專利名稱：N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1h-吲哚-5-乙磺酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙磺酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的制備方法。
GB 2208646公開(kāi)了式(I)所示的N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙磺酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。該化合物顯示出選擇性血管收縮活性并預(yù)示可用于治療偏頭痛。 GB 2208646尤其描述了通過(guò)還原合適的3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-吲哚-5-乙磺酰胺衍生物制備其中所公開(kāi)的化合物的方法以及通過(guò)還原合適的3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-乙烯磺酰胺衍生物制備它們的方法。然而，該專利并沒(méi)有具體公開(kāi)通過(guò)還原3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-吲哚-5-乙烯磺酰胺衍生物制備上述化合物的方法。
我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)還原新的二烯中間體可以以良好的產(chǎn)率和高純度制得式(I)化合物。
因此，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法，它包括還原式(II)化合物或其鹽 此還原方法可以很方便地在氫和貴金屬催化劑存在下進(jìn)行，催化劑如鈀，氧化鈀，阮內(nèi)鎳，鉑，氧化鉑或銠，它們可載于如活性炭上，如10％氧化鈀/活性炭。另一方面也可使用均相催化劑如氯化三(三苯膦)合銠。所述還原可以很方便地在10至50℃的溫度于合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，溶劑如水，醇如甲醇或乙醇，醚如二噁烷，酯類如乙酸乙酯或酰胺如二甲基甲酰胺。另一方面，還原也可以在催化氫轉(zhuǎn)移條件下利用鈀在氫給體如甲酸或其鹽存在下進(jìn)行。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是上述還原方法是采用10％氧化鈀/活性炭催化，該催化劑最好以濕糊形式如50％(W/W)加到反應(yīng)容器內(nèi)。
式(II)中間體及其鹽是新化合物，它們構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
因此，本發(fā)明提供了用作中間體的N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其鹽。
合適的鹽包括與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，碳酸鹽，磷酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，肌硫酸鹽和甲磺酸鹽。
式(II)化合物或其被護(hù)衍生物或其鹽可通過(guò)將式(III)化合物或其鹽 其中R1為羥基且R2為氫或R1和R2一同形成雙鍵，X表示離去基團(tuán)如鹵原子象溴原子，或如三氟甲磺酸根(CF3SO3)這樣的離去基團(tuán)，與式(IV)N-甲基乙烯基磺酰胺縮合而制得CH2＝CHSO2NZCH3(IV)其中Z為氫或氨基保護(hù)基，并且如果需要和/或必要，任選地將如此得到的被護(hù)衍生物脫保護(hù)。
典型的氨基保護(hù)基為本專業(yè)技術(shù)人員所公知的并且可按常規(guī)方式使用。例如，參見(jiàn)“Protective Groups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press 1973)或T.W.Greene“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，(John Wiley & Sons 1981)。因此，氨基保護(hù)基包括例如叔丁基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，芳烷基和?；?。這些基團(tuán)的除去可通過(guò)常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。
此反應(yīng)一般是在鈀催化劑如載于活性炭上的鈀或氧化鈀，或者鈀鹽或配合物存在下進(jìn)行?？捎米鞔呋瘎┑拟Z鹽包括有機(jī)酸鹽如乙酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽如氯化鈀或溴化鈀。鈀配合物包括如四氯鈀酸鋰和零價(jià)配合物如雙(二亞芐基丙酮)合鈀和四(三苯膦)合鈀。乙酸鈀為優(yōu)選的催化劑。
上述反應(yīng)可任選地在堿以及任選地與相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基氯化銨一同存在下進(jìn)行，所述堿如叔氮堿如三乙胺或三正丁胺，堿金屬碳酸鹽象碳酸鈉，堿金屬碳酸氫鹽象碳酸氫鈉，或堿金屬乙酸鹽象乙酸鉀。
此反應(yīng)可任選地在膦如三芳基膦象三苯膦或三-鄰甲苯基膦或次膦酸鹽化聚苯乙烯(Phosphinated Polystyrene)或二齒配位體如二苯膦-(CH2)x-二苯膦，其x為2，3或4的整數(shù)，存在下進(jìn)行。當(dāng)使用其中x表示溴原子的式(III)化合物進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)存在有膦。
