專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑化合物的制備方法，所述吡唑化合物可用作合成糖尿病等治療藥劑的藥物中間體，以及用于該制備方法的新的吡唑化合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，4-位具有烷基且該烷基被任選酯化的羧基所取代的吡唑化合物可以用作藥物合成的中間體。
例如，WO 01/38325公開(kāi)了下列化合物， 作為雜環(huán)化合物的合成中間體，所述雜環(huán)化合物可用作糖尿病等的治療藥劑。
這些化合物是利用3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為原料，通過(guò)還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)等步驟制備的，其間在吡唑的4-位引入亞烷基鏈。
上述采用3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為原料的制備方法需要很多步驟才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。因此，需要提供一種能夠更方便地制取目標(biāo)產(chǎn)物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人從各個(gè)角度研究了4-位具有烷基且該烷基被任選酯化的羧基所取代的吡唑化合物的制備方法，并且發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)的吡唑化合物可以很容易地利用下面式(II)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(II)]為原料來(lái)制備
式中Q為任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的氨基，n為1～4的整數(shù)，R和R1彼此相同或相異，且各自為任選具有取代基的烴基，并且使該化合物與肼反應(yīng)，由此完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及1)制備下面式(I)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(I)]的方法， 式中各符號(hào)的定義同上，該方法包括使化合物(II)與肼或其鹽反應(yīng)；2)根據(jù)前述1)的制備方法，式中Q為羥基；3)根據(jù)前述1)的制備方法，式中n為2；4)根據(jù)前述1)的制備方法，式中任選具有取代基的烴基R或R1為具有1～8個(gè)碳原子的烷基；5)化合物(I)；6)制備下面式(III)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(III)]的方法， 式中Z為酰基，其它符號(hào)的定義同上，該方法包括使化合物(I)進(jìn)行?；磻?yīng)；7)化合物(III)；8)制備下面式(IV)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(IV)]的方法，
式中R3為烷基，其它符號(hào)的定義同上，該方法包括使化合物(III)進(jìn)行烷基化反應(yīng)；9)化合物(IV)；10)制備下面式(V)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(V)]的方法， 式中各符號(hào)的定義同上，該方法包括使化合物(IV)進(jìn)行脫酰反應(yīng)；11)制備下面式(VII)所示化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(VII)]的方法， 式中R4為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；X為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自為氫原子或任選具有取代基的烴基，R6為氫原子或羥基保護(hù)基；q為0～3的整數(shù)；Y為氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8為氫原子或任選具有取代基的烴基；環(huán)A為任選另外具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)；r為1～8的整數(shù)；R0為氫原子或任選具有取代基的烴基，其它符號(hào)的定義同上，該方法包括使化合物(II)與肼或其鹽反應(yīng)，得到化合物(I)，使該化合物(I)進(jìn)行?；磻?yīng)，得到化合物(III)，使該化合物(III)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到化合物(IV)，使該化合物(IV)進(jìn)行脫酰反應(yīng)，得到化合物(V)，使該化合物(V)與下面式(VI)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(VI)]反應(yīng)， 式中T為離去基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同上，并根據(jù)需要進(jìn)行水解反應(yīng)；12)化合物(VII)的制備方法，該方法包括使化合物(II)與肼或其鹽反應(yīng)，得到化合物(I)，使該化合物(I)與化合物(VI)反應(yīng)，得到下面式(VIII)所示的化合物或其鹽[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(VIII)]， 式中各符號(hào)的定義同上，使該化合物(VIII)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行水解反應(yīng)；等。
下面詳述本說(shuō)明書(shū)中所用符號(hào)的定義。
作為“任選具有取代基的羥基”Q的取代基的實(shí)例，可以提及C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C3-10環(huán)烯基，C7-10芳烷基，C1-13?；?優(yōu)選C2-10烷?；7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。
作為“任選具有取代基的羥基”的實(shí)例，可以提及羥基、C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C2-10鏈烯氧基、C3-10環(huán)烯氧基、C7-10芳烷氧基、C2-13酰氧基、C6-14芳氧基等。
本文中所用的C1-10烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基等。
C3-10環(huán)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
C2-10鏈烯氧基的優(yōu)選實(shí)例包括烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基等。
C3-10環(huán)烯氧基的優(yōu)選實(shí)例包括2-環(huán)戊烯氧基、2-環(huán)己烯氧基等。
C7-10芳烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基、苯乙氧基等)等。
C2-13酰氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)等。
C6-14芳氧基的優(yōu)選實(shí)例包括苯氧基、萘氧基等。
作為“任選具有取代基的氨基”Q的“取代基”的實(shí)例，可以提及C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C3-10環(huán)烯基，C1-13?；?優(yōu)選C2-10烷?；?、C7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。取代基的數(shù)目為1或2個(gè)。
作為“任選具有取代基的氨基”的實(shí)例，可以提及氨基，一或二-C1-10烷基氨基，一或二-C3-10環(huán)烷基氨基，一或二-C2-10鏈烯基氨基，一或二-C3-10環(huán)烯基氨基，一或二-C1-13?；?優(yōu)選C2-10烷酰基、C7-13芳基羰基等)氨基，一或二-C6-14芳基氨基，N-C1-10烷基-N-C6-14芳基氨基等。
在本文中，一或二-C1-10烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等。
一或二-C3-10環(huán)烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基等。
一或二-C2-10鏈烯基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括二烯丙基氨基等。
一或二-C3-10環(huán)烯基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括2-環(huán)戊烯氨基等。
一或二-C1-13?；被膬?yōu)選實(shí)例包括乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等。
一或二-C6-14芳基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括苯基氨基等。
N-C1-10烷基-N-C6-14芳基氨基的優(yōu)選實(shí)例包括N-甲基-N-苯基氨基等。
Q優(yōu)選為任選具有取代基的羥基，更優(yōu)選為羥基。
n為1～4的整數(shù)，優(yōu)選2。
作為“任選具有取代基的烴基”R或R1的“烴基”的實(shí)例，可以提及脂肪烴基、脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂肪烴基、芳族-脂肪烴基及芳烴基。這些烴基優(yōu)選具有1～14個(gè)碳原子。
作為脂肪烴基，優(yōu)選C1-8脂肪烴基。作為脂肪烴基的實(shí)例，可以提及C1-8飽和脂肪烴基(例如烷基等)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基等；C2-8不飽和脂肪烴基(如C2-8鏈烯基、C4-8鏈二烯基、C2-8炔基、C4-8二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
作為脂環(huán)烴基，優(yōu)選C3-7脂環(huán)烴基。作為脂環(huán)烴基的實(shí)例，可以提及C3-7飽和脂環(huán)烴基(例如環(huán)烷基等)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；C5-7不飽和脂環(huán)烴基(例如環(huán)烯基、環(huán)二烯基等)，如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、2，4-環(huán)庚二烯基等。
作為脂環(huán)-脂肪烴基，可以提及上述的脂環(huán)烴基與脂肪烴基結(jié)合在一起的基團(tuán)(例如環(huán)烷基-烷基、環(huán)烯基-烷基等)，優(yōu)選C4-9脂環(huán)-脂肪烴基。作為脂環(huán)-脂肪烴基的實(shí)例，可以提及環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基等。
作為芳族-脂肪烴基，優(yōu)選C7-13芳族-脂肪烴基(例如C7-13芳烷基、C8-13芳基鏈烯基等)。作為芳族-脂肪烴基的實(shí)例，可以提及C7-9苯基烷基，如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；C11-13萘基烷基，如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；C8-10苯基鏈烯基，如苯乙烯基等；C12-13萘基鏈烯基，如2-(2-萘基乙烯基)等；等。
作為芳烴基，優(yōu)選C6-14芳烴基(如芳基等)。作為芳烴基的實(shí)例，可以提及苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯(lián)苯基等、優(yōu)選苯基、1-萘基、2-萘基等。
在前述的烴基中，優(yōu)選脂肪烴基，更優(yōu)選C1-6烷基。
作為“任選具有取代基的烴基”R或R1的“取代基”的實(shí)例，可以提及“鹵原子”、“硝基”、“任選具有取代基的羥基”、“任選具有取代基的氨基”、“任選具有取代基的硫醇基”、“任選具有取代基的雜環(huán)基”、“?；钡?。取代基的數(shù)目為例如1～5個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)。
這里，作為“鹵原子”，可以提及氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
作為“任選具有取代基的羥基”和“任選具有取代基的氨基”，可以提及作為前述Q的實(shí)例而提及的那些。
作為“任選具有取代基的硫醇基”的取代基的實(shí)例，可以提及C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C3-10環(huán)烯基，C7-10芳烷基，C1-13?；?優(yōu)選C2-10烷?；7-13芳基羰基等)，C6-14芳基等。
作為“任選具有取代基的硫醇基”的實(shí)例，可以提及硫醇基、C1-10烷硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C2-10鏈烯基硫基、C3-10環(huán)烯基硫基、C7-10芳烷基硫基、C2-13酰基硫基、C6-14芳硫基等。
C1-10烷硫基的優(yōu)選實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基等。
C3-10環(huán)烷基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基等。
C2-10鏈烯基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基等。
C3-10環(huán)烯基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括2-環(huán)戊烯基硫基、2-環(huán)己烯基硫基等。
C7-10芳烷基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括苯基-C1-4烷硫基(例如芐基硫基、苯乙基硫基等)等。
C2-13?；蚧膬?yōu)選實(shí)例包括C2-4烷酰基硫基(例如乙?；蚧?、丙?；蚧?、丁酰基硫基、異丁酰基硫基等)等。
C6-14芳硫基的優(yōu)選實(shí)例包括苯硫基、萘硫基等。
“任選具有取代基的雜環(huán)基”的雜環(huán)基的實(shí)例，可以提及5～7員單環(huán)雜環(huán)基，其除碳原子之外，還包含1～4個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子作為成環(huán)原子，及其稠合的雜環(huán)基。作為稠合的雜環(huán)基的實(shí)例，可以提及包含這種5～7員單環(huán)雜環(huán)基與含1或2個(gè)氮原子的6-員環(huán)，苯環(huán)或含1個(gè)硫原子的5員環(huán)的稠合的基團(tuán)等。
優(yōu)選雜環(huán)基的實(shí)例包括芳香雜環(huán)基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-carbonylyl、β-carbonylyl、γ-carbonylyl、吖啶基(acrydinyl)、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等；非芳香雜環(huán)基，如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
作為前述“任選具有取代基的雜環(huán)基”的取代基的實(shí)例，可以提及任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-6鏈烯基；C3-10環(huán)烷基；C6-14芳基(例如苯基、萘基等)；芳香雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；C7-9芳烷基；任選被C1-4烷基或C2-8?；?例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷?；?；任選被C1-4烷基一或二-取代的氨甲?；?；任選被C1-4烷基一或二-取代的氨磺?；?；羧基；C2-8烷氧基羰基；羥基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5鏈烯氧基；C3-7環(huán)烷氧基；C7-9芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-9芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；疊氮基；硝基；亞硝基；鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
作為“?；钡膶?shí)例，可以提及式-CO-R9、-CO-OR9、-CO-NR9R10、-CS-NR9R10、-SO2-R9、-SO-R9和-PO3R9R10所示的基團(tuán)，其中R9和R10彼此相同或相異，且各自為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基等。
