氘取代的富馬酸鹽衍生物的制作方法
【專利說明】氘取代的富馬酸鹽衍生物
【背景技術(shù)】
[0001] TECFIDERA?最近被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療患有復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化 癥的對(duì)象。TECFIDERA?含有富馬酸二甲酯（DMF)，其具有下述結(jié)構(gòu)：
[0003] 第一個(gè) 3 期研究 DEFINE(ClinicalTrials. gov 標(biāo)識(shí) NCT00420212)證實(shí)與安慰劑 相比，在治療兩年之后，DMF顯著地減少臨床復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展的累積及損害數(shù)量和體積。參 見，例如Gold R，等人N Engl J Med 2012;367:1098-107。這些發(fā)現(xiàn)得到第二個(gè)3期研究 CONFIRM結(jié)果的支持，CONFIRM另外評(píng)價(jià)了作為活性參考治療（評(píng)價(jià)者不知情）的皮下醋酸 格拉默。參見，例如 Fox RJ，等人 N Engl J Med 2012 ;367:1087-97。
[0004] 臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明富馬酸二甲酯（DMF)對(duì)于神經(jīng)炎、神經(jīng)變性和毒性氧化應(yīng) 激具有有益作用。參見，例如 Linker R.A·，等人，Brain2011;134:678_92and Scannevin R. Η.，等人，J Pharmacol Exp Ther 2012,341:274-284。DMF 及主要代謝產(chǎn)物富馬酸單 甲酯（MMF)的有益作用似乎至少部分是經(jīng)由核因子（紅細(xì)胞來源的2)-樣2(Nrf2)抗氧 化反應(yīng)途徑（一種重要的細(xì)胞防御）介導(dǎo)的。Nrf2廣泛表達(dá)在大量組織中，并且在正常 接觸條件下，是以與Keapl蛋白的復(fù)合物形式螯合（sequestered)在細(xì)胞質(zhì)中。然而，當(dāng) 細(xì)胞處于氧化應(yīng)激下且過度負(fù)載活性氧或氮物種類（R0S或RNS)或親電實(shí)體時(shí)，Nrf2快 速移位到核，與小蛋白質(zhì)Maf形成雜二聚體，然后結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件，導(dǎo)致一些抗氧化和 解毒基因（包括NQ0-1、H0-1和SRXN1)的轉(zhuǎn)錄增加。參見，例如Nguyen等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:233-260 ;McMahon 等人，Cancer Res 2001;61:3299-3307。 持續(xù)性氧化應(yīng)激已經(jīng)參與多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制，所述神經(jīng)變性疾病比如多發(fā)性硬 化癥（MS)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS)、阿爾茨海默病和帕金森病。關(guān)于綜述，參見例如van Muiswinkel 等人，Curr. Drug Targets CNS-Neurol. Disord, 2005 ；4:267-281 ；Burton N.C.等人，Comprehensive Toxicology, 2010,59-69。
[0005] DMF在體內(nèi)被快速吸收且轉(zhuǎn)化成MMF。MMF的半衰期顯示為約I小時(shí)（在大鼠中 以100mg/Kg 口服劑量下為0. 9小時(shí)）。DMF和MMF均由普遍存在于胃腸道、血液和組織中 的酯酶代謝。
[0006] DMF已經(jīng)在DEFINE和CONFIRM研究中證實(shí)了可接受的安全性特性。然而，觀察到 耐受性問題比如面部潮紅和胃腸事件。雖然這些事件的嚴(yán)重程度一般是輕度至中度，但是 仍然需要減少這樣的事件以進(jìn)一步增強(qiáng)患者順應(yīng)性和改善患者的生活質(zhì)量。這些輕度不 良事件可以為由DMF或MMF和/或來源于它們的代謝物所誘導(dǎo)的脫靶事件的結(jié)果。例如， 最新報(bào)道（Hanson 等人，J. Clin. Invest. 2010, 120, 2910-2919 ;Hanson 等人，Pharmacol. Ther. 2012, 136, 1-7.)表明MMF誘發(fā)的面部潮紅應(yīng)歸于G蛋白偶聯(lián)受體HCA2 (羥基-羧酸 受體2，GPR109A)的活化。
[0007] 需要具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)特性的DMF類似物。
[0008] 發(fā)明簡(jiǎn)沐
[0009] 提供式⑴的化合物：
[0011] 或其可藥用鹽，其中
[0012] R1和R2各自獨(dú)立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂肪基、苯基、3-7元飽和的 或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和的或部 分不飽和的單環(huán)雜環(huán)環(huán)或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，和
[0013] R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個(gè)氘原子且R1和 R2不同時(shí)為氫。
[0014] 還提供一種活化Nrf2途徑的方法，包括使細(xì)胞接觸足量的本文所述式（I)的化合 物。
[0015] 還提供一種治療、預(yù)防或改善疾病（例如，神經(jīng)變性疾?。┑姆椒ǎㄏ蛐枰?療該疾病的對(duì)象給藥有效量的本文所述式（I)的化合物。
[0016] 附圖簡(jiǎn)沐
[0017] 圖I (a) - (c)描述DMF及實(shí)施例1和2的化合物的藥效學(xué)（PD)反應(yīng)。
[0018] 詳細(xì)說明
[0019] 定義
[0020] 某些術(shù)語(yǔ)為本節(jié)中定義的；另外的定義在整個(gè)說明書中提供。
[0021 ] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"脂族基"或"脂族基團(tuán)"指直鏈的（即，無支鏈的）、支鏈的或 環(huán)狀的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非另有說 明，否則脂族基為任選取代的且含有1-6個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基含有 1-5個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基含有1-4個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案 中，脂族基含有1-3個(gè)脂族碳原子，并且在仍然其它實(shí)施方案中，脂族基含有1-2個(gè)脂族碳 原子。適合的脂族基包括，但不限于直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基、鏈烯基、炔基基 團(tuán)及其混合物。
