專利名稱：吡唑及其衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的吡唑及其衍生物的制備方法， 式中基團R1、R2、R3和R4均為氫、鹵素、硝基、羧基、磺酰基或C-有機基團，由式II的α，β-不飽和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物得到。
H2N-NHR4IIIEP-A402722已經(jīng)公開了一種由α，β-不飽和羰基化合物和肼或肼衍生物制備吡唑和其衍生物的方法。那里所述的方法是使吡唑啉或一種羰基化合物和一種肼衍生物在硫酸和碘的混合液或硫酸和一種就地釋放碘或碘化氫的化合物的混合液中反應成所需的吡唑。按所述實施例以所用肼衍生物為基準計，產(chǎn)率平均為78％。
本發(fā)明的任務在于，以簡單的方式制備具有更高的產(chǎn)率和更高純度的吡唑及其衍生物。因此，找到了一種由式II的α，β-不飽和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物H2N-NHR4III制備式I的吡唑和其衍生物的方法。 式中基團R1、R2、R3和R4為氫、鹵素、硝基、羧基、磺?；駽-有機基團，其特征是，先在不另加稀釋劑的情況下使式II的一種α，β-不飽和羰基化合物與式III的肼或一種肼衍生物反應，再使所得到的反應混合物在另一反應步驟中與一種硫酸和碘的混合物或硫酸和一種釋放碘或碘化氫的化合物的混合物反應。
在該方法中，先使一種α，β-不飽和羰基化合物II與肼或一種肼衍生物III混合，混合時將反應介質的溫度保持在0℃至100℃，優(yōu)選10℃至70℃，尤其是20℃至50℃。由于α，β-不飽和羰基化合物II與肼或肼衍生物III的反應是放熱的，混合時必須冷卻反應混合物。其中，混合時先放哪一種反應物或者是否同時但分開將各反應物放入反應容器中，這并不重要。為了充分混合，加料結束后通常要在混合溫度下繼續(xù)攪拌10分至60分鐘。
按照迄今為止的知識，較長的攪拌時間對反應的完整性沒有太大的影響。
原料通常以大約化學計算的數(shù)量相互反應，羰基化合物II與肼衍生物III的比率通常為1∶0.65至1∶1.25mol/mol。其它的反應物之比對反應的進行沒有多大影響，而且由于經(jīng)濟上的權衡也顯得沒有意義。
肼或肼衍生物III既可以水合物或游離堿的形式也可以相應鹽的形式用于本發(fā)明方法中。如果采用不溶于反應介質的鹽，可能由于混合不充分而減低產(chǎn)率。優(yōu)選采用肼衍生物III的水合物或游離堿。
本方法基于的原理是，首先通過肼與α，β-不飽和羰基化合物反應生成相應的吡唑啉和后續(xù)產(chǎn)物。脫除反應水后進行蒸餾僅僅提供適中的產(chǎn)率，因為除了吡唑啉之外，還存在吡唑啉在原料羰基化合物上加成產(chǎn)生的付產(chǎn)物，它本身可以和肼形成腙和吖嗪。
這樣得到的反應混合物不需進一步處理緊接著與一種由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的混合物反應。該方法通?？砂搭愃朴贓P-A402722的說明進行，即將由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的一種混合物加熱到50℃至250℃，優(yōu)選70℃至200℃，尤其是100℃至180℃，并在該溫度下加入第一步所得反應混合物。
也可以在較低溫度例如10至30℃下將第一步所得反應混合物加入到由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的混合物中。但基于工藝上的考慮，該加入在較高溫度下進行更有利，因為混合時形成鹽，會使反應混合物不易攪拌。根據(jù)迄今為止的認識，添加時的溫度高低不影響反應的產(chǎn)率。
第二步驟可能基本上服從與EP-A402722所述的反應相同的原理。據(jù)此，所用硫酸的濃度一般不低于30％(重量)。通常用40至99％(重量)的硫酸，優(yōu)選用45至95％(重量)的硫酸。