上述反應(yīng)可以在有或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行。可使用包含一種或多種溶劑的無(wú)水或含水介質(zhì)。適宜溶劑包括腈，如乙腈，醇，如甲醇，酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸胺，或水。反應(yīng)可以在25至200℃，優(yōu)選75至150℃，例如80至110℃的溫度下很方便地進(jìn)行。
某些式(III)化合物是已知的，它們的制備見(jiàn)GB 2208646中所述。
例如，式(III)化合物可通過(guò)縮合式(V)化合物和式(VI)哌啶酮而制備 此反應(yīng)是在酸或堿存在下在合適的反應(yīng)介質(zhì)中于0至120℃的適宜溫度下進(jìn)行。其中R1和R2一同形成雙鍵的式(III)化合物優(yōu)選在堿如氫氧化鉀存在下于高溫如反應(yīng)混合物的回流溫度下制備。相反，其中R1為羥基及R2為氫的式(III)化合物則優(yōu)選在堿如氫氧化鉀存在下于室溫制得。此反應(yīng)很容易地在適當(dāng)溶劑如醇，例如甲醇或乙醇中進(jìn)行。
另一方面，或(II)化合物可通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)甲基化式(VII)化合物而制得 例如，使用含水甲醛和硼氫化鈉在合適的溶劑如甲醇中或者使用含水甲醛和甲酸在100℃(Eschweiler-Clarke條件)通過(guò)還原性胺化作用甲基化式(VII)化合物可制得式(II)化合物。
或者，上述反應(yīng)可使用適當(dāng)?shù)募谆瘎┤缂谆u，甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯來(lái)進(jìn)行。甲基化作用可以很容易地在隋性有機(jī)溶劑中且優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，所述溶劑如酰胺，例如二甲基甲酰胺，醚類，例如四氫呋喃，醇類，例如甲醇或工業(yè)用甲醇變性酒精，或腈類，例如乙腈。適宜的堿包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，或堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。甲基化反應(yīng)可以很容易地在25至100℃的溫度進(jìn)行。
利用上述由式(V)和(VI)化合物制備式(III)化合物所述的合適條件，使式V(III)化合物 與工(IX)化合物反應(yīng)可以制備式(VII)化合物 另一方面，將式(X)化合物與甲胺縮合可以制備式(II)化合物 其中L是合適的離去基團(tuán)，例如，合適的離去基團(tuán)包括鹵原子如氯和芳氧基如苯氧基。
上述縮合過(guò)程可以在合適的反應(yīng)介質(zhì)中，任選地在有機(jī)堿如吡啶或三乙胺或無(wú)機(jī)堿如碳酸鈣或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行，其中所述反應(yīng)介質(zhì)如酰胺象二甲基甲酰胺，醚類如四氫呋喃，腈類如乙腈，鹵代烷烴如二氯甲烷，或它們的混合物。反應(yīng)適宜于在-70至150℃的溫度進(jìn)行。
利用上述由式(III)和(IV)化合物制備式(II)化合物所述的合適條件，使其中R1和R2一同形成雙鍵的式(III)化合物與式(XI)化合物反應(yīng)可制備式(X)化合物CH2＝CHSO2Y(XI)其中Y為定義如上的離去基團(tuán)L或?yàn)橐妆浑x去基團(tuán)L取代的基團(tuán)，例如羥基。
因此，例如，式(X)化合物可按下述方式制備使用常規(guī)技術(shù)使其中R1和R2一同形成雙鍵的式(III)化合物與其中Y為羥基的式(XI)化合物反應(yīng)，繼之與鹵化劑如PCl5或SOCl2反應(yīng)。
另一方面，在酸或堿存在下使式(XII)化合物脫水也可制備式(II)化合物 在強(qiáng)堿如正丁基鋰存在下使式(XIII)化合物 與式(XIV)化合物反應(yīng)可制得式(XII)化合物CH3SO2NHCH3(XIV)在烷基鋰試劑存在下，其中R1和R2一同形成雙鍵的式(III)化合物與下式(XV)化合物反應(yīng)可制備上述式(XIII)化合物HCON(CH3)2(XV)另一方面，利用上述由式(V)和式(VI)化合物制備式(III)化合物所述的適當(dāng)條件使式(VIII)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)可制得式(II)化合物。
再一方面，在酸或堿如氫氧化鉀存在下使式(XVI)化合物脫水也可制得式(II)化合物。 利用上述由式(V)和式(VI)化合物制備其中R為羥基且R2為氫的式(III)化合物所述的適當(dāng)條件，使式(VIII)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)可制備上述式(XVI)化合物。
當(dāng)希望得到式(I)化合物的生理上可接受的鹽時(shí)，所述鹽可通過(guò)常規(guī)方法，例如用適當(dāng)?shù)乃嵩诤线m的溶劑中處理式(I)化合物而形成。式(I)化合物的溶劑化物很容易通過(guò)用適當(dāng)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶而制得。
