1-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸多奈哌齊的制備方法，尤其涉及用于制備鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間 體的制備方法，具體涉及1 -芐基-4-哌啶甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-芐基-4-哌啶甲醛，是制備抗老年癡呆癥藥物鹽酸多奈哌齊的重要中間體，其結(jié) 構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 分子式:Ci3Hi7N0
[0005] 分子量:203.28
[0006]鹽酸多奈哌齊是一種長(zhǎng)效的阿爾茨海默病(AD)的對(duì)癥治療藥，于1997年首次在美 國上市，與同類藥物相比，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在所有治療AD的藥物中，作用最明顯，是唯一 一種同時(shí)被美國FDA和英國MCA批準(zhǔn)上市的用于輕、中度AD對(duì)癥治療的新藥。到目前為止，已 有多條鹽酸多奈哌齊的合成路線被報(bào)道(江西化工.，20(4)，46-47,2013.)，而以1-芐基-4-哌啶甲醛為中間體進(jìn)行鹽酸多奈哌齊的制備被廣泛的研究與應(yīng)用。因此，重要中間體1-芐 基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被廣泛的研究，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道。
[0007] 1-芐基-4-哌啶甲醛可通過多種方法制備獲得，如下：
[0008] 文獻(xiàn)EP1500643公開了一種1-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法，該方法以市售的N-芐 基-4-哌啶酮為原料，在TMSCHN2、DIPA和n-BuLi，于-78°C下反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)式如 下：
[0009]
[0010]該方法中使用了危險(xiǎn)和價(jià)貴的試劑TMSCHN2，且需超低溫反應(yīng)，收率亦不高，難以 實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。使用N-芐基-4-哌啶酮為原料制備1-芐基-4-哌啶甲醛還有其它文獻(xiàn)報(bào)道，例 如：（1)Syn.Commun. 34( 19)，3529-3522，2004; (2)EP1779867等，但都存在一定的缺點(diǎn)，較難 進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。
[0011]另一些文獻(xiàn)（US2006/172992;J. Chin. Chem.Soc. 51 (3) ,613-617,2004; Heterocycles· ,78(7)，1837-1846,2009)報(bào)道或公開了1-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法，反 應(yīng)式如下：
[0012]
[0013] 上述方法中，起始原料獲取困難，或需比較復(fù)雜的制備過程才能獲取，較難實(shí)現(xiàn)產(chǎn) 業(yè)化。
[0014] 1-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法中，比較常用和比較容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的主要 有兩條途徑，如下：
[0015] 第一條途徑：1-芐基-4-哌啶甲酸酯類經(jīng)還原獲得1-芐基-4-哌啶甲醇，再經(jīng)Swern 氧化得到1-芐基-4-哌啶甲醛(J.Med.Chem.42(26) ,5359-5368,1999)。反應(yīng)式如下：
[0016
[0017] Swern氧化通常需要超低溫反應(yīng)，且反應(yīng)產(chǎn)生的二甲硫醚氣味難為，污染環(huán)境，不 利于工業(yè)化生產(chǎn)。孫建華等(ZL201110023310.1)采用2,2,6,6_四甲基-1-哌啶酮、高碘酸鈉 和溴化鈉組成的氧化體系替代Swern氧化體系，取得了較好的效果。
[0018] 第二條途徑：1_芐基-4-哌啶甲酸酯類經(jīng)部分還原直接獲得1-芐基-4-哌啶甲醛。 反應(yīng)式如下：
[0019]
[0020]文獻(xiàn)Tetrahedron，57(14)，2701-2710，2001 報(bào)道了以Red-ALP-KTB為還原體系，部 分還原1 -芐基-4-哌啶甲酸乙酯為1 -芐基-4-哌啶甲醛。該方法使用的Red-ALP-KTB體系需 要在較低的溫度下進(jìn)行，制備過程比較復(fù)雜，反應(yīng)后回收的溶劑為混合溶劑，不利于回收套 用。使用該方法進(jìn)行1-芐基-4-哌啶甲醛的制備時(shí)發(fā)現(xiàn)，所得產(chǎn)物不純，有兩個(gè)主要雜質(zhì)，為 未還原的原料1-芐基-4-哌啶甲酸乙酯及過度還原產(chǎn)生的1-芐基-4-哌啶甲醇。
[0021]文獻(xiàn)Tetrahedron,70(29) ,4420-4424,2014報(bào)道了以Morpholine/DIBALH為還原 體系，部分還原1 -芐基-4-哌啶甲酸乙酯為1 -芐基-4-哌啶甲醛。該方法使用的DIBALH價(jià)格 較貴，難以產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，生產(chǎn)成本較高。而且在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，該方法亦存在Red-ALP-KTB還原 體系所存在的部分問題。
[0022]綜上所述，已報(bào)道的多種制備1-芐基-4-哌啶甲醛的方法中，存在試劑不易得、反 應(yīng)條件苛刻、收率低或環(huán)境不友好等問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明的目的是提供一種1-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在 的上述缺陷。