作為“任選具有取代基的烴基”R9或R10的烴基的實(shí)例，可以提及作為前述R或R1的實(shí)例而提及的那些。其中，優(yōu)選C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C3-10環(huán)烯基、C6-14芳基和C7-13芳烷基。
作為“任選具有取代基的烴基”的取代基的實(shí)例，可以提及芳香雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；任選被C1-4烷基或C2-8?；?例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷?；?；任選被C1-4烷基一或二-取代的氨甲酰基；任選被C1-4烷基一或二-取代的氨磺?；?；羧基；C2-8烷氧基羰基；羥基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5鏈烯氧基；C3-7環(huán)烷氧基；C7-9芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-9芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；疊氮基；硝基；亞硝基；鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
作為“任選具有取代基的雜環(huán)基”R9或R10的實(shí)例，可以提及作為“任選具有取代基的烴基”的“取代基”的實(shí)例而提及的那些。
優(yōu)選?；膶?shí)例包括甲?；?，羧基，C2-11烷酰基(例如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、己?；⒏；⑿刘；?，C4-11環(huán)烷基羰基(例如環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基等)，C3-11鏈烯?；?例如丁烯酰基等)，C4-11環(huán)烯?；?例如2-環(huán)己烯羰基等)，C7-13芳基羰基(例如苯甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、乙磺?；?，C2-7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲?；?、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，C7-15芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等)，C8-14芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。
“任選具有取代基的烴基”R或R1優(yōu)選為具有1～8個(gè)碳原子的脂肪烴基，更優(yōu)選為具有1～8個(gè)碳原子的烷基。特別優(yōu)選為甲基、乙基等。
作為“?；盳，可以提及作為前述“任選具有取代基的烴基”R或R1的取代基的實(shí)例而提及的那些。
酰基優(yōu)選包括C2-11烷?；?例如乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；?、庚?；?、辛酰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲?；?，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；⒁一酋；?，C2-7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，C7-15芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲?；?，C8-14芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。其中，優(yōu)選C8-14芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等)。
作為“烷基”R3的實(shí)例，可以提及C1-10烷基。C1-10烷基的優(yōu)選實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、壬基等。
“烷基”優(yōu)選為C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基等。
烷基R3可以是芳烷基，作為芳烷基，可以提及C7-10芳烷基，如芐基、苯乙基等。其中，優(yōu)選芐基。
作為“任選具有取代基的烴基”R4，可以提及作為前述R或R1的實(shí)例而提及的那些。
作為“任選具有取代基的雜環(huán)基”R4，可以提及作為前述“任選具有取代基的烴基”R或R1的取代基的實(shí)例而提及的那些。
R4優(yōu)選為任選具有取代基的雜環(huán)基或任選具有取代基的環(huán)烴基。R4更優(yōu)選為任選具有取代基的雜環(huán)基。這里，作為雜環(huán)基，優(yōu)選任選與苯環(huán)稠合的5或6員芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡唑基)。其中，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡唑基等。
前述雜環(huán)基或環(huán)烴基的取代基的優(yōu)選實(shí)例可以包括1)呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、苯基和萘基，各基團(tuán)任選具有1～3個(gè)選自下列的取代基任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基，任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羥基，及氨基；2)C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選具有1～3個(gè)選自下列的取代基任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羥基，及氨基；等。取代基的數(shù)目為例如1或2個(gè)。
R4特別優(yōu)選為吡啶基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡唑基，各基團(tuán)任選具有1或2個(gè)取代基，該取代基選自C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基和萘基。
X為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-(R5和R7各自為氫原子或任選具有取代基的烴基，R6為氫原子或羥基保護(hù)基)。
作為“任選具有取代基的烴基”R5或R7，可以提及作為前述R或R1的實(shí)例而提及的那些。“任選具有取代基的烴基”優(yōu)選包括任選具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)。該烷基在可取代的位置可以具有1～3個(gè)取代基，作為這種取代基的實(shí)例，可以提及鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)，羥基，硝基，氨基，C1-6?；?例如C1-6烷酰基、如甲酰基、乙酰基、丙?；?等。
R5和R7各自?xún)?yōu)選為氫原子或C1-6烷基。
作為“羥基保護(hù)基”R6的實(shí)例，可以提及C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)，苯基，三苯甲基，C7-10芳烷基(例如芐基等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙?；?，苯甲?；?，C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基等)，2-四氫吡喃基，2-四氫呋喃基，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)，C2-6鏈烯基(例如1-烯丙基等)等。這些基團(tuán)任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，硝基等所取代。
X優(yōu)選為化學(xué)鍵、-CR5(OR6)-或-NR7-(符號(hào)的定義同上)，更優(yōu)選為化學(xué)鍵或-NR7-(符號(hào)的定義同上)，X特別優(yōu)選為化學(xué)鍵。
q為0～3的整數(shù)，優(yōu)選1～3的整數(shù)，更優(yōu)選1或2。
Y為氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-(R8為氫原子或任選具有取代基的烴基)，優(yōu)選為氧原子、硫原子、-NR8-或-NR8CO-(符號(hào)的定義同上)。
這里，作為“任選具有取代基的烴基”R8，可以提及作為前述R5或R7的實(shí)例而提及的“任選具有取代基的烴基”。R8優(yōu)選為氫原子。
特別優(yōu)選Y為氧原子。
作為“任選另外具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)”環(huán)A的“芳環(huán)”的實(shí)例，可以提及苯環(huán)，稠合的芳烴環(huán)，5或6員芳雜環(huán)，稠合的芳雜環(huán)等。
這里，作為“稠合的芳烴環(huán)”的實(shí)例，可以提及具有9～14個(gè)碳原子的稠合的芳烴等。具體地，可以提及萘、茚、芴、蒽等。
作為“5或6員芳雜環(huán)”的實(shí)例，可以提及其中除碳原子之外還包含1～3個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子的5或6員芳雜環(huán)等。具體地，可以提及噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，呋咱等。
作為“稠合的芳雜環(huán)”的實(shí)例，可以提及其中除碳原子之外還包含1～4個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子的9～14員(優(yōu)選9或10員)的稠合芳雜環(huán)。具體地，可以提及苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯丙異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、異喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、鄰苯二甲酰亞胺等。
“芳環(huán)”優(yōu)選為苯環(huán)，具有9～14個(gè)碳原子的稠合芳烴環(huán)(優(yōu)選萘等)，5或6員芳雜環(huán)(優(yōu)選吡啶、異噁唑等)等。
作為“任選另外具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)”環(huán)A的“取代基”，可以提及“任選具有取代基的脂肪烴基”和“鹵原子”、“硝基”、“任選具有取代基的羥基”、“任選具有取代基的氨基”、“酰基”等，它們作為前述“任選具有取代基的烴基”R或R1的取代基的實(shí)例已經(jīng)被提及過(guò)。
這里，作為“任選具有取代基的脂肪烴基”的“脂肪烴基”，可以提及作為前述“任選具有取代基的烴基”R或R1的“烴基”的實(shí)例而提及的那些。其中，優(yōu)選C1-10烷基，C2-10鏈烯基及C2-10炔基。
作為“任選具有取代基的脂肪烴基”的“取代基”的實(shí)例，可以提及C3-10環(huán)烷基；C6-14芳基(例如苯基、萘基等)；芳雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)；非芳香雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)；C7-10芳烷基；任選被C1-6烷基或C2-8?；?例如烷酰基等)一或二-取代的氨基；脒基；C2-8烷酰基；任選被C1-6烷基一或二-取代的氨甲酰基；任選被C1-6烷基一或二-取代的氨磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羥基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C2-5鏈烯氧基；C3-7環(huán)烷氧基；C7-10芳烷氧基；C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；硫醇基；任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷硫基；C7-10芳烷硫基；C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；磺基；氰基；疊氮基；硝基；亞硝基；鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
環(huán)A的“取代基”優(yōu)選為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基(優(yōu)選芐氧基)或鹵原子。
環(huán)A優(yōu)選為“各自任選另外具有1～3個(gè)取代基的苯環(huán)或吡啶環(huán)”，更優(yōu)選各自任選另外具有1～3個(gè)選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基和鹵原子的取代基的苯環(huán)或吡啶環(huán)。環(huán)A特別優(yōu)選為苯環(huán)。
r為1～8的整數(shù)，優(yōu)選為1～3的整數(shù)。
作為“離去基團(tuán)”T的實(shí)例，可以提及鹵原子(例如氯、溴、碘等)，任選鹵代的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，任選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基，羥基等。
作為“任選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”的“取代基”的實(shí)例，可以提及鹵原子(例如氯、溴、碘等)，任選鹵代的C1-6烷基，任選鹵代的C1-6烷氧基等。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。“任選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”的具體實(shí)例包括苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
優(yōu)選“離去基團(tuán)”包括鹵原子(例如氯、溴、碘等)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基等。
作為R4，X，q，Y，環(huán)A和r的優(yōu)選組合，可以提及下列組合。
R4為5或6員芳雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基或吡唑基)；任選具有1或2個(gè)選自下列的取代基1)呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，苯基或萘基，各基團(tuán)任選具有1～3個(gè)選自任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷基，任選被1～3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羥基和氨基的取代基；及2)C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選具有1～3個(gè)選自任選被1～3鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的C1-6烷氧基，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，羥基和氨基的取代基，及任選與苯環(huán)稠合；X為化學(xué)鍵或-NR7-(R7為氫原子或C1-6烷基)；q為1或2；Y為氧原子、硫原子、-NH-或-NHCO-；環(huán)A為苯環(huán)，具有9～14個(gè)碳原子的稠合芳烴環(huán)(優(yōu)選萘等)或者5或6員芳雜環(huán)(優(yōu)選吡啶、異噁唑等)，各環(huán)任選進(jìn)一步具有1～3個(gè)選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基和鹵原子的取代基；及r為1～3的整數(shù)。
R0為氫原子或任選具有取代基的烴基。這里，作為“任選具有取代基的烴基”，可以提及與前述作為R1的實(shí)例而提及的“任選具有取代基的烴基”相同的那些。R0優(yōu)選為氫原子。
關(guān)于用于本發(fā)明制備方法的化合物(II)，其中Q為羥基的化合物相當(dāng)于下式所示的化合物 式中各符號(hào)的定義同上。
下面詳述本發(fā)明的制備方法。
當(dāng)用于本發(fā)明的制備方法的化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)[下文中有時(shí)將這些化合物簡(jiǎn)稱(chēng)為本發(fā)明的化合物]為鹽時(shí)，這種鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無(wú)機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。