在該反應中所用碘或釋放碘或碘化氫的化合物的量一般為0.01至10％(mol)，優(yōu)選0.05至5％(mol)，尤其是0.1至2％(mol)，是以肼或肼衍生物III為基準的。
除了碘和碘化氫之外，釋放碘或碘化氫的適宜化合物還有例如堿金屬和堿土金屬碘化物，如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化鎂和碘化鈣以及其它金屬碘化物；原則上可以采用所有能在反應條件下釋放碘或碘化氫的碘或碘化氫化合物。這里也包括例如其它的無機碘化物如堿金屬、堿土金屬或其它金屬次碘酸鹽、亞碘酸鹽、碘酸鹽和高碘酸鹽，或者有機碘化物，例如烷基碘如甲基碘。
已經(jīng)證明，對于脫氫反應或碘化物氧化成碘的反應，反應的最佳溫度與硫酸的濃度有關。硫酸的濃度越低，所需反應溫度越高。因此，建議在反應過程中蒸出反應水和由于使用水合物而帶入的水，以保持較低的反應溫度。
從反應蒸出的水中含有大量加入的作為碘和碘化氫的碘化物，它們在用例如亞硫酸氫鈉還原或中和后可以回收。
反應結束后使反應混合物冷卻，這時吡唑衍生物通常作為硫酸鹽結晶出來。
為了釋放吡唑，將反應混合物中和，并用惰性有機與水不混溶的溶劑萃取中和的混合物。接著用常見方法干燥和處理有機相。以此方法得到純度為85至90％的粗吡唑，它在一次性蒸餾后可提純到含量為99％。
該方法適合用來制備通式I的吡唑及其衍生物 式中基團R1、R2、R3和R4相互獨立地為氫、鹵素、硝基、羧基、磺酰基或C-有機基團。
鹵素在此特別指氟、氯和溴。
合適的C-有機基團可以列舉烷基，它可為直鏈或帶支鏈的，例如C1-C10-烷基，優(yōu)選C1-C8-烷基，尤其是C1-C6-烷基，這些基團本身可被雜原子如氮、氧和硫中斷，并可含有選自下組的取代基硝基、羧基、磺?；?、鹵素、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、芳基和雜芳基；環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，例如C3-C8-環(huán)烷基或C6-C10-雙環(huán)烷基，這些基團本身可被雜原子如氮、氧和硫中斷，并可含有選自下組的取代基硝基、羧基、磺?；?、鹵素、烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、芳基和雜芳基；芳基或雜芳基如苯基、萘基和吡啶基，這些基團本身可以含有選自下組的取代基硝基、羧基、磺?；?、鹵素、烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、芳基和雜芳基。
該方法特別適合用于制備吡唑衍生物，其中基團R1至R4中至少一個不是氫。
吡唑及其衍生物例如可以用作制備藥物活性物質、植物保護活性物質或染料的中間產(chǎn)物。
實施例1.制備3-甲基吡唑
1.a巴豆醛與水合肼的反應向115g(2.3mol)水合肼中加入169.1g(2.415mol)巴豆醛，同時通過冷卻將溫度保持在30℃。添加結束后，在25℃至30℃再攪拌混合物30分鐘。
1.b反應生成3-甲基吡唑將由720.8g(5.06mol)68.8％的硫酸和0.76g(5.1mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在此溫度下加入1.a所得混合物。在添加期間蒸出水，并在添加結束后再蒸餾30分鐘。蒸出的水在將反應混合物冷卻到70℃后重新加入以稀釋該混合物。
用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后的反應混合物的PH值調節(jié)到8.5至9。中和時出現(xiàn)大量油狀產(chǎn)物，可以通過潷析分離出去。用異丁醇萃取含水相并接著蒸餾收集的有機相，得到172.5g 3-甲基吡唑(為所加入水合肼的90.55％)，純度為99％(HPLC法測定)。
沸點88℃/10mbar。
2.制備4-甲基吡唑2.a異丁烯醛與水合肼的反應向115g(2.3mol)水合肼中加入177.1g(2.53mol)異丁烯醛，同時通過冷卻保持溫度為30℃。添加結束后，在25℃至30℃繼續(xù)攪拌30分鐘。
