性C0X-2抑制藥物伐地昔布的水溶性前體藥物。帕瑞昔布鈉在 靜注或肌注后經肝臟酶水解，迅速轉化為有藥理學活性的物質伐地昔布。已上市的帕瑞昔 布鈉凍干粉劑的原研公司是法瑪西亞普強公司（Pharmacia and Upjohn Company)，該公司 的中國專利申請CN1512882A提供了一種帕瑞昔布鈉凍干粉劑及其制備方法。該凍干粉劑 的制備方法是將七水合磷酸氫二鈉溶于合適體積的注射用水中，用磷酸或氫氧化鈉溶液將 pH調到8. 1，再將帕瑞昔布鈉溶于該溶液中，如果需要，進一步用磷酸溶液或氫氧化鈉溶液 再次調節(jié)PH，最后加入水至目標體積，形成用于凍干的溶液，然后將所述溶液凍干制得凍干 粉劑。
[0004] 在該制備方法中，緩沖劑（比如磷酸氫二鈉）是必須的，而且根據需要還需加入諸 如膨脹劑等其它輔劑，這導致最終獲得的粉劑的成分復雜，且配制過程也較為復雜；同時， 緩沖劑具有臨床安全風險。因此，需要開發(fā)成分以及制備方法更為簡單的帕瑞昔布鈉凍干 粉劑。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明針對上述現有技術中存在的問題，提供了一種帕瑞昔布鈉凍干粉劑，該組 合物在達到與現有技術等同的質量水平的前提下，減少了輔料的種類和用量，安全性更有 保障；同時還提供所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑的配制工藝更為簡便的制備方法。
[0006] 根據本發(fā)明的第一方面，提供一種帕瑞昔布鈉凍干粉劑，
[0007] 根據本發(fā)明的第二方面，提供所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑的制備方法。
[0008] 根據本發(fā)明的第三方面，提供一種包含所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑的注射溶液。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現的：
[0010] -種帕瑞昔布鈉凍干粉劑，由如下成分組成：
[0011] 95-100wt%的帕瑞昔布鈉，和0-5wt%的pH調節(jié)劑；或者
[0012] 40-100wt%的帕瑞昔布鈉，和0-60wt%的L-蘋果酸鹽。
[0013] 所述pH調節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉，所述L-蘋果酸鹽優(yōu)選為L-蘋果酸鈉。
[0014] 根據本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑由95-100wt%的帕瑞 昔布鈉和0-5wt%的氫氧化鈉組成。
[0015] 更優(yōu)選地，所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑由97-100wt%的帕瑞昔布鈉和0_3wt%的氫 氧化鈉組成。
[0016] 在某些實施方式中，所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑由97_99wt %的帕瑞昔布鈉和 l-3wt%的氫氧化鈉組成，最優(yōu)選由97-98wt%的帕瑞昔布鈉和2-3wt%的氫氧化鈉組成。
[0017] 根據本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑由幾乎l〇〇wt %的 帕瑞昔布鈉組成。
[0018] 根據本發(fā)明的再一種優(yōu)選實施方式，所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑由80_90wt %的帕 瑞昔布鈉和10_20wt%的L-蘋果酸鈉組成。
[0019] 優(yōu)選地，所述凍干粉劑溶于水所得溶液的pH在7. 5-8. 5的范圍內。
[0020] 本領域技術人員應當理解，本發(fā)明中提到的帕瑞昔布鈉凍干粉劑的成分及其組成 比例，是針對帕瑞昔布鈉凍干粉劑固態(tài)物質而言的。應當理解，在所述凍干粉劑中，還可含 有可接受量的水分，優(yōu)選地，水分含量低于5wt %，更優(yōu)選低于3. 5wt %。另外，所述帕瑞昔 布鈉凍干粉劑中還可含有可接受的微量的雜質成分。
[0021] 本發(fā)明還提供制備所述帕瑞昔布鈉凍干粉劑的方法，所述方法包括：
[0022] (1)將帕瑞昔布鈉溶解在注射用水或L-蘋果酸的水溶液中，得到帕瑞昔布鈉溶 液；其中所述L-蘋果酸的水溶液預先調節(jié)pH值至7. 0-9. 0 ;可選地，調節(jié)所得帕瑞昔布鈉 溶液的pH值范圍；和
[0023] (2)凍干步驟（1)所得的帕瑞昔布鈉溶液；