[0024] 本發(fā)明的方法，包括如下步驟:在溶劑中，以1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-芐基_ 4-哌啶甲酸乙酯與紅鋁配合物進(jìn)行部分還原反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集1-芐基-4-哌啶 甲醛；
[0025]
[0026] 所述1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-芐基-4-哌啶甲酸乙酯可參考專利W02008/ 31227 (A1)中提供的方法加以改進(jìn)后獲得；
[0027]紅鋁配合物可參考文獻(xiàn)"應(yīng)用化工2010,39(2) ,301-302"中提供的方法加以調(diào)整 和改進(jìn)后制備，紅鋁配合物選自紅鋁與嗎啉、哌啶、吡咯烷或N-甲基哌嗪形成的配合物； [0028] 所述的紅鋁，其化學(xué)名稱為二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉，分子式為NaALH2(〇-CH2-CH2-〇CH 3)2;
[0029] 1-芐基-4-哌啶甲酸酯類與紅鋁配合物的摩爾比為1:1~1:1.2;優(yōu)選的摩爾比為 1:1.1；
[0030] 所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、異丙 醚、石油醚、C5~C8的烷烴、二氧六環(huán)、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中的一種或一種以上;但 不限于此，只要選用的溶劑不會(huì)對(duì)所得產(chǎn)品1-芐基-4-哌啶甲醛產(chǎn)生不利即可，這個(gè)對(duì)本領(lǐng) 域技術(shù)人員來說是比較容易做到的；
[0031] 溶劑中，1-芐基-4-哌啶甲酸酯類的重量含量為0.02~lg/ml，需要說明的是，溶劑 中1-芐基-4-哌啶甲酸酯類的含量并非重要的因素，只要能夠溶解即可；
[0032] 在本發(fā)明中，反應(yīng)的加料方式為滴加，具體方式為：
[0033]紅鋁配合物溶液滴加到攪拌下的1-芐基-4-哌啶甲酸酯類溶液中，滴加時(shí)間為30 ~120分鐘，反應(yīng)溫度為-20~20 °C，優(yōu)選-5~0°C，滴加后，反應(yīng)20~60分鐘，反應(yīng)溫度為-20 ~20°C，優(yōu)選-5~0°C;
[0034] 反應(yīng)溫度和滴加速度，對(duì)于本發(fā)明而言，是十分重要和關(guān)鍵的，需要進(jìn)行嚴(yán)格的控 制，才能夠獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物；
[0035] 優(yōu)選的，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)；
[0036] 優(yōu)選的，還包括如下步驟:反應(yīng)結(jié)束后，滴加堿性溶液，分液，取有機(jī)層，水洗有機(jī) 層，有機(jī)層減壓濃縮，獲得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0037] 所述堿性溶液選自重量濃度為5 %~40 %的氫氧化鈉溶液、重量濃度為5 %~40 % 的氫氧化鉀溶液，堿性溶液的加入量使反應(yīng)體系pH為11~13即可。
[0038] 本發(fā)明的方法，以1-芐基-4-哌啶甲酸酯類為原料，以紅鋁配合物為還原劑，原料 易于制備，操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是示例性的，本發(fā)明 并不局限于此。
[0040] 實(shí)施例1 1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的制備
[0041] 將1.62kg 4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽、1.08kg氯節(jié)、1.89kg碳酸氫鈉及4.3kg無水乙 醇加入到20L反應(yīng)釜中，加熱至回流，保持回流反應(yīng)3h，降溫至內(nèi)溫30°C左右，放料，過濾，以 2.15kg無水乙醇洗濾餅，抽干，濃縮濾液得膏狀物，殘余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg純水 中，攪拌洗滌有機(jī)層，分取有機(jī)層，濃縮掉甲苯，得1 -芐基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，為淡黃 色油狀液體。收率:96.5%(以氯芐計(jì)）。!^(：:99.12%
[0042] 1H-NMR(400MHz,CDC13)5ppm:7.21-7.32(5H,m),3.67(3H,s),3.48(2H,s),2.85 (2H,d),2.29(lH,tt),2.02(2H,dt),1.89-1.84(2H,m),1.82-1.71(2H,m)
[0043] ESI(+):234.15
[0044] 實(shí)施例2 1-芐基-4-哌啶甲酸乙酯的制備
[0045] 將18.4g 4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽、12.7g氯節(jié)、21.0g碳酸氫鈉及40ml無水乙醇加 入到100ml反應(yīng)瓶中，加熱至回流，保持回流反應(yīng)3h，降溫至內(nèi)溫30°C左右，過濾，以20ml無 水乙醇洗濾餅，濃縮濾液得糊狀物，加入40ml甲苯及40ml水，攪拌分散，分取有機(jī)層，濃縮掉 甲苯，得1-芐基-4-哌啶甲酸乙酯23.2g，為淡黃色油狀液體。收率：93.8% (以氯芐計(jì)）。 HPLC:98.74%
[0046] 匪R(400MHz，CDC13)Sppm:l. 24(t，3H)，1 ·69-1·82(ι?，2H) ,1.82-1.92(m，2H)， 1.96-2.10(m，2H)，2.20-2.34(m，lH)，2.79-2.91(m，2H)，3.48(s，2H)，4.12(q，2H),7.20-7.32(m,5H)
[0047] ESI(+):248.17
[0048] 實(shí)施例3紅鋁-嗎啉配合物的制備
[0049] 向10L干燥的夾套反應(yīng)釜中緩緩?fù)ㄈ氲獨(dú)?，?.6kg甲苯及2.89kg 70%紅鋁溶液 加入反應(yīng)釜，攪拌，冷卻至內(nèi)溫為-5 °C。將0.96kg嗎啉溶于0.85kg甲苯，滴入反應(yīng)釜，控制反 應(yīng)溫度-5 °C。滴加加畢，升溫至15 °C，