一種高純度帕布昔利布及其反應中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域,本發(fā)明涉及一種帕布昔利布的制備方法,具體涉及一 種制備高純度帕布昔利布及其反應中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 乳腺癌并不是一個單一的疾病,免疫組化檢測ER、PR、HER2和Ki67的結果將乳腺癌 劃分為4個類型。但是不管哪種類型,其實都和細胞周期的失調有關。與細胞周期密切相關 的周期蛋白依賴性激酶4/6(eye1in-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制劑,可抑制絲/蘇 氨酸激酶與細胞周期素D結合,阻滯細胞由G1期向S期轉換。CDK4/6抑制劑作為小分子靶向 藥物抗腫瘤,優(yōu)勢在于:選擇性抑制CDK4/6,不表現(xiàn)出"泛-CDK抑制劑"的細胞毒性,如骨髓 抑制和腸道反應;因腫瘤細胞的細胞周期素D水平較正常細胞高,而增加腫瘤細胞對藥物的 敏感性,進而增加藥物的靶向性。
[0003] 帕布昔利布(Palbociclib),化學名稱:6_乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶[2,3-(1]啼啶7(8!〇-酮(如式1所示) :
[0005]其結構屬吡啶并嘧啶類,是CDK4/6的選擇性抑制劑,IC5〇(凋亡細胞與全部細胞數(shù) 之比等于50%時所對應的濃度)分別為11和15nmol/L,而對CDK2,CDK1,CDK5的IC5Q大于10μ mol/L〇
[0006] 該藥物由輝瑞制藥研制開發(fā),是2015年2月被美國FDA首個批準的⑶K4/6抑制劑, 用于絕經(jīng)期婦女的晚期或轉移性ERVHERt乳腺癌的一線治療;處于上市前的臨床試驗包 括:高危早期乳腺癌(ΙΠ期臨床),肝癌(Π期臨床),卵巢上皮癌(Π期臨床),白血病(Ib/IIa 期臨床)非小細胞肺癌(Π/m期臨床),多發(fā)性骨髓瘤(I/π期臨床),結直腸癌肝癌(I期臨 床),脂肪肉瘤(Π期臨床),黑素瘤(I/Π期臨床),套細胞淋巴瘤(I期臨床),實體瘤(Π期臨 床)。
[0007] 2015年2月首次在美國上市,商品名稱為帕泊昔布,上市劑型為膠囊劑,有三個規(guī) 格,分別為125mg,100mg,75mg,帕布昔利布(Palbociclib)是一種突破性、口服、革E向性 CDK4/6特異性抑制劑,能夠選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6),恢復細胞 周期控制,阻斷腫瘤細胞增殖。臨床用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后 女性雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)局部晚期或轉移性乳腺癌的 治療。
[0008] 根據(jù)文獻[l]TO2008032157A2、[2]TO2003062236Al、[3]TO2001070741Al、[4]Mark Barvian,DianeH.Boschelli,Jennifercossrow,etal,Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-〇ne inhibitorsofCyclin-Dependentkinases[J]JMedChem,2000,43,pp4606-4616、[5] W01998033798A2、[6]W02005005426A1、[7]CN104447743A(以下分別簡稱文獻[1]、[2]、[3]、
[4]、[5]、[6]、[7])公開的帕布昔利布0&113〇(^(31113)的幾種制備方法,歸納起來主要有以 下主要有下述二條合成路線,現(xiàn)分別對以下二條路線進行闡述及分析:
[0009] 路線一:文獻[1]、[2]、[3]、 [4]、[5]、[6]公開的第一種制備帕布昔利布(?&113 〇(^〇1113)的方 法,其合成策略是采用化合物A(嘧啶并吡啶環(huán)片段)與化合物B(吡啶聯(lián)哌嗪片段)先縮合制 備化合物C,然后使用Pd催化劑/膦配體與乙烯基醚或其類似物經(jīng)歷Heckreaction和 Stillereaction等偶聯(lián)反應制備獲得化合物D。最后化合物D經(jīng)使用過量的強酸進行脫保 護并完成重排反應獲得目標分子帕布昔利布(Palbociclib)。合成路線如下(帕布昔利布合 成路線一):
