5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 5-甲基-2 (1H)吡啶酮，別名：5_甲基吡啶-2-醇、2-羥基-5-甲基吡啶，CAS號： 1003-68-5,其化學結構如式A所示，主要用于有機合成等領域。
[0003]
[0004] 美國專利US3839346A公開了式B所示的吡啶酮類化合物，該化合物具有抗炎、解 熱、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R數(shù)目為0或1，R代表硝基、氯原子、烷 基、甲氧基；當R為〇時，式B所示化合物為1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮（即吡非尼 酮）。美國專利US4052509A也公開了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。
[0005]
[0006] 中國專利CN1386737A公開了一種式C所示的抗纖維化吡啶酮藥物，它為1-多 取代苯基-5-甲基-2_(1H)吡啶酮化合物；其中，n為1或2,R為F、Cl、Br、I、飽和直鏈烴 基、氧代飽和直鏈烴基或鹵代飽和直鏈烴基。
[0007]
[0008] 中國專利CN102786467A公開了一種式D所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是 以吡非尼酮為先導化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亞甲基 醚結構，得到N-(4-胺亞甲基醚）芳基吡啶酮；其中，X3SY(CH2)nR4，Y為0或S，n為1-10 ; 所述的R4是開鏈或環(huán)狀的叔胺結構NR5R6,R5、R6獨立地選自含1-3個碳原子的直鏈或支鏈 烷烴，或R5、&與R4中的N構成五元、六元或七元環(huán)，所述的五元、六元或七元環(huán)為惡唑、吡 咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、嗎啉或高哌啶。
[0009]
[0010] 中國專利CN101842355A公開了式E所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，m R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。和Rn獨立選自由氫和氘組成的組；Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、R1(] 和中的至少一個是氘；且如果R7、R8、R9、&。和Rn是氖，則RrR2、R3、R4、馬和R6中的至 少一個是氖。
[0011]
[0012] 目前，未見有本發(fā)明式I所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物的報道；也未見有式I 所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物的制備方法和用途的報道。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物。
[0014] 本發(fā)明提供的式I所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物：
[0015]
[0016] 其中，Ri選自氫、鹵素、CC6的烷基、C廣C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~ c6的氨酰基或C3~C6的雜環(huán)基。
[0017] 進一步的，Ri選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基或丁氧基。
[0018] 進一步的，式I所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物為：
[0019]
[0020] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述式I所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物的制備方 法。
[0021] 本發(fā)明提供的一種5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物的制備方法，所述制備方法的合 成路線為：
[0022]
[0023] 其中，&選自氫、鹵素、C廣C6的烷基、C廣C6的烷氧基、C2~C6的酰胺基、C2~ c6的氨酰基或C3~C6的雜環(huán)基；
[0024] 所述制備方法包括以下步驟：
[0025] a、取化合物1和醇溶劑、無機堿水溶液、化合物2,混勻，于室溫下反應，薄層色譜 監(jiān)控反應完畢，得到反應液；
[0026] 化合物1與醇溶劑的質量體積比為0. 02~0. 04 :lg/ml;化合物1與無機堿水溶 液的質量體積比為〇. 15~0. 20 :lg/ml;化合物1與化合物2的摩爾比為1 :2. 1~2. 5 ;
[0027] 醇溶劑選自乙醇、甲醇中的任意一種或兩種；無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀中的 任意一種或兩種；