本發(fā)明用下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。所有溫度均為℃。IMS表示工業(yè)用甲醇變性酒精。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。中間體15-溴-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚方法A氮?dú)夥障聦?-溴吲哚(1kg)，1-甲基-4-哌啶酮(692mL)和氫氧化鉀(30.6g)在IMS(6.0L)中的混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻懸浮液至5-10℃，老化15分鐘并過(guò)濾。濾餅用甲醇(300mL)和水(800mL)依次洗滌，然后在50℃下真空干燥。得到白色固體產(chǎn)物(1.40kg，94％產(chǎn)率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.54δ(2H＋DMSO－d5)m；2.61δ(2H)m；3.08δ(2H)m；6.12δ(1H)m；7.27δ(1H)d.d，J＝8.5Hz，1.9Hz；7.40δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.50δ(1H)s；7.98δ(1H)d，J＝1.9Hz；11.4δ(1H)b.s方法B氮?dú)夥障聦?-溴吲噪(5.0g)，4-二羥基-1-甲基哌啶鹽酸鹽(5.72g)和氫氧化鉀(2.28g)在1-丙酮(45ml)中的混合物加熱回流5小時(shí)。該懸浮液冷至室溫并過(guò)濾。濾餅用1-丙醇(2×5ml)和水(2×10ml)依次洗滌，然后于50℃真空干燥過(guò)夜。得到白色固體產(chǎn)物(5.7g，76％產(chǎn)率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.54δ(2H＋DMSO－d5)m；2.61δ(2H)m；3.08δ(2H)m；6.11δ(1H)m；7.27δ(1H)d of d，J＝8.5Hz，1.9Hz；7.40δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.49δ(1H)s；7.96δ(1H)d，J＝1.9Hz；11.4δ(1H)b.s.中間體25-溴-3-(4-羥基-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚氮?dú)夥障聦?-溴吲哚(490g)，1-甲基-4-哌啶酮(339mL)和氫氧化鉀(15g)和IMS(3L)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。該混合物冷至7℃并過(guò)濾。濾餅用乙醇(300mL)和水(800mL)依次洗滌，所得灰白色粉未于50℃下真空干燥24小時(shí)得所要產(chǎn)物(563.8g，73％產(chǎn)率)。NMR-1.89δ(2H)m；2.03δ(2H)m；2.24δ(3H)s；2.55δ(被DMSO-d5遮蔽d5)m；4.70δ(1H)s；7.19δ(1H)d d，J＝8.7Hz，2.0Hz；7.24δ(1H)d，J＝2.3Hz；7.35δ(1H)d，J＝8.7Hz；7.98δ(1H)d，J＝2.0Hz；11.08δ(1H)b.s.中間體3(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5-基)乙烯磺酰胺氮?dú)夥障?，將N-甲基乙烯磺酰胺(45g)，5-溴吲哚(60g)，乙酸鈀(0.9g)，三-鄰甲苯膦(18.6g)和三乙胺(90ml)在異丙醇(300ml)中的混合物于85℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并將濾餅用異丙醇(30ml)洗滌。合并洗液和濾液并真空濃縮，得黃棕色固體(160g)。該物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜純化。最初用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)洗脫，隨后用乙酸乙酯洗脫，得到黃色粉狀產(chǎn)物(26.4g，36％產(chǎn)率)。NMR-2.55δ(3H)d，J＝4.9Hz；6.51δ(1H)m；6.97δ(1H)d，J＝15.5Hz；7.00δ(1H)m；7.43δ(1H)d，J＝15.5Hz；7.42δ(1H)d，J＝2.8Hz；7.45δ(1H)d，J＝8.6Hz；7.49δ(1H)d d，J＝8.6，1.5Hz；7.90δ(1H)s；11.35δ(1H)b.s.中間體4(E)-N-甲基-2-[3-(4-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺將(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5-基)乙烯磺酰胺(2.0g)，1-甲基-4-哌啶酮(1.62g)和氫氧化鉀(0.7g)在IMS(20ml)的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物且將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜純化。用二氯甲烷/乙醇/氨(25∶10∶1)洗脫，所得油放置固化得到棕色固體。用乙醚研磨得到白色粉狀產(chǎn)物(1.85g，64％產(chǎn)率)。NMR-1.94δ(2H)m；2.10δ(2H)m；2.24δ(3H)s；2.46δ(2H)m；2.55δ(2H＋DMSO－d5)m；4.69δ(1H)b.s；6.93δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.00δ(1H)b.s；7.25δ(1H)d，J＝1.7Hz；7.42δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.45δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.49δ(1H)d d，J＝8.5，1.7Hz；11.12δ(1H)b.s.