2.b反應生成4-甲基吡唑將由720.8g(5.06mol)68.8％的硫酸和1.00g(6.7mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在該溫度下加入1.a得到的混合物。在添加期間蒸出水，并在添加結束后再蒸餾30分鐘。蒸出的水待反應混合物冷卻到50℃后重新加入以稀釋該混合物。
用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后的反應混合物的pH值調到8.5。中和時出現(xiàn)大量油狀產(chǎn)物，可以通過潷析將其分離出去。用異丁醇萃取含水相并接著蒸餾收集的有機相，得到170.5g 4-甲基吡唑(為所用水合肼89.52％)，純度為99.2％(HPLC法測定)。沸點82℃/7mbar。
3.制備3，4-二甲基吡唑3.a反式-2，3-二甲基丙烯醛與水合肼的反應向15.6g(0.25mol)80％水合肼中加入22.1g(0.2625mol)反式2，3-二甲基丙烯醛，同時通過冷卻保持溫度為30℃。添加結束后再在25℃至30℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘。
3.b反應生成3，4-二甲基吡唑將由74.2g(0.52mol)68.8％的硫酸和0.5g(3.3mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在該溫度下加入3.a所得的混合物。在添加期間蒸餾出水并在添加結束后再蒸餾30分鐘。蒸出的水待反應混合物冷卻至50℃后重新加入以稀釋該混合物。
用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后反應混合物的pH值調到8.5。中和時出現(xiàn)大量油狀產(chǎn)物，通過潷析可分離出來。用異丁醇萃取含水相，并接著蒸餾收集的有機相，得到21.4g 3，4-二甲基吡唑(為所用水合肼的88.4％)，純度為99.2％。沸點96℃/10mbar。
4.制備1，5-二甲基吡唑4.a巴豆醛與甲基肼的反應向92g(2mol)甲基肼中加入147g(2.1mol)巴豆醛，同時通過冷卻保持溫度為30℃。添加結束后在25℃至30℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘。
4.b反應生成1，5-二甲基吡唑將由626.7g(4.4mol)68.8％的硫酸和0.66g(4.4mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在該溫度下加入4.a所得的混合物。在添加期間蒸餾出水并在添加結束后再蒸餾30分鐘。蒸出的水待反應混合物冷卻到70℃后重新加入以稀釋該混合物。
用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后反應混合物的pH值調節(jié)到8.5至9。中和時產(chǎn)生大量油狀產(chǎn)物，通過潷析將其分離出來。用異丁醇萃取含水相，接著蒸餾收集的有機相，得到167.8g 1，5-二甲基吡唑(為所加甲基肼的86.7％)，純度為99.2％。沸點157℃/1013mbar。
5.制備3-甲基吡唑5.a巴豆醛與水合肼反應向125g(2.0mol)80％的水合肼中加入147g(2.1mol)巴豆醛，并通過冷卻保持溫度為30℃。添加結束后在25℃至30℃再攪拌混合物30分鐘。
5.b反應生成3-甲基吡唑將一種由449.2g(4.4mol)95％的硫酸和0.66g(4.4mmol)碘化鈉組成的混合物在25℃下與5.a所得混合物混合，并通過冷卻保持溫度為25℃。接著經(jīng)45分鐘使反應混合物升溫至125℃并保持125℃60分鐘。在加熱和繼續(xù)攪拌過程中蒸出水。蒸出的水待反應混合物冷卻到70℃后重新加入以稀釋混合物。
用10％的氫氧化鈉溶液將稀釋后的反應混合物的pH值調節(jié)到8.5至9。中和時產(chǎn)生大量油狀產(chǎn)物，通過潷析可將其分離出來。用異丁醇萃取含水相，接著蒸餾收集的有機相，得到143.4g 3-甲基吡唑(為所用水合肼的87％)，純度為99.5％。沸點88℃/1013mbar本發(fā)明方法與EP-A402722公開的方法的對比A.用本發(fā)明的方法制備3-甲基吡唑