[0022] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"、"碳環(huán)的"或"環(huán)脂族的"指完全地飽和的或含有一個(gè)或 多個(gè)不飽和單元但不是芳族的（本文中還稱為"芳基"），且分子的其余部分具有單一連接 點(diǎn)的單環(huán)烴。除非另有說明，否則碳環(huán)基任選地被取代。實(shí)例包括環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基。在某 些實(shí)施方案中，脂族基含有3-7個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基含有4-6個(gè)脂族 碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基含有5-6個(gè)脂族碳原子，并且在仍然其它實(shí)施方案中， 脂族基含有6個(gè)脂族碳原子。
[0023] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指具有5至6個(gè)環(huán)原子、在環(huán)狀陣列中共享π電子 且除了碳原子之外具有1-3個(gè)雜原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜原子"指氮、氧或硫，并且包括氮或 硫的任何氧化形式，及任何堿性氮的季銨化形式。雜芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻 二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另有說明，否則雜芳基任選地被取代。
[0024] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)基（heterocyclyl) "、"雜環(huán)基（heterocyclic radical)"和"雜環(huán)環(huán)（heterocyclic ring)"可互換地使用，并指穩(wěn)定的5 -至7 -元單 環(huán)部分，其為飽和的或部分地不飽和的且除了碳原子之外具有1-3個(gè)如上定義的雜原子。 當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"氮"包括取代的氮。作為一個(gè)實(shí)例，氮可以是N(如在 3, 4-二氫-2H-吡咯基中）、NH(如在吡咯烷基中）或+NR(如在N -取代的吡咯烷基中）。
[0025] 雜環(huán)環(huán)可以在任何雜原子或碳原子處連接于其側(cè)基，以得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)且任一個(gè) 環(huán)原子可以任選地被取代。這樣的飽和的或部分不飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于四 氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán) 基、二氮雜卓基、噁氮雜卓基、噻氮雜卓基和嗎啉基。
[0026] 如本文描述的，本發(fā)明的化合物當(dāng)指定時(shí)可以含有"任選取代的"部分。一般而 言，術(shù)語(yǔ)"取代"無論是在術(shù)語(yǔ)"任選地"之前或沒有在其之前，都指所述指定部分的一個(gè)或 多個(gè)氫被適合的取代基替代。除非另有說明，否則"任選取代的"基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每個(gè) 可取代的位置上具有適合的取代基，并且當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中多于一個(gè)位置可以被多于一個(gè) 選自指定組的取代基所取代，則每個(gè)位置上的取代基可以相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代 基的組合為優(yōu)選地導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)可行的化合物的那些。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定 的"指化合物當(dāng)處于允許其生產(chǎn)、檢測(cè)和在一些實(shí)施方案中其回收、純化和用作一個(gè)或多個(gè) 本文公開的目的的條件時(shí)，基本上不會(huì)改變的化合物。
[0027] 任選取代的基團(tuán)（即任選的取代基）的實(shí)例包括鹵素、-勵(lì)2、-^_01?、-31?、- N (R) 2、-C (0) R、- C02R、-N (R) C (0) OR、- C (0) N (R) 2、- OC (0) R、- N (R) C (0) R、-S (0) R、-S (0) 2R 或-S (0) 2N(R) 2。每個(gè)R獨(dú)立地為氫或C1 6脂族基；或連接至同一氮的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入 原子結(jié)合在一起形成具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和 的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)環(huán)。任選取代的脂族基可以進(jìn)一步包括，但不限于苯基、3-7元 飽或的或部分不飽或的單環(huán)碳環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元飽或 的或部分不飽或的單環(huán)雜環(huán)環(huán)或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳 基環(huán)。例如，（環(huán)烷基）烷基、（環(huán)烯基）烷基或（環(huán)烷基）烯基、雜環(huán)基烷基。任選取代的 苯基、雜環(huán)基、碳環(huán)基和雜芳基可以進(jìn)一步包括任選取代的脂族基。
[0028] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"氘富集系數(shù)"指給定化合物樣品中氘的同位素豐度和天然豐 度之間的比例。