與無(wú)機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽、銨鹽等。
與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N-二芐基乙二胺等的鹽。
優(yōu)選與無(wú)機(jī)酸的鹽的實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。
優(yōu)選與有機(jī)酸的鹽的實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
優(yōu)選與堿性氨基酸的鹽的實(shí)例包括與精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等的鹽。
優(yōu)選與酸性氨基酸的鹽的實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
本發(fā)明的化合物可以用同位素(例如3H、14C、35S、125I等)等標(biāo)記，而且可以為酸酐或水合物。
化合物(I)可以通過(guò)使化合物(II)與肼或其鹽反應(yīng)來(lái)制備。
這里，作為肼鹽的實(shí)例，可以提及與無(wú)機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與酸性氨基酸的鹽等。作為這些鹽，可以使用與上述鹽類(lèi)似的那些鹽。肼鹽優(yōu)選是與無(wú)機(jī)酸的鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽。
肼或其鹽可以是酸酐或水合物。
相對(duì)于化合物(II)，肼或其鹽的用量一般為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1～3摩爾當(dāng)量。
該反應(yīng)一般在不給反應(yīng)帶來(lái)不利影響的溶劑中進(jìn)行。這種溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；醇如甲醇、乙醇、異丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選為-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選為1～10小時(shí)。
舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)化合物(II)為鹽如堿金屬鹽等時(shí)，優(yōu)選該鹽用弱酸如乙酸等中和，然后再與肼或其鹽反應(yīng)。
如此得到的化合物(I)可以通過(guò)已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，包含化合物(I)的反應(yīng)混合物可以在不進(jìn)行化合物的分離與純化的情況下進(jìn)行下一步反應(yīng)。
上述化合物(II)可以根據(jù)本身已知的方法制備。同樣的，如此制備的含化合物(II)的反應(yīng)混合物可以在不進(jìn)行化合物的分離與純化的情況下即作為原料進(jìn)行反應(yīng)。另外，肼及其鹽可以通過(guò)商購(gòu)得到。
化合物(III)可以通過(guò)化合物(I)的?；磻?yīng)來(lái)制備。
?；磻?yīng)是根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行的，例如利用縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺等)直接縮合化合物(I)與式(IX)所示化合物Z-OH(Z為?；?[下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(IX)]的方法，或者包括化合物(IX)的反應(yīng)性衍生物與化合物(I)的適宜反應(yīng)的方法等。這里，作為化合物(IX)的反應(yīng)性衍生物的實(shí)例，可以提及酰鹵(例如酰氯、酰溴)，酸酐，咪唑化物(imidazolide)，混合酸酐(例如與甲基碳酸、乙基碳酸、異丁基碳酸等的混合酸酐)等。
例如，當(dāng)使用酰鹵作為化合物(IX)的反應(yīng)性衍生物時(shí)，反應(yīng)在堿的存在下，于不對(duì)反應(yīng)有不良影響的溶劑中進(jìn)行。
作為這種堿的實(shí)例，可以提及胺類(lèi)如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；等。
相對(duì)于化合物(IX)，堿的用量一般為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～3摩爾當(dāng)量。
作為不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑的實(shí)例，可以提及芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；醇如甲醇、乙醇、異丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 相對(duì)于化合物(IX)，化合物(I)的用量一般為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.3～3摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選0.5～5小時(shí)。
另外，舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)使用混合酸酐作為化合物(IX)的反應(yīng)性衍生物時(shí)，化合物(IX)在堿存在下與氯甲酸酯反應(yīng)，然后與化合物(I)反應(yīng)。
作為氯甲酸酯的實(shí)例，可以提及氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。
相對(duì)于化合物(IX)，氯甲酸酯的用量一般為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.3～3摩爾當(dāng)量。
作為堿的實(shí)例，可以提及胺類(lèi)如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。
相對(duì)于化合物(IX)，堿的用量一般為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.3～3摩爾當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(IX)，化合物(I)的用量一般為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.3～3摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選0.5～5小時(shí)。
如此得到的化合物(III)可以通過(guò)已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，含化合物(III)的反應(yīng)混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
例如，上述化合物(IX)可以商購(gòu)。
化合物(IV)可以通過(guò)化合物(III)的烷基化反應(yīng)來(lái)制備。
烷基化反應(yīng)是根據(jù)本身已知的方法利用烷基化試劑來(lái)進(jìn)行的。
作為烷基化試劑，可以提及式R3-T(式中各符號(hào)的定義同上)所示的化合物。
烷基化試劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、1-氯丙烷、1-溴丙烷、1-碘丙烷、2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等。
相對(duì)于化合物(III)，烷基化試劑的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～3摩爾當(dāng)量。
例如，該反應(yīng)在堿存在下，于不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為這種堿的實(shí)例，可以提及胺類(lèi)三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；堿金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；等。
相對(duì)于化合物(III)，堿的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～3摩爾當(dāng)量。
作為不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑的實(shí)例，可以提及芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；醇如甲醇、乙醇、異丙醇等；酯如乙酸乙酯等；水；等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選1～10小時(shí)。
如此得到的化合物(IV)可以通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，包含化合物(IV)的混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
例如，上述烷基化試劑可以通過(guò)商購(gòu)得到。
化合物(V)可以通過(guò)化合物(IV)的脫酰反應(yīng)來(lái)制備。
脫酰反應(yīng)可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。舉例來(lái)說(shuō)，脫酰反應(yīng)一般可以通過(guò)在-20～200℃，優(yōu)選20～140℃下，保持化合物(IV)于酸性或堿性的水溶液中來(lái)進(jìn)行。
作為所述酸的實(shí)例，可以提及鹽酸、硫酸、氫溴酸、碘酸、高碘酸等。作為所述堿的實(shí)例，可以提及堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；等。
相對(duì)于化合物(IV)，酸或堿的用量一般為1～100當(dāng)量，優(yōu)選1～40當(dāng)量。酸或堿的濃度一般為0.1～18N，優(yōu)選1～12N。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
當(dāng)Z為叔丁氧基羰基等時(shí)，脫酰反應(yīng)也可以通過(guò)將化合物(IV)溶解于有機(jī)酸(例如三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等)中，并使該溶液一般保持在-20～200℃，優(yōu)選0～100℃下來(lái)進(jìn)行。相對(duì)于化合物(IV)，有機(jī)酸的用量一般為1～100當(dāng)量，優(yōu)選1～40當(dāng)量。
此外，脫酰反應(yīng)也可以這樣來(lái)進(jìn)行使化合物(IV)進(jìn)行催化還原，利用鈀、鈀-碳、Raney-鎳、Raney-鈷、氧化鉑等作為催化劑，于醇溶劑(例如乙醇等)、乙酸等溶劑中，并根據(jù)需要于常壓或加壓下進(jìn)行。
如此得到的化合物(V)可以通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，含化合物(V)的反應(yīng)混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]可以通過(guò)化合物(V)與化合物(VI)的反應(yīng)來(lái)制備。
當(dāng)化合物(VI)中的T為鹵原子、任選鹵代的C1-6烷基磺酰氧基或任選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基時(shí)，該反應(yīng)在堿的存在下于不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為堿的實(shí)例，可以提及堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺類(lèi)如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；堿金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等。
相對(duì)于化合物(V)，堿的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～5摩爾當(dāng)量。
作為不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑的實(shí)例，可以提及芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 相對(duì)于化合物(V)，化合物(VI)的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～5摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～20小時(shí)，優(yōu)選1～10小時(shí)。
此外，當(dāng)化合物(VI)中的T為羥基時(shí)，該反應(yīng)可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如Synthesis，page 1(1981)中所述的方法，或者與之相似的方法。換言之，該反應(yīng)在有機(jī)磷化合物和親電試劑存在下于不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為有機(jī)磷化合物的實(shí)例，可以提及三苯基膦、三丁基膦等。
作為親電試劑的實(shí)例，可以提及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羰基二哌嗪等。
相對(duì)應(yīng)化合物(V)，有機(jī)磷化合物和親電試劑的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～5摩爾當(dāng)量。
作為不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑的實(shí)例，可以提及醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 相對(duì)于化合物(V)，化合物(VI)的用量一般為0.5～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1～5摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-50～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～20小時(shí)，優(yōu)選1～10小時(shí)。
如此得到的化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]可以通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，含化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]的反應(yīng)混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
上述化合物(VI)可以根據(jù)本身已知的方法，如WO 01/38325等中所述的方法或與之類(lèi)似的方法來(lái)制備。
化合物(VII)[R0＝氫原子]可以通過(guò)化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]的水解反應(yīng)來(lái)制備。
水解反應(yīng)可以根據(jù)常規(guī)的方法，在酸或堿的存在下，于含水的溶劑中進(jìn)行。
作為所述酸的實(shí)例，可以提及鹽酸、硫酸、乙酸、氫溴酸等。
作為所述堿的實(shí)例，可以提及堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等；等。
酸或堿的用量一般過(guò)量于化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]。相對(duì)于化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]，優(yōu)選酸的用量為2～50摩爾當(dāng)量，而堿的用量為1.2～5摩爾當(dāng)量。
作為含水溶劑的實(shí)例，可以提及一種或多種選自醇如甲醇、乙醇等；醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；及酮如丙酮等的溶劑與水等的混合溶劑。
反應(yīng)溫度一般為-20～150℃，優(yōu)選-10～100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.1～20小時(shí)，優(yōu)選1～5小時(shí)。