實(shí)施例1(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮?dú)夥障?，將N-甲基乙烯磺酰胺(460g)，中間體1(1kg)，乙酸鈀(15.4g)，三(鄰甲苯)膦(315g)，三乙胺(960mL)和硅藻土(400g)在DMF(5L)中的混合物在100-108°加熱2.5小時(shí)。冷卻該懸浮液至5℃，過(guò)濾并將濾餅用DMF(2L)洗滌。取部分濾液(3.7L)與水(250mL)和環(huán)己烷(3.0L)-同攪拌10分鐘。分相并將DMF層用環(huán)己烷(1×3.0L，1×1.5L)再堤取。將DMF溶液加熱至90℃并在40分鐘內(nèi)加入水(2L)。該混合物在3小時(shí)內(nèi)冷卻至10℃，然后在5℃老化14小時(shí)。濾出所得固體，用涼(10℃)DMF/水(2∶1)(2×500mL)洗滌并于50℃真空干燥18小時(shí)，得黃色粉未(323.2g，60％產(chǎn)率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.55δm；2.57δb.s；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.00δ(1H)寬共振；7.05δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.45δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.47δ(1H)b.s；7.51δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)d of d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s.實(shí)施例2(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮?dú)夥障聦-甲基乙烯磺酰胺(460g)，中間體1(1kg)，乙酸鈀(15.4g)，三(鄰甲基)膦(315g)，三乙胺(960mL)和硅藻土(400g)在DMF(5L)中的混合物在100-108℃下加熱2.5小時(shí)。冷卻該懸浮液至5℃，過(guò)濾并將濾餅用DMF(2L)洗滌。將水(2.5L)滴加到部分冷(4℃)濾液(3.7L)中。懸浮液冷卻至5℃，老化45分鐘并過(guò)濾。濾餅用冷DMF/水(7∶5)(1L)和冷IMS(1L)依次洗滌。殘留物用乙酸乙酯室溫漿化1小時(shí)，然后過(guò)濾。濾餅用乙酸乙酯(500mL)洗滌并將所收集的固體在45℃真空干燥過(guò)夜(394.6g，69.3％產(chǎn)率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.55δm；2.56δd(J＝4.8Hz)；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.09δ(2H)m；6.29δ(1H)m；6.99δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.04δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)b.s；7.51δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s.實(shí)施例3(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺將N-甲基乙烯磺酰胺(15.74g)，中間體1(30.02g)，乙酸鈀(2.08g)，三(鄰甲苯)膦(7.21g)和三乙胺(28.7ml)在DMF(90mL)中的混合物加熱到110-115℃反應(yīng)4小時(shí)。趁熱情況下將混合物通過(guò)硅藻土(hyflo)過(guò)濾。濾液冷卻至0-5℃并在30分鐘內(nèi)加入冰冷水(300ml)?；旌衔镌?-5℃攪拌1.25小時(shí)，然后在5℃老化過(guò)夜。過(guò)濾收集所形成的固體并用水(90mL)洗滌，抽洗干燥20分鐘。所得黃色固體用乙酸乙酯(120ml)在室溫漿化3小時(shí)。濾出產(chǎn)物，乙酸乙酯(30mL)洗滌并在55℃真空干燥過(guò)夜(28.06g，82％產(chǎn)率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.55δm；2.56δd(J＝4.8Hz)；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.08δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)d，J＝1.9Hz；7.49δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.52δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.16δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s實(shí)施例4(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺鹽酸鹽將N-甲基乙烯磺酰胺(320g)，中間體1(700g)，乙酸鈀(10.5g)，三(鄰甲苯)膦(140g)，三乙胺(670ml)和硅藻土(280g)在DMF(3.5L)中的混合物在85℃加熱4小時(shí)。趁熱過(guò)濾混合物，濾餅用DMF(700ml)洗滌。