一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉雜質BN-[3-(5-甲 基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 手術、創(chuàng)傷等傷害性刺激后炎性反應可導致炎性介質和致痛物質的釋放，他們除 了直接致痛外，還可使血管擴張、組織水腫，使效應感受器敏感度增加、痛閾降低，從而導致 周圍性痛覺過敏。選擇性COX-2抑制劑可有效抑制外周COX-2表達，減少外周前列腺素合 成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時可抑制中樞COX-2表達，抑制中樞前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，發(fā)揮外周、中樞雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。
[0003] 帕瑞昔布鈉化學名為：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺?；鵠 丙酰胺鈉鹽，帕瑞昔布鈉是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可用于手術后疼痛的短期治 療，具有理想的水溶性理化性質。
[0004] 雜質BN-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]磺酸為帕瑞昔布鈉合成過 程中磺化發(fā)生在間位時產生的異構體進一步水解而來，可能殘留到帕瑞昔布鈉終產品中， 影響產品質量，其結構式如（I)所示。經檢索，尚未有關于該雜質合成的文獻報道，因此， 提供一種帕瑞昔布鈉雜質B的合成方法用于雜質標準品的制備具有重要的現實意義。
【主權項】
1. 一種帕瑞昔布鋼雜質的合成方法，所述雜質為N-巧-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫 基）苯基]橫酸，其特征在于，合成路線如下；
具體制備方法包括W下步驟：
51. 橫化反應：將5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫、氯化鋒、氯橫酸加到反應瓶中，50? 70°C反應1. 5?2.化，反應液經后處理得N-巧-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]橫 酷氯；
52. 水解反應；將上述所得N-巧-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]橫酷氯加入 反應瓶中，再加入水和己膳，85?95°C回流反應12?20h，減壓濃縮得帕瑞昔布鋼雜質。
2. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質的合成方法，其特征在于，步驟S1中所述 5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫、氯化鋒和氯橫酸的重量比為1:0. 5?1:1?5。
3. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述 N-巧-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]橫酷氯、水與己膳的重量比為1:20?40:20? 40。
4. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質的合成方法，其特征在于，步驟S1中所述 后處理方法為；反應完畢后將反應液滴加至冰水中，用濾餅過濾后將濾餅溶于己酸己醋中， 加入石油離進行一次析晶，晶體減壓濃縮后二次析晶，所得二次晶體在50?60°C干燥6? lOh，即得N-巧-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]橫酷氯。
5. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述 減壓濃縮的壓強《-0. 〇7MPa。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帕瑞昔布鈉雜質 N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酸的合成方法，屬于化學制藥技術領域，以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑為原料，經磺化反應和水解反應得到帕瑞昔布鈉雜質，合成高純度的帕瑞昔布鈉雜質可作為帕瑞昔布鈉成品檢測分析中的雜質標準品，從而提升帕瑞昔布鈉成品檢測分析對雜質的準確定位性和定性，有利于加強對該雜質的控制，進而提高帕瑞昔布鈉成品質量，本發(fā)明提供的方法原料便宜易得，操作簡單、所得產品收率95%±5%，HPLC純度≥98%。
【IPC分類】C07D261-08
【公開號】CN104592140
【申請?zhí)枴緾N201510002045
【發(fā)明人】蔣明勇, 劉芍利, 葉丁, 林蓉瑩
【申請人】成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月4日