如此得到的化合物(VII)[R0＝氫原子]可以通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。
另外，化合物(VIII)可以通過(guò)化合物(I)與化合物(VI)的反應(yīng)來(lái)制備。
該反應(yīng)可按與前述化合物(V)與化合物(VI)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
如此得到的化合物(VIII)可通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，含化合物(VIII)的反應(yīng)混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]可以通過(guò)化合物(VIII)的烷基化反應(yīng)來(lái)制備。
該反應(yīng)可按與前述化合物(III)的烷基化反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
如此得到的化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]可通過(guò)已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜法等進(jìn)行分離或純化。另外，含化合物(VII)[R0＝任選具有取代基的烴基]的反應(yīng)混合物可以不經(jīng)化合物的分離與純化用于下一步反應(yīng)。
通過(guò)本發(fā)明的制備方法得到的化合物(VII)和化合物(VIII)具有降血糖作用、降血脂作用、降胰島素作用、提高胰島素耐受性的作用、增強(qiáng)胰島素敏感度的作用、及調(diào)節(jié)與維生素A類(lèi)有關(guān)的受體[例如維生素A類(lèi)X受體(RXRα、RXRβ、RXRγ)，過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(PPARα、PPARβ(PPARδ)、PPARγ)等]活性的功能，并且可用作預(yù)防或治療糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病等)的藥劑；預(yù)防或治療高脂血癥(例如高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL癥、食后高脂血癥等)的藥劑；胰島素敏化劑；胰島素敏感度增強(qiáng)劑；預(yù)防或治療葡萄糖耐量降低(IGT)的藥劑；預(yù)防或治療綜合征X的藥劑；預(yù)防或治療代謝障礙綜合征的藥劑等。
化合物(VII)和化合物(VIII)可以根據(jù)WO 01/38325等中所述的方法或與之類(lèi)似的方法配制成制劑，并給藥于哺乳動(dòng)物。
化合物(VII)和化合物(VIII)可以與其它藥劑(下文中簡(jiǎn)稱(chēng)為伴隨藥劑)組合使用，例如治療糖尿病的藥劑、治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑、抗癲癇的藥劑、抗抑郁劑、阿片樣激動(dòng)劑、抗高血脂藥劑、降血壓藥劑、抗心律不齊藥劑、減肥藥劑、利尿劑、化學(xué)治療藥劑、免疫療法藥劑、抗血栓藥劑、治療骨質(zhì)疏松的藥劑、抗癡呆藥劑、改善勃起功能障礙的藥劑、治療失禁或尿頻的藥劑、非甾類(lèi)消炎藥、局部麻醉藥、維生素等。這些伴隨藥劑可以是低分子量化合物，也可以是高分子量的蛋白質(zhì)、多肽、抗體、疫苗等。
治療糖尿病的藥劑的實(shí)例包括胰島素制劑(例如通過(guò)由?；蜇i的胰腺提取得到的動(dòng)物胰島素制劑；通過(guò)基因工程技術(shù)利用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素制劑；胰島素-鋅；魚(yú)精蛋白-胰島素-鋅；胰島素片段或衍生物(例如INS-1等))，胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來(lái)酸鹽)、reglixane(JTT-501)、GI-262570、netoglitazone(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、CS-011、FK-614、WO99/58510中所述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸)、tesaglitazar(AZ-242)、ragaglitazar(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929等)，α-糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)，雙胍(例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明等)，胰島素促分泌素[磺脲類(lèi)(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)，瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈或其鈣鹽水合物等]，GLP-1受體激動(dòng)劑[例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2等]，香樹(shù)素激動(dòng)劑(例如普蘭林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)，二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、NVP-DDP-728、LAF237等)，β3激動(dòng)劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，糖原異生抑制劑(例如α-1，4-聚糖抑制劑、葡萄糖-6-磷酸鹽抑制劑、高血糖素拮抗劑等)，SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如T-1095等)等。
治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑的實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達(dá)司他、SNK-860、CT-112等)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其促進(jìn)劑(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生/分泌促進(jìn)劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)等)，神經(jīng)再生促進(jìn)劑(例如Y-128等)，PKC抑制劑(例如LY-333531等)，AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰基甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226等)，活性氧清除劑(如硫辛酸等)，腦血管擴(kuò)張藥(例如tiapuride、美西律等)等。
抗癲癇的藥劑的實(shí)例包括加巴噴丁、卡馬西平等。
抗抑郁劑的實(shí)例包括阿米替林、丙咪嗪等。
阿片樣激動(dòng)劑的實(shí)例包括嗎啡等。
抗高血脂藥劑的實(shí)例包括抑制素類(lèi)化合物(例如西立伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀及其鹽(例如鈉鹽)等)，角鯊烯合成酶抑制劑(例如WO97/10224中所述的化合物，如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜庚因-3-基]乙?；鵠哌啶-4-乙酸等)，氯貝特類(lèi)化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)，抗氧化劑(例如硫辛酸、加巴噴丁)等。
降血壓藥劑的實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)，血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、termisartan、厄貝沙坦、他索沙坦等)，鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)，可樂(lè)定等。
抗心律不齊藥劑的實(shí)例包括美西律等。
減肥藥劑的實(shí)例包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的減肥藥(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、anfepramon、右旋苯丙胺、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐苯丙胺；MCH受體拮抗劑(例如SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中所述的化合物等)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如CP-422935等)；大麻素受體拮抗劑(例如SR-141716、SR-147778等)；ghrelin拮抗劑；11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑(例如BVT-3498等)等)，胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他、ALT-962等)，β3激動(dòng)劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，厭食肽(例如來(lái)普汀、CNTF(纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)等)，膽囊收縮素激動(dòng)劑(例如林替曲特、FPL-15849等)等。
利尿劑的實(shí)例包括黃嘌呤衍生物(例如可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣等)，噻嗪類(lèi)制劑(例如乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐基氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)，抗醛固酮制劑(例如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等)，碳酸鹽脫水酶抑制劑(例如乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺等)，阿佐塞米，異山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
化學(xué)治療藥劑的實(shí)例包括烷基化試劑(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)，代謝拮抗劑(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)，抗腫瘤抗生素(例如絲裂霉素、多柔比星等)，源于植物的抗腫瘤藥劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、紫杉醇等)，順鉑，卡鉑，依托泊苷等。其中，優(yōu)選5-氟尿嘧啶衍生物如去氧氟尿苷和新-去氧氟尿苷等。
免疫療法藥劑的實(shí)例包括源于微生物或細(xì)菌的組分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌等)，免疫增強(qiáng)劑多糖(例如蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖等)，基因工程的細(xì)胞活素(例如干擾素、白細(xì)胞介素(IL)等)，集落刺激因子(例如粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素等)等。其中，優(yōu)選白細(xì)胞介素如IL-1，IL-2，IL-12等。
抗血栓藥劑的實(shí)例包括肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、達(dá)肝素鈉等)，華法林(例如芐丙酮香豆素鉀等)，抗凝血酶藥劑(例如aragatroban等)，血栓溶解劑(例如尿激酶、替來(lái)激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)，血小板凝集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、ethyl icosapentaenoate、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯等)等。
治療骨質(zhì)疏松的藥劑的實(shí)例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素(elcaltonin)、鮭降鈣素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、水合阿侖膦酸鈉、伊卡膦酸二鈉等。
抗癡呆藥劑的實(shí)例包括他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等。
改善勃起功能障礙的藥劑的實(shí)例包括阿撲嗎啡、枸櫞酸西地那非等。
治療失禁或尿頻的藥劑的實(shí)例包括黃酮哌酯鹽酸鹽、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌凡林等。
非甾類(lèi)消炎藥的實(shí)例包括阿司匹林、撲熱息痛、吲哚美辛等。
局部麻醉藥的實(shí)例包括利多卡因、辣椒堿等。
維生素的實(shí)例包括維生素B1、維生素B12等。
對(duì)前述伴隨藥劑的給藥時(shí)間沒(méi)有限制?；衔?VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑可以同時(shí)給藥或者交錯(cuò)時(shí)間給藥于患者。伴隨藥劑的劑量可以根據(jù)臨床采用的劑量適當(dāng)?shù)卮_定，而且可以根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、疾病、組合及其其它因素適當(dāng)?shù)剡x取。
對(duì)伴隨藥劑的給藥方式?jīng)]有具體的限制，只要化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑組合給藥。這種給藥方式的實(shí)例包括下列方法(1)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑同時(shí)加工，得到單一制劑，并將該制劑給藥。(2)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑分別加工，得到兩種制劑，這兩種制劑以相同的給藥途徑同時(shí)給藥。(3)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑分別加工，得到兩種制劑，這兩種制劑以相同的給藥途徑交錯(cuò)時(shí)間給藥。(4)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑分別加工，得到兩種制劑，這兩種制劑以不同的給藥途徑同時(shí)給藥。(5)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑分別加工，得到兩種制劑，這兩種制劑以不同的給藥途徑交錯(cuò)時(shí)間給藥(例如，化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑按該順序或相反的順序給藥)，等等。
化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑的比例可以根據(jù)給藥目標(biāo)、給藥途徑、疾病等適當(dāng)?shù)剡x取。例如，當(dāng)給藥目標(biāo)為人時(shí)，相對(duì)于1重量份的化合物(VII)或化合物(VIII)，可以使用0.01～100重量份的伴隨藥劑。
當(dāng)化合物(VII)或化合物(VIII)與伴隨藥劑組合使用時(shí)，考慮到組分的相反效果，兩種組分的劑量均可在安全范圍內(nèi)降低。特別地，伴隨藥劑如胰島素敏化劑，胰島素促分泌素(優(yōu)選磺酰脲)，雙胍，醛糖還原酶抑制劑，PKC抑制劑，抗癲癇的藥劑，抗抑郁劑，抗心律不齊藥劑，阿片樣激動(dòng)劑，抗氧劑，非甾類(lèi)消炎藥等可以從正常劑量降低。因此，可以安全地防止這些藥劑帶來(lái)的反作用。
現(xiàn)將通過(guò)參考例、實(shí)施例和制劑實(shí)施例詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是不應(yīng)將這些參考例、實(shí)施例、制劑實(shí)施例理解為限制性的。在下面的參考例和實(shí)施例中，除非另外說(shuō)明，％表示重量百分比。另外，室溫意指1～30℃的溫度。
此外，制劑實(shí)施例中所用的硬脂酸鎂是符合第14版日本藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