濾液冷卻至15-20℃并滴加入水(8.4L)。混合物在8℃老化，過(guò)濾，產(chǎn)物用水(2.1L)洗滌，然后在40℃真空干燥過(guò)夜。粗產(chǎn)物在21℃用乙酸乙酯(2.8L)漿化3小時(shí)。過(guò)濾收集懸乳物并用乙酸乙酯(700mL)洗滌。濕餅懸浮于DMF中(2.1L)，冷至15℃，隨后在低于25℃下在30分內(nèi)加入210mL濃鹽酸。30分鐘內(nèi)滴加入1.4L乙酸乙酯。再過(guò)30分鐘后，在1小時(shí)內(nèi)加入更多的乙酸乙酯(5.6L)。濾出產(chǎn)物，乙酸乙酯(1.4L)洗滌，再用2-丙-1-醇(700mL)洗滌并在45℃下真空干燥過(guò)夜(791.5g，89.5％產(chǎn)率)。NMR-2.55δ(3H)d，J＝5.0Hz；2.82δ(2H)b.m；2.89δ(3H)s；3.30δ(1H)b.m；3.58δ(1H)b.m；3.79δ(1H)b.m；3.98δ(1H)b.m；6.34δ(1H)m；7.05δ(1H)q，J＝5.0Hz；7.07δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.50δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.58δ(1H)d of d，J＝8.5Hz，1.3Hz；7.62δ(1H)d，J＝2.6Hz；8.22δ(1H)b.s；10.7δ(1H)寬共振；；11.68δ(1H)b.s.實(shí)施例5(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺將中間體2(30.08g)，N-甲基乙烯磺酰胺(14.84g)，乙酸鈀(1.97g)，三鄰甲苯膦(6.81g)和三乙胺(27ml)在DMF(90ml)中的混合物在110-115℃加熱攪拌4小時(shí)。過(guò)濾熱(90℃)混合物并將殘留物用DMF(30ml)洗滌。而濾液內(nèi)滴加水(300ml)，然后將其冷卻至5℃并老化30分鐘。過(guò)濾懸浮物，用水(3×30ml)洗滌并抽吸干燥1.5小時(shí)。潮濕濾餅用乙酸乙酯(120ml)漿化3小時(shí)，過(guò)濾并將殘留物用乙酸乙酯(30ml)洗滌。產(chǎn)物在55℃真空干燥18小時(shí)(27.52g，85％產(chǎn)率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.55δm；2.56δd，J＝4.8Hz；2.60δm，(7H＋DMSO－d5)；3.08δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)d，J＝1.9Hz；7.50δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.53δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.16δ(1H)b.s；11.39δ(1H)b.s.實(shí)施例6(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮?dú)夥障聦-甲基乙烯磺酰胺(115g)，中間體1(250g)，乙酸鈀(3.85g)，三鄰甲苯磷(77.5g)，三乙胺(240ml)和硅藻土(100g)在DMF(1.25L)中的混合物在100-110℃之間加熱2小時(shí)。該懸浮液冷卻至20℃，過(guò)濾并將濾餅用DMF(500mL)洗滌。合并洗滌液和濾液并將它們與水(125ml)和環(huán)己烷(1.5L)一同攪拌。分相并將DMF層用環(huán)己烷(1×1.5L，1×0.75L)再提取。DMF溶液用三乙胺(125ml)處理。在≤35℃于20分鐘內(nèi)加入1.0L水。懸浮液在30分鐘內(nèi)冷卻至5℃并老化1.5小時(shí)。濾出固體，用DMF/水(2∶1)(2×250ml)和水(125ml)依次洗滌并于50℃真空干燥，得黃色粉末(194.3g，69％產(chǎn)率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.5δm，2.56δb.s，2.61δm(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.08(1H)寬共振；，7.04δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)s，7.47δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)dof d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.18δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.實(shí)施例7(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮?dú)夥障?，將中間體1(100g)和N-甲基乙烯磺酰胺(46g)的DMF(300ml)和5N鹽酸(70ml)溶液在0.75小時(shí)內(nèi)滴加到100℃攪拌著的含三鄰甲苯膦(31.3g)，乙酸鈀(1.54g)，硅藻土(40g)和三乙胺(144ml)的DMF(200ml)混合物內(nèi)。反應(yīng)物在100℃攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾并將濾餅用DMF(2×100ml)洗滌。合并洗滌液和濾液并與水(50ml)和環(huán)己烷(600ml)。分相并將DMF層用環(huán)己烷(1×600ml，1×300ml)再提取。DMF溶液用三乙胺(48ml)處理，在≤35℃于15分鐘內(nèi)加入400ml水，懸浮液冷卻到5℃并老化1小時(shí)。