[0029] 在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)將一個(gè)特定位置指定為具有氘時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解在該位置的 氘的豐度實(shí)質(zhì)上大于氘的天然豐度，該天然豐度為0.015%。在所述化合物中指定為氘的 每個(gè)原子處，指定具有氘的位置通常具有至少3340(50. 1%氘結(jié)合）的最小同位素富集系 數(shù)。氘結(jié)合百分?jǐn)?shù)定義為在給定化合物樣品中，在包括氘化和非氘化的分子的總量中，在特 定位置具有氘的分子的百分比。
[0030] 在其它實(shí)施方案中，對(duì)于每個(gè)指定氘原子，本發(fā)明的化合物具有的同位素富集系 數(shù)為至少3500(每個(gè)指定為氖原子處的52. 5 %氖結(jié)合）、至少4000 (60 %氖結(jié)合）、至少 4500 (67. 5 %氘結(jié)合）、至少5000 (75 %氘）、至少5500 (82. 5 %氘結(jié)合）、至少6000 (90 %氘 結(jié)合）、至少6333. 3 (95 %氘結(jié)合）、至少6466. 7 (97 %氘結(jié)合）、至少6600 (99 %氘結(jié)合）或 至少6633. 3 (99. 5 %氘結(jié)合）。
[0031] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"氘化甲基"和"氘化乙基"指所述甲基和乙基含有至少一個(gè)氘 原子。氘化甲基的實(shí)例包括-⑶H2、-⑶2H和-⑶3。氘化乙基的實(shí)例包括但不限于-CHDC H3、-CD2CH3、-CHDCDH2、-CH 2CD30
[0032] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的"指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和 低等動(dòng)物的組織接觸，而沒有異常毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比 相稱的那些鹽。可藥用鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 - 19中詳細(xì)描述了可藥用鹽，將其并入本文作為參考。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，化合物的中性形式為通過使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分 離母體化合物來再生的。在某些實(shí)施方案中，化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理 性質(zhì)比如在極性溶劑中的溶解度不同。
[0034] 如本文使用的"可藥用載體"指適于腸內(nèi)或腸胃外應(yīng)用而不會(huì)與活性劑發(fā)生有害 反應(yīng)的藥用賦形劑，例如藥學(xué)、生理學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。適合的可藥用載體包 括，但不限于水、鹽溶液（比如林格溶液）、醇、油、明膠和碳水化合物比如乳糖、直鏈淀粉或 淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷。這樣的制劑可以被滅菌，并且如果想要，與 助劑比如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑和/或 芳香物質(zhì)及不會(huì)與本發(fā)明的化合物發(fā)生有害反應(yīng)的那些混合。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"活化"和"上調(diào)"當(dāng)關(guān)于Nrf2途徑使用時(shí)，在本文中可互換地使用。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"用于治療神經(jīng)病的藥物"指如在至少一種神經(jīng)疾病的動(dòng)物模型或在用于治 療神經(jīng)疾病的人類臨床試驗(yàn)中所示，在指定神經(jīng)疾病中具有治療益處的化合物。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"治療"指以有效地改善與病癥相關(guān)的疾病、癥狀或參數(shù)的量、方式或模式的 給藥療法。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"或術(shù)語(yǔ)"改善"指預(yù)防病癥或預(yù)防病癥的發(fā)展至統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的程度或 至本領(lǐng)域技術(shù)人員可檢測(cè)程度。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"治療有效劑量"和"治療有效量"指預(yù)防或延遲對(duì)象的神經(jīng)障礙的發(fā)病或改 善其癥狀或達(dá)到期望的生物學(xué)結(jié)果（比如減少神經(jīng)變性（例如，脫髓鞘、軸突損失和神經(jīng)元 死亡）、減少CNS細(xì)胞炎癥或減少由多種細(xì)胞的氧化應(yīng)激和/或發(fā)炎引起的組織損傷）的化 合物的量。
[0040] 化合物
[0041] 提供式（I)的化合物
[0042] LlN 丄UO丄Λ 、" ^ 0/Ζ0 JA
[0043] 或其可藥用鹽，其中
[0044] R1和R2各自獨(dú)立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂族基、苯基、3-7元飽和的 或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和的或部 分不飽和的單環(huán)雜環(huán)環(huán)或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，和
[0045] R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個(gè)氘原子且R1和 R2不同時(shí)為氫。
[0046] 還提供式（I)的化合物
[0048] 或其可藥用鹽，其中
[0049] R1和R 2各自獨(dú)立地為氫、氖、氖化甲基、氖化乙基或C i 6脂族基，和
[0050] R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氘，條件是式（I)的化合物含有至少一個(gè)氘原子且R1和 R2不同時(shí)為氫。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，R1為氫或-CH3。在某些實(shí)施方案中，R 1為-⑶3。在某些實(shí) 施方案中，R1為-CD2CD3。
[0052] 在某些實(shí)施方案中，R2為_CH2D、-CHD^ -CD3.在某些實(shí)施方案中，R2為 H、-CH3、-CH2D、-CHD2S