實(shí)施例參考例1{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇將硫代苯甲酰胺(5.488g)、1，3-二氯丙酮(5.079g)和甲苯(40mL)的混合物在90℃攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入異丙醇(40mL)，并將該混合物在80℃攪拌30分鐘。冷卻該混合物，得到4-氯甲基-2-苯基噻唑。向反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(13.82g)、對(duì)羥基苯甲醛(4.885g)和二甲基乙酰胺(40mL)，并將該混合物在90℃攪拌1小時(shí)，得到4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲醛。取出部分反應(yīng)混合物，通過(guò)常規(guī)處理進(jìn)行結(jié)晶，并用于NMR測(cè)量。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.36(2H，s)，7.13-7.48(6H，m)，7.85-7.98(4H，m)，9.91(1H，s)。
將余下的反應(yīng)混合物在N2氣氛下冷卻，并在5℃下加入硼氫化鈉(1.589g)。將該混合物在20～30℃下攪拌1小時(shí)。將內(nèi)部溫度設(shè)置為40℃，并加入甲醇(6mL)和水(70mL)。將該混合物在室溫下攪拌。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用50％的甲醇水溶液及隨后用水洗滌，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(1H，bs)，4.63(2H，s)，5.27(2H，s)，7.00(2H，m)，7.29-7.32(3H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.93-7.97(2H，m)。
參考例2{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇將二氯丙酮(5.55g)溶解于甲苯(60mL)中，并加入硫代苯甲酰胺(6g)。將該混合物在約90℃下攪拌3小時(shí)。將2-丙醇(45mL)加到反應(yīng)混合物中，并將該混合物在回流下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至接近室溫，并用10％的鹽水洗滌。濃縮有機(jī)層，得到4-氯甲基-2-苯基噻唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(2H，s)，7.31(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.90-8.00(2H，m)。
將N，N-二甲基乙酰胺(48mL)和對(duì)羥基苯甲醇(5.43g)加到所濃縮的溶液中，并在室溫下滴加28％的甲醇鈉-甲醇溶液(8.44g)。將該混合物在約70℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并滴加水(60mL)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并依次用50％甲醇水溶液、水和乙酸乙酯洗滌。將所得結(jié)晶(10.85g)在70℃下溶解于乙酸乙酯(217mL)中，并加入活性碳(0.54g)。將該混合物在70℃下攪拌。在混合物熱的時(shí)候?yàn)V除活性碳，并蒸發(fā)到約一半量的乙酸乙酯。在室溫下向剩余物中滴加正庚烷(108ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為淡黃色的結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(1H，bs)，4.63(2H，s)，5.27(2H，s)，7.00(2H，m)，7.29-7.32(3H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.93-7.97(2H，m)。
參考例34-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑?qū)4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(4.35g)加到N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，并在不超過(guò)20℃下滴加亞硫酰氯(0.87mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯(52mL)和水(13mL)加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％的碳酸鈉水溶液和10％的鹽水洗滌，并蒸發(fā)乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，其為黃白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(2H，s)，5.27(2H，s)，7.01(2H，d，J＝6.7Hz)，7.30-7.47(6H，m)，7.96(2H，m)。
實(shí)施例13-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯在冰冷卻下，向叔丁醇鈉(24.5g)的叔丁基甲基醚(300mL)懸浮液中滴加戊二酸二乙酯(47.05g)與甲酸乙酯(24.2mL)的混合物，使溫度不超過(guò)10℃。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，得到2-甲?；於岫阴?。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加乙酸(29mL)和一水合肼(6.8mL)，并將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。在回流下，將水(120mL)滴加到反應(yīng)混合物中，并使該混合物冷卻至室溫。將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并用水和二異丙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32-2.37(2H，m)，2.45-2.50(2H，m)，3.91(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，s)。
元素分析值C8H12N2O3計(jì)算值；C，52.17 H，6.57 N，15.21測(cè)量值；C，52.08 H，6.49 N，15.16
實(shí)施例23-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯在不超過(guò)10℃下，向二異丙醚(30mL)與乙醇鈉(1.74g)的混合物中滴加戊二酸二乙酯(4.71g)與甲酸乙酯(2.22g)的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，得到2-甲?；於岫阴ァ⒁宜?2.9mL)和50％的肼水溶液(3.1mL)滴加到反應(yīng)混合物中，并將該混合物在加熱回流下攪拌2小時(shí)。將水(12mL)滴加到反應(yīng)混合物中，并將該混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并用水和二異丙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，m)，2.42-2.72(4H，m)，4.05(2H，m)，7.15(1H，s)，9.5(1H，bs)，11.0(1H，bs)。
實(shí)施例33-羥基-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯將3-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(10g)和碳酸鉀(8.25g)加到N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并在不超過(guò)15℃下滴加氯甲酸芐酯(8.5mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯(120mL)和(80mL)以及四氫呋喃(60mL)加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％的鹽水洗滌并濃縮。將正己烷加到剩余物中并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，m)，2.54(2H，m)，2.69(2H，m)，4.14(2H，m)，5.38(2H，s)，7.38-7.48(5H，m)，7.69(1H，s)，10.90(1H，bs)。
實(shí)施例43-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯將3-羥基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯(3.4g)，碳酸鉀(2.95g)和碘乙烷(1.11mL)加到N，N-二甲基甲酰胺(13.6mL)中，并將該混合物在50℃攪拌2小時(shí)。將乙酸乙酯和稀鹽酸加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％的鹽水洗滌并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，其為無(wú)色的油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.39(3H，t)，2.55(2H，t)，2.67(2H，t)，4.12(2H，q)，4.35(2H，q)，5.39(2H，s)，7.34-7.46(5H，m)，7.71(1H，s)。
實(shí)施例53-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯將3-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(2g)和碳酸鉀(1.6g)加到N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，在不超過(guò)15℃下滴加氯甲酸芐酯(1.6mL)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，得到3-羥基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯。將碳酸鉀(1.5g)加到反應(yīng)混合物中，并在50℃下滴加硫酸二乙酯(1.5mL)。將該混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％的鹽水洗滌三次，并蒸發(fā)乙酸乙酯。將剩余物溶解于乙醇中并滴加水。將該混合物在冰冷卻下攪拌，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.39(3H，t)，2.55(2H，t)，2.67(2H，t)，4.12(2H，q)，4.35(2H，q)，5.39(2H，s)，7.34-7.46(5H，m)，7.71(1H，s)。
實(shí)施例63-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯將3-乙氧基-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-1H-吡唑-1-羧酸芐酯(0.5g)和10％的鈀碳(0.05g)加到乙醇(5mL)中，并在氫氣氛下將該混合物劇烈攪拌2小時(shí)。濾除鈀碳并蒸發(fā)乙醇，得到標(biāo)題化合物，其為無(wú)色的油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，m)，1.38(3H，m)，2.55(2H，m)，2.67(2H，m)，4.12(2H，m)，4.25(2H，m)，7.17(1H，s)，8.47(1H，bs)。
實(shí)施例73-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物A)將3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(2g)和4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑(3g)加到N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并將該混合物冷卻至近5℃。加入叔丁醇鈉(1.2g)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將乙醇和稀鹽酸加到反應(yīng)混合物中，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所得的結(jié)晶用異丙醇和正庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為淡黃白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(3H，m)，1.36(3H，m)，2.50(2H，m)，2.64(2H，m)，4.08(2H，m)，4.22(2H，m)，5.00(2H，s)，5.25(2H，s)，6.93-6.99(3H，m)，7.13(2H，m)，7.29(1H，s)，7.45(3H，m)，7.92-7.96(2H，m)。
實(shí)施例8可按與實(shí)施例7相同的方法合成下列化合物3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物B)；
3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物C)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物D)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物E)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物F)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物G)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物H)；3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物I)；3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物J)；3-[3-乙氧基-1-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物K)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物L(fēng))；3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物M)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物N)；3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物O)。
實(shí)施例9在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)、5-氯甲基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶(472mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％的油溶液，60.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水和隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物H(651mg，收率88％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(5H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98(2H，s)，5.28(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，s)，7.39-7.46(4H，m)，7.98-8.04(3H，m)。
實(shí)施例10在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)、4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-苯基噁唑(450mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，60.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物I(616mg，收率86％)。該結(jié)晶用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)80-81℃。
實(shí)施例11在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(415mg)、3-(4-氯甲基苯氧基甲基)吡啶(554mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，80.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物J(340mg，收率55％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.07(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.77(1H，dt，J＝7.4，2.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)。