濾出固體并用DMF/水(2∶1)洗滌(2×100ml)且在50℃真空干燥過(guò)夜，得黃色粉末(76.9g，68％產(chǎn)率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.55δm，2.56δd(J＝4.8Hz)，2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.09δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)s；7.47δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.53δ(1H)d of d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.實(shí)施例8(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮?dú)夥障聦⒑琋-甲基乙烯磺酰胺(43.08g)，中間體2(100g)，乙酸鈀(1.45g)，三鄰甲苯膦(29.5g)，三乙胺(90ml)和硅藻土(40g)的DMF(500ml)混合物在100-110℃間加熱4小時(shí)。懸浮液冷卻至20℃，過(guò)濾并將濾餅用DMF(200ml)洗滌。合并洗滌液和濾液并與水(50ml)和環(huán)己烷(600ml)一同攪拌。分相并將DMF層用環(huán)己烷再提取(1×600ml，1×300ml)。DMF溶液用三乙胺(45ml)處理。在≤35℃于15分鐘之內(nèi)加入400ml水，1.5小時(shí)內(nèi)將懸浮液冷卻至5℃并老化1小時(shí)。濾出固體，用DMF/水(2∶1)(2×100ml)和水(50ml)依次洗滌并于50℃真空干燥18小時(shí)，得黃色粉末(76.7g，67％產(chǎn)率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.55δm，2.57δs，2.62δm，(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.0δ(1H)寬共振；，7.05δ(1H)d，J＝15.7；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)s；7.48δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.55δ(1H)d，J＝8.4Hz；8.18δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.實(shí)施例9(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺將中間體3(3.93g)，1-甲基-4-哌啶酮(3.42g)和氫氧化鉀(1.41g)的IMS(35ml)混合物加熱回流17小時(shí)。懸浮液冷卻至室溫并過(guò)濾。濾餅依次用IMS(5ml)，水(10ml)和IMS(5ml)依次洗滌，然后真空干燥。粗產(chǎn)物用水(30ml)研磨，過(guò)濾，濾餅用水(10ml)洗滌并于50℃真空干燥，得淺黃色固體(2.30g，42％產(chǎn)率)。NMR-2.35δ(3H)s；2.57δ(2H＋DMSO－d5)m；2.60δ(3H)s；2.64δ(2H)m；3.12(2H)m；6.32δ(1H)m；7.07δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.49δ(1H)s；7.53δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.56δ(1H)d d，J＝8.4，1.6Hz；8.20δ(1H)s.實(shí)施例10(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺將中間體4(1.0g)和氫氧化鉀(90mg)的IMS(15ml)混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻溶液至室溫并濾出所產(chǎn)生的黃色沉淀。殘留物用水(3×5ml)和IMS(2×2ml)依次先滌并真空干燥，得黃色粉末(0.16g，17％產(chǎn)率)。NMR-2.35δ(3H)s；2.57δ(2H＋DMSO－d5)m；2.59δ(3H)s；2.64δ(2H)m；3.12δ(2H)m；6.22δ(1H)m；7.02δ(1H)寬共振；7.07δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.49δ(1H)s；7.50δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.57δ(1H)d d，J＝8.4，1.6Hz；8.20δ(1H)s.實(shí)施例11N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(10kg)和10％氧化鈀/活性炭(10kg，50％濕糊糊，分兩批加入)在DMF(50L)，水(20L)和2N鹽酸(15L)中的混合物在大氣壓下氫化18.5小時(shí)。濾除催化劑。濾餅用水(20L)洗滌。濃縮濾液至約30L并冷卻至20℃。1小時(shí)內(nèi)加入70L乙酸乙酯并將形成的懸浮液冷至5℃并老化30分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯(20L)洗滌并于40-50℃真空干燥過(guò)夜(9.34kg，81.6％產(chǎn)率)。