[0028] 無機堿水溶液的質量分數(shù)為10%~30% ;
[0029] b、對步驟a所得反應液進行分離純化，得到式I所示的化合物。
[0030] 進一步的，步驟a中，化合物1的合成路線為：
[0031]
[0032] 化合物1按照如下步驟制備得到：
[0033] ①、取5-甲基_2(1H)吡啶酮、無機堿、對溴苯甲醛和催化劑，在有機溶劑中進行回 流反應，薄層色譜監(jiān)控反應完畢，得到反應液；
[0034] 5-甲基-2 (1H)吡啶酮與無機堿的重量比為0. 1 :0. 14~0. 20 ;5_甲基-2 (1H)吡 啶酮與對溴苯甲醛的重量比為〇. 1 :〇. 17~0. 20 ;5_甲基-2 (1H)吡啶酮與催化劑的重量 比為0. 1:0. 02~0. 05 ;5_甲基-2 (1H)吡啶酮與有機溶劑的質量體積比為0. 02~0. 05g/ ml；
[0035] 無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的任意一種或兩種以 上；
[0036] 催化劑選自碘化亞銅、銅中的任意一種或兩種；
[0037] 有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶中的任意一種或兩種以上；
[0038] ②、對步驟①所得反應液進行分離純化，得到化合物1。
[0039] 進一步的，步驟①中，5-甲基-2 (1H)吡啶酮的合成路線為：
[0040]
[0041] 5-甲基-2 (1H)吡啶酮按照如下步驟制備得到：
[0042] i、取2-氨基-5-甲基吡啶和硫酸水溶液，混勻，加入亞硝酸鈉水溶液進行反應，薄 層色譜監(jiān)控反應完畢后，加入水，回流攪拌反應15min~30min，得到反應液；
[0043] 2-氨基-5-甲基吡啶與硫酸水溶液的質量體積比為1 :3. 2~3. 6g/ml; 2-氨 基-5-甲基吡啶與亞硝酸鈉水溶液的質量體積比為1 :3. 0~1 :3. 5g/ml;2_氨基-5-甲基 吡啶與水的質量體積比為1 5~1 :8.Og/ml;
[0044] 硫酸水溶液是由等體積的水和濃硫酸混合而成；亞硝酸鈉水溶液的濃度為 0? 55 ~0? 65g/ml;
[0045] ii、對步驟i所得反應液進行分離純化，得到5-甲基_2(1H)吡啶酮。
[0046] 進一步的，步驟ii中，對步驟i所得反應液進行分離純化的方法為：反應液冷卻 后，加入無機堿，調節(jié)pH約為7,過濾，得到濾液，除去濾液中的溶劑，得到粗品，重結晶，得 到5-甲基-2 (1H)吡啶酮；
[0047] 所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的任意一種或兩種以上。
[0048] 進一步的，步驟②中，對步驟①所得反應液進行分離純化的方法為：對反應液進行 過濾，得到濾液；濾液用乙酸乙酯萃取，將有機相濃縮過柱，洗脫液為石油醚：乙酸乙酯= 3:1，除去溶劑，干燥，得到化合物1。
[0049] 進一步的，步驟a中，所述的化合物2為：
[0050]
[0051] 進一步的，步驟b中，對步驟a所得反應液進行分離純化的方法為：調節(jié)反應液 的pH約為7,用乙酸乙酯萃取，將有機相加入硅膠濃縮，過柱，洗脫液為石油醚：乙酸乙酯= 3:1，除去溶劑，干燥，得到式I所示的化合物。
[0052] 本發(fā)明還提供了上述的式I所示5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學上 可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物，在制備治療和/或預防纖維化疾病、腫瘤的藥 物中的用途。
[0053] 上述的式I所示5-甲基-2 (1H)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或前體藥物在制備治療和/或預防纖維化疾病或腫瘤疾病的藥物中的用途。
[0054] 進一步的，所述的纖維化疾病包括特發(fā)性肺纖維化、肺纖維化、間質性肺病、非特 異性間質性肺炎、普通型間質性肺炎、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后 纖維化、進行性塊狀纖維化、腎性全身纖維化癥、克羅恩氏病、陳舊性心肌梗塞、硬皮病/系 統(tǒng)性硬化、神經纖維瘤、Hermansky-Pudlak綜合征、糖尿病性腎病、腎纖維化、肥厚型心肌 病、高血壓相關腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、放射誘導的纖維化、子宮平滑肌瘤、酒精性 肝病、肝性脂肪變性、肝纖維變性、肝硬化、丙型肝炎病毒感染、慢性器官移植排異反應、皮 膚纖維化病癥、瘢痕疙瘩、掌筋膜攣縮病、Ehlers-Danlos綜合征、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松 解、口腔黏膜下纖維化或纖維增殖性病癥中的任意一種或多種。
[0055] 上述纖維化疾病的含義，參考中國專利CN104093408A，或者根據(jù)公開內容和上 下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的