實(shí)施例12在0℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(318mg)，2-[2-(4-氯甲基苯氧基)乙基]-5-乙基吡啶(414mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，60.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物L(fēng)(520mg，收率77％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.46-2.54(2H，m)，2.57-2.68(4H，m)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，4.97(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)。
實(shí)施例130℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(509mg)、4-(2-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(753mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，96.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物N(1.09g，收率93％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶2，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，2.46-2.54(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，5.11(2H，s)，6.91-6.93(2H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.22-7.31(1H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.98-8.05(2H，m)。
實(shí)施例140℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(509mg)、4-(3-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(753mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，96.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物O(809mg，收率69％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.95(2H，s)，5.04(2H，s)，6.74-6.83(2H，m)，6.91-6.97(2H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.99-8.04(2H，m)。
實(shí)施例153-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物P)將3-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(3g)懸浮于乙醇(15mL)中，并加入1N的氫氧化鈉水溶液(12.2mL)。將該混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。將水和甲苯加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取。水層用稀鹽酸中和，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所得的結(jié)晶用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，m)，2.38-2.51(4H，m)，4.10(2H，m)，5.00(2H，s)，5.21(2H，s)，7.02(2H，m)，7.16(2H，m)，7.49-7.54(3H，m)，7.75(1H，s)，7.93-7.96(2H，m)，12.05(1H，bs)。
實(shí)施例16下列化合物可以通過(guò)與實(shí)施例15相同的方法，利用實(shí)施例8所得的化合物來(lái)合成。
3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物Q)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物R)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物S)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物T)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物U)；3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物V)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物W)；3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物X)；3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物Y)；3-[3-乙氧基-1-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物Z)；3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物AA)；3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物AB)；3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物AC)；3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸(下文中有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物AD)。
實(shí)施例17將3-[3-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(441mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2ml)、四氫呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物Q(328mg，收率79％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)96-97℃。
實(shí)施例18將3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(381mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2ml)、四氫呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入1N的鹽酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物R(327mg，收率91％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)129-130℃。
實(shí)施例19將3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(660mg)、1N氫氧化鈉水溶液(3ml)、四氫呋喃(6ml)和乙醇(6ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(3ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物S(510mg，收率82％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)122-123℃。
實(shí)施例20將3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(561mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物T(506mg，收率96％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)133-134℃。
實(shí)施例21將3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(499mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2ml)、四氫呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物U(392mg，收率83％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)123-124℃。
實(shí)施例22將3-[3-乙氧基-1-[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(527mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物V(381mg，收率77％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)124-125℃。
實(shí)施例23將3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基甲基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(638mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物W(495mg，收率82％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)143-144℃。
實(shí)施例24將3-[3-乙氧基-1-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(523mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2-5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物X(456mg，收率93％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)135-136℃。
實(shí)施例25將3-[3-乙氧基-1-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(340mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2ml)、四氫呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(2ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物Y(260mg，收率82％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)120-121℃。
實(shí)施例260℃下，向3-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(300mg)、4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(450mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入氫化鈉(60％油溶液，70.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，體積比)洗脫的餾分得到無(wú)色的油狀物。將所得油狀物、1N的氫氧化鈉水溶液(5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入1N的鹽酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物Z(460mg，收率70％)。該結(jié)晶用丙酮-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)156-157℃。
實(shí)施例27將3-[3-乙氧基-1-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(519mg)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)、四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(2.5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物AA(228mg，收率47％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)89-90℃。
實(shí)施例28將3-[3-乙氧基-1-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(1.08g)、1N氫氧化鈉水溶液(4.2ml)、四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物AB(880mg，收率88％)。該結(jié)晶用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)110-111℃。
實(shí)施例29將3-[3-乙氧基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(1.09g)、1N氫氧化鈉水溶液(5ml)、四氫呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N的鹽酸(5ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得無(wú)色結(jié)晶，得到化合物AC(834mg，收率82％)。該結(jié)晶用乙醇-己烷重結(jié)晶。熔點(diǎn)127-128℃。
實(shí)施例30將3-[3-乙氧基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(808mg)、1N氫氧化鈉水溶液(4ml)、四氫呋喃(8ml)和乙醇(8ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入1N的鹽酸(4ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物AD(709mg，收率93％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-甲醇(5∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，2.67(4H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(2H，s)，5.11(2H，s)，6.42(1H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.19(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.94-7.99(2H，m)。
實(shí)施例310℃下，向3-[3-羥基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(462mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，40.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入碘乙烷(0.240ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物B(452mg，收率92％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98(2H，s)，5.00(2H，s)，6.93(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.97-8.06(2H，m)。