[0011]本發(fā)明人在重復路線一實施方案制備帕布昔利布(Palbociclib)的過程中,發(fā)現(xiàn) 采用路線一的技術方案在制備或獲得高純度帕布昔利布(Palbociclib)是比較困難的,本 條路線主要存在以下幾個缺點,一是使用Pd催化劑/膦配體與乙烯基醚或其類似物經(jīng)歷 Heckreaction和Stillereaction等偶聯(lián)反應制備獲得化合物D的過程中,由于反應溫度 較高,時間較長。且使用了Pd催化劑/膦配體。首先是反應容易產生一些與化合物D結構或極 性(溶解度)相似的雜質(比如雜質E、E1、E2、E3,見表一)。這些雜質都帶有保護基團或未完 成重排,帶入下一步反應過程中,會發(fā)生脫保護或重排反應,又生成與目標分子帕布昔利布 (Palbociclib)結構或極性(溶解度)相似的雜質(比如雜質?1{2、?3,見表一)。由于原料藥 帕布昔利布(Palbociclib)分子結構的特殊性,導致其在大部分有機溶劑當中的溶解度非 常低(備注:常溫下,試驗室或工業(yè)化生產中常見有機溶劑除二氯甲烷溶解度約3mg/mL外, 其他溶劑比如甲醇,乙醇,丙酮,乙腈,四氫呋喃,乙酸乙酯,正丁醇,N,N-二甲基甲酰胺,甚 至二甲基亞砜的溶解度均<lmg/mL。在溫度為90-110°C之間,帕布昔利布(Palbociclib)除 在茴香醚,茴香醚/正丁醇(3: 2V/V)中溶解度2 25mg/mL外,在其它諸如正丁醇,N,N-二甲基 甲酰胺,二甲基亞砜,乙酸丁酯等高沸點溶劑中的溶解度均小于25mg/mL),為一難溶性藥 物。由于各雜質結構或極性(溶解度)與產品相近,導致純化帕布昔利布(Palbociclib)非常 困難,非常難于獲得符合藥用要求,高純度的產品;二是制備帕布昔利布(Palbociclib)中 間體(化合物D)過程中,由于反應溫度較高,時間較長。且使用了Pd催化劑/膦配體。產生雜 質E1的含量較高(約占5-15 %左右)。由于雜質E1為在高溫,長時間及催化劑復雜反應體系 下產生的重排產物,此雜質比較特殊,帶入下一步經(jīng)歷脫保護反應,可以轉化為產品。因此, 如對化合物D進行重結晶純化,控制雜質E2、E3、E4。進而控制雜質F2、F3、F4的生成。達到減 輕終端產品純化的壓力,最終控制產品質量的目的。不可避免的會造成有效中間體(雜質 E1)的損耗。間接造成反應轉化率降低,降低最終收率;三是現(xiàn)有的技術方案解決上述難題 的辦法主要是依據(jù)是化合物D脫保護及重排反應后帕布昔利布(Palbociclib)為一堿性化 合物,通過與多種酸(比如鹽酸,甲基磺酸,苯磺酸,對甲苯磺酸,輕乙基磺酸,三氟乙酸)成 鹽后,進行純化精制產品。本領域技術人員都可理解,帕布昔利布(Palbociclib)與上述酸 根成鹽后,產品與各雜質極性都相應增大,相當于通過技術處理,縮小了帕布昔利布 (Palbociclib)與各雜質的極性差異,給重結晶或純化帶來更大的挑戰(zhàn)。另由于帕布昔利布 (Palbociclib)與各雜質的極性增大,導致可選擇的重結晶溶劑范圍較窄,本發(fā)明人在實施 上述方案過程中,對帕布昔利布(Palbociclib)單羥乙基磺酸鹽使用甲醇重結晶,重結晶三 次后,仍有雜質未達到規(guī)定的質量控制要求。
[0012] 表一:帕布昔利布(Palbociclib)制備過程中產生的雜質結構(部分)
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[0014] 路線二:文獻[7]公開的第二種制備帕布昔利布(Palbociclib)的方法,其合成策略 是采用2-乙?;?2-丁烯酸甲酯與丙二腈在強堿甲醇鈉存在下縮合環(huán)合制備化合物G,化合 物G使用強堿鈉氫與碘代環(huán)戊烷進行烷基化獲得化合物H,化合物Η與化合物I以二甲苯為溶 劑,高溫150°C進行18-20小時的反應制備獲得化合物J。最后使用硒酸鈉對化合物J在DMS0 溶劑中,150-160°C進行氧化脫氫反應制備獲得目標產物。合成路線(帕布昔利布 (Palbociclib)合成路線二)如下:
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[0016] 本制備方法存在的主要問題(缺陷)是:化合物G與化合物Η的制備過程中,使用了 強堿甲醇鈉及鈉氫。無水反應條件苛刻,副反應多,產品難于純化;二是后兩步反應(縮合及 氧化),均使用到高沸點溶劑。并且反應溫度為150_160°C,且反應時間很長(6-20小時),反 應溫度不但已經(jīng)超出了產品降解溫度ll〇°C,也給工業(yè)化生產帶來很大的安全隱患;三是最 后一步氧化反應,使用到有毒的重金屬硒氧化物為氧化劑。顯然對于制備API來講也是不合 適的。鑒于本方法存在的問題,顯然采用本方法制備帕布昔利布(Palbociclib)不但操作條 件苛刻,產品容易降解,質量也無法保證的。
[0017] 通過對現(xiàn)有技術的總結及評價,可以確定其制備工藝難度較大?,F(xiàn)有制備帕