取部分固體(2.0kg)用熱水(6.0L)重結(jié)晶，得到白色晶體(1.40kg，70％產(chǎn)率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02δ(2H)m；7.14δ(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.75δ(1H)寬共振；10.9δ(1H)b s.實(shí)施例12N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺鹽酸鹽(500g)和10％氧化鈀/活性炭(50％濕糊，700g，分三批加入)在DMF(3L)，水(3L)和甲醇(1.5L)中的混合物在大氣壓下氫化24小時(shí)。過(guò)濾懸浮液并將濾餅用水(500mL)洗滌。。真空蒸餾濃縮濾液至約2L。10分鐘內(nèi)加入乙酸乙酯(5L)并將該混合物冷至5℃。濾出產(chǎn)物，乙酸乙酯(1L)洗滌并于45℃真空干燥過(guò)夜(453g，90.1％產(chǎn)率)。用熱水(1.36L)重結(jié)晶得白色晶體(324.0g，71.2收率)。NMR；-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.79δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02δ(2H)m；7.14δ(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.65δ(1H)寬共振；10.9δ(1H)b.s。實(shí)施例13N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(25g)在含甲磺酸(5.5mL)的水(244.5mL)溶液在大氣壓下于10％氧化鈀/活性碳上(25g，50％濕糊，分兩批加入)氫化。18小時(shí)后氫氣吸收停止，濾除催化劑。將濾液真空蒸發(fā)至約50mL并向其中加入濃鹽酸(10ml)。繼續(xù)蒸發(fā)并通過(guò)與IMS(3×100mL)共沸蒸餾除去大部分水。所得懸浮液(～100mL)在5℃老化1.5小時(shí)，過(guò)濾，并將殘留物用二異丙醚(2×100mL)。將淺黃色固體(18.5g，66％產(chǎn)率)在55℃真空干燥20小時(shí)。取部分(15g)用水重結(jié)晶，得灰白色晶體(13.2g，88％收率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.79δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.0(2H)m；7.13(1H)b.s 7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.6δ(1H)寬共振；；10.9δ(1H)b.s。實(shí)施例14N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(10kg)和10％氧化鈀/活性炭(10kg，50％濕糊，分兩批加入)在DMF(50L)，水(35L)和2N鹽酸(15.75L)中的混合物在大氣壓下氫化20.5小時(shí)。濾除催化劑。濾餅用水(40L)洗滌。將濾液真空濃縮至約30L并冷卻至18℃。1小時(shí)內(nèi)加入70L乙酸乙酯并冷卻所形成的懸浮液至5℃且老化1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯(20L)洗滌并在40-50℃下真空干燥過(guò)夜(8.87kg，79.0％產(chǎn)率)。取部分固體(0.2kg)用熱IMS/水(4∶1)(1L)重結(jié)晶，得灰白色細(xì)晶體(0.143kg，71.7％收率)。NMR；-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.04δm，3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.0(2H)m；7.13(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.58δ(1H)b.s；10.5(1H)br寬共振；10.9(1H)b.s實(shí)施例15N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(8.6kg)和10％氧化鈀/活性碳(2.58kg，50％濕糊)在DMF(86L)和2N鹽酸(12.3kg)中的混合物在大氣壓下氫化21小時(shí)。濾出催化劑。濾餅用DMF/水(1∶1，30L)洗滌。合并洗滌液和濾液，然后用脫色炭(0.86kg)在75-80℃處理2小時(shí)。過(guò)濾懸浮液并將殘留物用DMF/水(2×30L)洗滌。兩次氫化后的濾液可以合并一同處理。例如合并溶液用2M鹽酸(1.72L)處理，然后真空濃縮至大約52L。加入乙酸乙酯(120L)，所形成的懸浮液冷卻至3℃并老化1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌(2×26L)并于40-50℃真空干燥過(guò)夜(15.96g，83％產(chǎn)率)。用熱IMS/水(7∶1，206L)重結(jié)晶，得灰白色細(xì)晶體(13.02kg，84％產(chǎn)率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9HZ；2.78δ(3H)s；3.04δm，3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02(2H)m；7.12(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.62δ(1H)b.s；10.9δ(2H)寬共振；實(shí)施例16N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(100g)，和10％氧化鈀/活性炭(30g，50％濕糊)在DMF(1L)和2N鹽酸(150ml)中的混合物在大氣壓下氫化48小時(shí)。