實(shí)施例320℃下，向3-[1-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]芐基]-3-羥基-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(452mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，40.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入碘乙烷(0.240ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物C(348mg，收率73％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(2H，s)，5.00(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.6，2.0Hz)，6.92-6.99(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.0，0.6Hz)。
實(shí)施例330℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，58.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑(301mg)，并將該混合物在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物D(661mg，收率88％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.41(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(2H，s)，5.04(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.76(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.98-8.03(2H，m)。
實(shí)施例340℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，58.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入4-氯甲基-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(573mg)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后的飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物E(564mg，收率76％)，其為黃色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，5.03(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.6，1.8Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝3.6，0.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)。
實(shí)施例350℃下，向3-[3-乙氧基-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(505mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，58.0mg)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(310mg)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物F(500mg，收率66％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，體積比)洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.82(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，5.01(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.75(1H，d，J＝2.2Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝4.8，3.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)。
實(shí)施例36將3-[3-乙氧基-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(5050mg)、3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(476mg)、碳酸鉀(601mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用水及隨后的飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。剩余物用于硅膠柱色譜，得到化合物G(531mg，收率83％)，其為無(wú)色的油狀物，得自用乙酸乙酯洗脫的餾分。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47-2.55(2H，m)，2.61～2.69(2H，m)，3.84(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.99(2H，s)，5.13(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.77(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.79(1H，dt，J＝8.0，1.8Hz)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67(1H，s)。
實(shí)施例373-(3-羥基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基丙酸乙酯向4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐醇(2.97g)的甲苯(30mL)懸浮液中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，并進(jìn)一步滴加亞硫酰氯(3.6mL)。將該混合物在95℃下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并向剩余物中加入甲苯(10mL)。蒸發(fā)甲苯，得到4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-2-苯基-1，3-噻唑。將剩余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并加入3-羥基-1H-吡唑-4-丙酸乙酯(1.66g)和碳酸鉀(4.15g)。將該混合物在45～50℃下攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用20％的鹽水洗滌并加入活性碳(200mg)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后濾除活性碳并蒸發(fā)溶劑。向所得油狀物中加入甲醇-二異丙醚(1∶1，8mL)，并將該混合物在40℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，且在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為淡棕色的粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.57(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.96(2H，s)，5.26(2H，s)，6.92(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.94-7.97(2H，m)。
元素分析值C25H25N3O4S
計(jì)算值；C，64.78 H，5.44 N，9.06 S，6.92測(cè)量值；C，64.79 H，5.58 N，9.17 S，6.85實(shí)施例38在冰冷卻下，向3-(3-羥基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基丙酸乙酯(4.64g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碘乙烷(0.96mL)和叔丁醇鈉(980mg)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，得到3-(3-乙氧基-1-{4-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯。向該反應(yīng)混合物中滴加4N的氫氧化鈉水溶液(5ml)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入6N的鹽酸，以將pH調(diào)節(jié)至5～4，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用20％的鹽水洗滌，并蒸發(fā)溶劑。向所得的固體中加入2-丙醇(40mL)，并通過(guò)加熱來(lái)溶解。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到化合物P，其為淡棕色的粉末。用10％的甲醇水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54-2.60(2H，m)，2.65～2.68(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，5.25(2H，s)，6.94-6.98(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.93-7.96(2H，m)。
元素分析值C25H25N3O4S計(jì)算值；C，64.78 H，5.44 N，9.06 S，6.92測(cè)量值；C，64.82 H，5.37 N，9.13 S，6.93制劑實(shí)施例1薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得溶液中，制得包衣劑。
將化合物I(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的裸片上，得到26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片含0.2mg的化合物I。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物I 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì)110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例2薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片含1mg的化合物I。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物I1.0mg2)乳糖 88.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例3薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片含4mg的化合物I。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物I 4.0mg2)乳糖 85.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg
總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例4薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例1相同的方法，所不同的是化合物I和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片含16mg的化合物I。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物I16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg
總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例5薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(430.8g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣劑。
將化合物N(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得的顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的裸片上，得到26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片含0.2mg的化合物N。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物N 0.2mg2)乳糖89.2mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)
1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 3.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例6薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含1mg的化合物N。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物N 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例7薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含4mg的化合物N。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物N 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例8薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例5相同的方法，所不同的是化合物N和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含16mg的化合物N。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物N16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg
6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì)110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 3.59mg3)氧化鈦0.4mg4)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例9薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣劑。
將化合物P(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得的顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含0.2mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì)110.0mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例10薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含1mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P1.0mg2)乳糖 88.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg
總計(jì)110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例11薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含4mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化鈦 0.4mg
5)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例12薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例9相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含16mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 16.0mg2)乳糖73.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例13薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(430.8g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣劑。