[0024] 其中，步驟（1)中所述的調節(jié)所得帕瑞昔布鈉溶液的pH值范圍，以使凍干后的帕 瑞昔布鈉凍干粉劑復溶在注射用水中的pH值在7. 5-8. 5范圍內為準。
[0025] 根據本發(fā)明第一種優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的帕瑞昔布鈉凍干粉劑可通過將帕瑞昔 布鈉直接溶解在注射用水中來配制，即，步驟（1)中，將帕瑞昔布鈉溶解在注射用水中，得 到帕瑞昔布鈉溶液。
[0026] 具體地，將需要量的帕瑞昔布鈉溶解在一定量水中，并測定所得溶液的pH值。如 果pH值低于8. 5,則用pH調節(jié)劑，如堿性溶液，優(yōu)選氫氧化鈉溶液（例如1M的氫氧化鈉溶 液）調節(jié)溶液pH值至8. 5-9. 5。如果pH值已經在8. 5-9. 5的范圍內，則不需進行調節(jié)。
[0027] 需要說明的是，帕瑞昔布鈉水溶液的pH值通常在7. 5-9. 5范圍內。
[0028] 根據這種實施方式，最終得到的凍干粉劑中基本上僅含帕瑞昔布鈉，或者還含有 5wt %以下、優(yōu)選3wt %以下的pH調節(jié)劑，例如氫氧化鈉。
[0029] 在某些情況下，最終得到的凍干粉劑中含有帕瑞昔布鈉和l_3wt%、優(yōu)選2_3wt% 的pH調節(jié)劑，例如氫氧化鈉。
[0030] 在某些情況下，不需調節(jié)溶液pH值，則最終凍干粉劑中基本上僅包含帕瑞昔布 鈉。
[0031] 因此，該實施方式制得的帕瑞昔布鈉凍干粉劑的組成更簡單。
[0032] 根據本發(fā)明第二種優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的帕瑞昔布鈉凍干粉劑可通過將帕瑞昔 布鈉溶解在L-蘋果酸的水溶液中來配制，即，步驟（1)中，將帕瑞昔布鈉溶解在L-蘋果酸 的水溶液中，得到帕瑞昔布鈉溶液。
[0033] 具體地，將一定量的L-蘋果酸溶解在水中，用pH調節(jié)劑，如堿性溶液，優(yōu)選氫氧化 鈉溶液（例如1M的氫氧化鈉溶液）調節(jié)溶液pH值至7. 0-9. 0,然后將帕瑞昔布鈉溶解在所 述溶液中。在這種情況下，可保證所得的帕瑞昔布鈉溶液的pH在合適的范圍內，不需再次 調節(jié)pH值。
[0034] 根據第二種實施方式獲得的凍干粉劑中，含有帕瑞昔布鈉和10_60wt%、優(yōu)選 10-20wt %的L-蘋果酸鹽。該方法將帕瑞昔布鈉直接溶解在調節(jié)好pH值的L-蘋果酸溶液 中，無需多次測定和調節(jié)pH值，使配制溶液的過程得到簡化。
[0035] 所述方法還包括在步驟（2)之前將所述帕瑞昔布鈉溶液過濾除菌的步驟。
[0036] 具體地，將通過上述任何一種方法配制的溶液用濾膜（例如0. 22 μ m)過濾除菌， 然后分裝至無熱原小瓶中。
[0037] 用于分裝的小瓶的體積可為5-10ml，例如5ml、7ml或10ml。每瓶中帕瑞昔布鈉 的劑量優(yōu)選為靜脈注射給藥的一次給藥劑量，例如10-80mg，具體可為10mg、20mg、30mg、 40mg、50mg、60mg、70mg、80mg 等規(guī)格。
[0038] 小瓶可以是任何凍干粉劑常用的容器形式，例如硼硅管制玻璃注射液瓶、安瓿瓶 等。
[0039] 在本發(fā)明一種優(yōu)選的實施方式中，步驟（2)的凍干方法包括如下步驟：
[0040] (a)將步驟（1)所得的帕瑞昔布鈉溶液在2小時內從室溫降至-40°c至-50°c的冷 凍溫度，并在該溫度下保持2-3小時；
[0041] (b)在10-25Pa下，在15小時內、優(yōu)選10-12小時內將溫度從所述冷凍溫度升至約 0°C ；
[0042] (c)在10-25Pa下，在10小時內、優(yōu)選5-10小時內、更優(yōu)選經過5小時將溫度從 〇°C升至不高于50°C、優(yōu)選40-45Γ、更優(yōu)選升至40°C，并保持4-10小時、優(yōu)選4-6小時，得 到帕瑞昔布鈉凍干粉劑。
[0043] 凍干后，每個分裝小瓶中的凍干粉劑含帕瑞昔布鈉的劑量為10-80mg。
[0044] 本發(fā)明還提供上述方法制備得到的帕瑞昔布鈉凍干粉劑。
[0045] 本發(fā)明還提供一種帕瑞昔布鈉粉劑產品，所述產品包括容量為5-10ml的小瓶，以 及容納在小瓶中的包含治療有效量的帕瑞昔布的上述帕瑞昔布鈉凍干粉劑。
[0046] 優(yōu)選地，所述含有治療有效量的帕瑞昔布的帕瑞昔布鈉粉劑為10_80mg。
[0047] 本發(fā)明還提供一種注射液，所述注射液由上述帕瑞昔布鈉凍干粉劑與0. 9%氯化 鈉注射液或5%葡萄糖注射液配制而成。
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