濾除催化劑。濾餅用DMF/水(1∶1；200ml)洗滌。合并洗滌液和濾液并用脫色炭(10g)在75-80℃處理2小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，殘留物用DMF/水(1∶1；400ml)洗滌并加入2M鹽酸(10ml)。真空濃縮濾液至大約300ml并冷至30℃。30分鐘內(nèi)加入乙酸乙酯(700ml)并將所形成的懸浮液冷至0-5℃且老化30分鐘。真空過(guò)濾收集產(chǎn)物并用乙酸乙酯(150ml)和IMS(2×150ml)依次洗滌。IMS-濕餅用熱IMS/水(7∶1)(1.315L)重結(jié)晶，得灰白色細(xì)晶體(60.1g，54％產(chǎn)率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.62δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.02δm，3.10δb.m，(5H)；3.31δ(2H)m；3.47δ(2H)m；6.98(2H)m；7.11(1H)b.s；7.29δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.58δ(1H)b.s；10.5(1H)b寬共振；；10.9(1H)b.s.
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其鹽的方法， 它包括還原式(II)化合物或其鹽
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述還原方法是在氫和貴金屬催化劑存在下進(jìn)行。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其中所述貴金屬催化劑為任選地載于活性炭上的鈀，氧化鈀，阮內(nèi)鎳，鉑，氧化鉑或銠。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中所述貴金屬催化劑為氧化鈀/活性炭。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述貴金屬催化劑為10％氫化鈀/活性炭。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述氧化鈀以濕糊形式加到反應(yīng)器內(nèi)。
7.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述還原方法是在氫氣和均相催化劑存在下進(jìn)行。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中所述均相催化劑為氯化三(三苯膦)合銠。
9.按照任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述還原方法是在包括水或醇，醚，酯或酰胺或它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑為水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或它們的混合物。
11.按照任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述還原是在10至50℃的溫度下進(jìn)行。
12.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述還原方法是在催化氫轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行。
13.按照權(quán)利要求12所述的方法，其中所述還原方法是在氫給體存在下使用鈀進(jìn)行。
14.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述氫給體為甲酸或其鹽。
15.N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其鹽。
16.制備N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其鹽的方法，包括(A)將式(III)化合物或其鹽 其中R1為羥基且R2為氫或R1和R2一同形成雙鍵，X表示離去原子如鹵原子，例如溴原子，或如三氟甲磺酸根(CF3SO3)這樣的離去基團(tuán)，與式(IV)N-甲基乙烯基磺酰胺縮合CH2＝CHSO2NZCH3(IV)其中Z為氫或氨基保護(hù)基，并且如果需要和/或必要，任選地將如此得到的被護(hù)衍生物脫保護(hù)；(B)甲基化式(VII)化合物 (C)將下式(X)化合物與甲胺縮合 其中L為合適的離去基團(tuán)；(D)在酸或堿存在下使式(XII)化合物脫水 (E)使式(VIII)化合物 與式(VI)化合物反應(yīng) (F)使式(XVI)化合物脫水
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽的制備方法它包括還原式(Ⅱ)化合物或其鹽本發(fā)明還提供了式(Ⅱ)新中間體及其制備方法。
文檔編號(hào)C07B35/02GK1132509SQ94193590
公開(kāi)日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1994年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月29日
發(fā)明者P·布拉切, M·卡特, R·霍比, M·R·奧文 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司