將化合物P(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得的顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中進(jìn)行混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含0.2mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 0.2mg2)乳糖89.2mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg
制劑實(shí)施例14薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含1mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例15薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含4mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 4.0mg2)乳糖 85.4mg
3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例16薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例13相同的方法，所不同的是化合物P和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含16mg的化合物P。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物P 16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì)110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)
2)羥丙基甲基纖維素2910 3.59mg3)氧化鈦0.4mg4)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例17薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(358.8g)和聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)(72g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣劑。
將化合物R(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得的顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中進(jìn)行混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的裸片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含0.2mg的化合物R。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物R0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg
5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例18薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含1mg的化合物R。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物R 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29102.99mg
3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例19薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含4mg的化合物R。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物R 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29102.99mg3)聚乙二醇60000.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例20薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例17相同的方法，所不同的是化合物R和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含16mg的化合物R。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物R16.0mg2)乳糖 73.4mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 2.99mg3)聚乙二醇6000 0.6mg4)氧化鈦 0.4mg5)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例21薄膜衣片的制備[包衣劑的制備]將羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)(430.8g)溶解于純凈水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃氧化鐵(1.2g)分散于所得的溶液中，制得包衣劑。
將化合物Z(8g)、乳糖(3568g)和玉米淀粉(440g)均勻地混合于流化床制粒干燥器(FD-5S，POWREX)中并造粒，同時(shí)向其中噴撒羥丙基纖維素(HPC-L)(132g)的水溶液，然后在流化床制粒干燥器中進(jìn)行干燥。
通過(guò)動(dòng)力粉碎機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI KOUSAKUSHO)，利用1.5mmφ沖壓篩粉碎所得的顆粒，得到顆粒狀的粉末。
將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(187g)和硬脂酸鎂(27.2g)加到所得的顆粒狀粉末(3526g)中，并于轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，SHOWA KAGAKU KIKAIKOUSAKUSHO)中進(jìn)行混合，得到用于壓片的顆粒。通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct12HUK，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)，利用6.5mmφ沖頭，以110mg的重量(沖壓為9.5KN/沖頭)沖壓所得的顆粒，得到裸片。
在DRIACOATER(DRC-500，POWREX)中，將前述的包衣劑噴撒在所得的祼片上，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含0.2mg的化合物Z。
祼片的配方(每片的組成)1)化合物Z 0.2mg2)乳糖 89.2mg3)玉米淀粉 11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.5mg5)羥丙基纖維素 3.3mg6)硬脂酸鎂 0.8mg總計(jì)110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 3.59mg3)氧化鈦0.4mg4)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì)114.0mg制劑實(shí)施例22薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分別為40g和3536g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含1mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的組成)
1)化合物Z 1.0mg2)乳糖88.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例23薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分別為160g和3416g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含4mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物Z 4.0mg2)乳糖85.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)
1)裸片 110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素2910 3.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵 0.01mg總計(jì) 114.0mg制劑實(shí)施例24薄膜衣片的制備按與制劑實(shí)施例21相同的方法，所不同的是化合物Z和乳糖的用量分別為640g和2936g，制得26000片配方如下的薄膜包衣的片劑，每片包含16mg的化合物Z。
裸片的配方(每片的組成)1)化合物Z 16.0mg2)乳糖73.4mg3)玉米淀粉11.0mg4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg5)羥丙基纖維素3.3mg6)硬脂酸鎂0.8mg總計(jì) 110.0mg薄膜衣片的配方(每片的組成)1)裸片110.0mg(薄膜組分)2)羥丙基甲基纖維素29103.59mg3)氧化鈦 0.4mg4)黃氧化鐵0.01mg總計(jì) 114.0mg工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以高收率方便地制備可用作諸如糖尿病等治療藥劑的化合物或者用于合成它的中間體。
另外，本發(fā)明的化合物或合成它的中間體可以用作治療如糖尿病等的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種制備下面式(I)所示的化合物或其鹽的方法 式中n為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基，該方法包括使下面式(II)所示的化合物或其鹽與肼或其鹽反應(yīng) 式中Q為任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的氨基，R為任選具有取代基的烴基，其它符號(hào)的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中Q為羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中n為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述任選具有取代間基的烴基R或R1為具有1～8個(gè)碳原子的烷基。
5.下面式(I)所示的化合物或其鹽 式中n為1～4的整數(shù)，且R1為任選具有取代基的烴基。
6.一種制備下面式(III)所示化合物或其鹽的方法 式中Z為?；琻為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基，該方法包括使下面式(I)所示的化合物或其鹽進(jìn)行酰化反應(yīng) 式中各符號(hào)的定義同上。
7.下面式(III)所示的化合物或其鹽 式中Z為?；?，n為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基。
8.一種制備下面式(IV)所示的化合物或其鹽的方法 式中R3為烷基，Z為?；琻為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基，該方法包括使下面式(III)所示的化合物或其鹽進(jìn)行烷基化反應(yīng) 式中各符號(hào)的定義同上。
9.下面式(IV)所示的化合物或其鹽 式中Z為酰基，n為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基，R3為烷基。
10.一種制備下面式(V)所示的化合物或其鹽的方法 式中n為1～4的整數(shù)，R1為任選具有取代基的烴基，R3為烷基，該方法包括使下面式(IV)所示的化合物或其鹽進(jìn)行脫酰反應(yīng) 式中Z為?；?，其它符號(hào)的定義同上。
11.一種制備下面式(VII)所示的化合物或其鹽的方法 式中R4為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，X為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自為氫原子或任選具有取代基的烴基，R6為氫原子或羥基保護(hù)基；q為0～3的整數(shù)；Y為氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8為氫原子或任選具有取代基的烴基；環(huán)A為任選另外具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)；r為1～8的整數(shù)；R3為烷基；n為1～4的整數(shù)；及R0為氫原子或任選具有取代基的烴基，該方法包括使下面式(II)所示的化合物或其鹽 式中Q為任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的氨基，R和R1彼此相同或相異，且各自為任選具有取代基的烴基，與肼或其鹽反應(yīng)，得到下面式(I)所示的化合物或其鹽 式中各符號(hào)的定義同上，使該式(I)所示的化合物或其鹽進(jìn)行?；磻?yīng)，得到下面式(III)所示的化合物或其鹽 式中Z為?；?，其它符號(hào)的定義同上，使該式(III)所示的化合物或其鹽進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到下面式(IV)所示的化合物或其鹽 式中各符號(hào)的定義同上，使該式(IV)所示的化合物或其鹽進(jìn)行脫酰反應(yīng)，得到下面式(V)所示的化合物或其鹽 式中各符號(hào)的定義同上，使該式(V)所示的化合物或其鹽與下面式(VI)所示的化合物或其鹽反應(yīng) 式中T為離去基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同上，并根據(jù)需要進(jìn)行水解反應(yīng)。
12.一種制備下面式(VII)所示的化合物或其鹽的方法 式中R4為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，X為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子、-CO-、-CS-、-CR5(OR6)-或-NR7-，其中R5和R7各自為氫原子或任選具有取代基的烴基，R6為氫原子或羥基保護(hù)基；q為0～3的整數(shù)；Y為氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CONR8-或-NR8CO-，其中R8為氫原子或任選具有取代基的烴基；環(huán)A為任選另外具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)；r為1～8的整數(shù)；n為1～4的整數(shù)；R0為氫原子或任選具有取代基的烴基，該方法包括使下面式(II)所示的化合物或其鹽 式中Q為任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的氨基，R和R1彼此相同或相異，且各自為任選具有取代基的烴基，與肼或其鹽反應(yīng)，得到下面式(I)所示的化合物或其鹽 式中各符號(hào)的定義同上，使該式(I)所示的化合物或其鹽與下面式(VI)所示的化合物或其鹽反應(yīng) 式中T為離去基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同上，得到下面式(VIII)所示的化合物或其鹽 式中各符號(hào)的定義同上，使該式(VIII)所示的化合物或其鹽進(jìn)行烷基化反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行水解反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種易于以高收率制備吡唑化合物的方法，所述吡唑化合物可以用作諸如糖尿病藥劑等藥物制備中的中間體，特別是制備下面通式(I)所示化合物或其鹽的方法，在式(I)中，R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1610673SQ0282656
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月13日
發(fā)明者多和田纮之, 山下誠(chéng), 池本朋巳, 西口敦子 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社