A.1巴豆醛與水合肼反應向62.5g(1.0mol)80％的水合肼中加入73.5g(1.05mol)巴豆醛，并通過冷卻保持溫度為30℃。添加結束后在25℃至30℃再攪拌30分鐘。
A.2反應生成3-甲基吡唑將一種由313.6g(2.2mol)68.8％的硫酸和0.33g(2.2mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在該溫度下加入A.1所得到的混合物。在添加時蒸餾出水并在添加結束后再蒸餾30分鐘。蒸出的水待反應混合物冷卻后重新加入。
用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后的反應混合物的pH值調節(jié)到8.5。中和時出產(chǎn)生大量油狀產(chǎn)物，可通過潷析將其分離出來。用異丁醇萃取含水相，接著蒸餾收集的有機相，得到73.4g 3-甲基吡唑(為所加水合肼的89％)，純度為99.5％。(HPLC測定)。沸點88℃/10mbar。
B.用EP-A402722中公開的方法制備3-甲基吡唑B.1將一種313.6g(2.2mol)68.8％的硫酸和0.33g(2.2mmol)碘化鈉組成的混合物加熱到155℃，并在該溫度下同時與62.5g(1mol)80％的水合肼及73.6g(1.05mol)巴豆醛相混合。在添加期間蒸餾出水并在添加結束后再蒸餾30分鐘。這里蒸出的水待反應混合物冷卻到50℃后重新加入以稀釋該混合物。
B.2用15％的氫氧化鈉溶液將稀釋后的反應混合物的pH值調節(jié)到8.5。中和時產(chǎn)生大量油狀產(chǎn)物，可通過潷析將其分離出來。用異丁醇萃取含水相，接著蒸餾處理收集的有機相，得到62.4g 3-甲基吡唑(為所加水合肼的75.7％)，純度為99.5％。沸點88℃/10mbar。
權利要求
1.式I的吡唑及其衍生物的制備方法 式中基團R1、R2、R3和R4為氫、鹵素、硝基、羧基、磺酰基或C-有機基團，原料為式II的α，β-不飽和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物，H2N-NHR4III其特征是，首先在不另加稀釋劑的條件下使式II的一種α，β-不飽和羰基化合物與式III的肼或一種肼衍生物反應，再在另一反應步驟中使得到的反應混合物與一種由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的混合物反應。
2.按照權利要求1所述的方法，其特征是，式II的α，β-不飽和羰基化合物與式III的肼或一種肼衍生物的反應在0℃至100℃溫度下進行。
3.按照權利要求1所述的方法，其特征是，使用40至99％(重量)的硫酸。
4.按照權利要求1所述的方法，其特征是，以式III的肼或肼衍生物為基準，使用0.01至10％(mol)的碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物。
5.按照權利要求1所述的方法，其特征是，使由式II的α，β-不飽和羰基化合物與式III的肼或一種肼衍生物反應所得到的反應混合物在50℃至250℃溫度下與一種由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的混合物反應。
6.按照權利要求1所述的方法，其特征是，在由式II的α，β-不飽和羰基化合物與式III的肼或一種肼衍生物反應所得到的反應混合物與一種由硫酸和碘或一種釋放碘或碘化氫的化合物組成的混合物反應期間，分離混合物中所含的反應水。
全文摘要
由式(Ⅱ)的α，β-不飽和羰基化合物和式(Ⅲ)的肼或肼衍生物制備式(I)的吡唑及其衍生物的方法，式中基團R
文檔編號C07D521/00GK1131943SQ94193526
公開日1996年9月25日 申請日期1994年8月13日 優(yōu)先權日1993年8月23日
發(fā)明者H·R·梅克爾, E·弗萊茨浸厄 申請人:Basf公司