無定型嘧啶衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無定型嘧啶衍生物及其制備方法和用途，其中制備方法包括以下步驟：稱取1000毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到50毫升甲醇、丙酮、乙醇中的單一或混合溶劑中，升溫至50℃，然后利用超聲使嘧啶衍生物原料全部溶解，最后真空快速旋蒸，得到的白色固體即為無定型嘧啶衍生物。本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物具有良好的高濕穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性和水溶解度，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。
【專利說明】
無定型嘧啶衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療血管新生病癥的藥物，具體涉及無定型嘧啶衍生物及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] KDR (The Kinase insert Domain containing Receptor)是與血管新生密切相關(guān) 的激酶，當(dāng)它與相應(yīng)的配體（Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF)結(jié)合就產(chǎn)生了 血管新生的作用，KDR激酶抑制劑通過與ATP的競爭作用拮抗VEGF與KDR激酶的結(jié)合，從 而發(fā)揮其抗血管新生的作用。因此，開發(fā)KDR激酶小分子抑制劑已成為抗血管新生療法的 重要途徑之一。
[0003] 嘧啶化合物常用于治療與血管發(fā)生相關(guān)的疾病的含激酶插入?yún)^(qū)受體（KDR)抑 制劑中。專利（CN101289444B)中公開了一系列嘧啶衍生物，能夠作為KDR的抑制劑， 從而抑制血管生成，達到治療腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑退變等疾病的目的。專利 (CN102070618B)中公開了兩種嘧啶衍生物的晶型，分別為I型晶體和II型晶體，其中I型 晶體的 2 0 值特征峰：7. 0、8. 0、8. 6、11. 0、11. 8、19. 9、22. 5 和 23. 7±0. 2。，晶體熔點為 167-169 攝氏度。其中 II 型晶體的 2 0 值特征峰：6. 8、9. 7、10. 5、10. 6、13. 5、14. 9、15. 9 和 20. 6±0. 2°，晶體熔點為160-162攝氏度。
[0004] 然而，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定性、流 動性以及可壓縮性也可能會有不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用會產(chǎn)生一定的影響。同時 化合物本身由于溶解度的限制，降低了其生物利用度，因此，研發(fā)嘧啶化合物的新晶型，以 提高其生物利用度具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的問題是如何通過提高嘧啶衍生物的生物利用度的問題。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種無定型嘧啶衍生 物，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0007] 在上述無定型嘧啶衍生物中，所述的無定型嘧啶衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009] 本發(fā)明還提供了一種無定型嘧啶衍生物的制備方法，包括以下步驟：稱取1000 毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到50毫升甲醇、丙酮、乙醇中的單一或混合溶劑中，升溫至 50°C，然后利用超聲使嘧啶衍生物原料全部溶解，最后真空快速旋蒸，得到的白色固體即為 無定型嘧啶衍生物。
[0010] 本發(fā)明還提供了上述無定型嘧啶衍生物在制備治療血管新生疾病的藥物中的應(yīng) 用。
[0011] 本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物具有良好的高濕穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性和水溶解 度，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物的XRPD圖譜；
[0013] 圖2為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物高濕穩(wěn)定性測試5天后的XRPD圖譜；
[0014] 圖3為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物高濕穩(wěn)定性測試10天后的XRPD圖譜；
[0015] 圖4為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物光照穩(wěn)定性測試5天后的XRPD圖譜；
[0016] 圖5為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物光照穩(wěn)定性測試10天后的XRPD圖譜；
[0017] 圖6為本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物水溶解度測試中與晶型I對比圖。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明公開了一種無定型嘧啶衍生物及其制備方法和用途，其中無定型嘧啶衍生 物具有良好的高濕穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性和水溶解度，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使 藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細(xì)的說明。 [0019] 本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物，其xRro圖譜如圖1所示。無定型嘧啶衍生物的 結(jié)構(gòu)式為：
[0020]
[0021] 本發(fā)明還提供了的上述無定型嘧啶衍生物的制備方法，具體步驟如下：
[0022] 稱取1000毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到50毫升甲醇、丙酮、乙醇中的單一或混 合溶劑中，升溫至50°C，然后利用超聲使嘧啶衍生物原料全部溶解，最后真空快速旋蒸，得 到的白色固體即為無定型嘧啶衍生物。
[0023] 另外，上述方法中所使用的甲醇、丙酮、乙醇為分析純級別的甲醇。
[0024] 本發(fā)明提供的上述無定型嘧啶衍生物，可用于制備治療血管新生疾病的藥物。
[0025] 本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物具有良好的高濕穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性和水溶解 度，具體實驗結(jié)果如下：
[0026] (1)高濕穩(wěn)定性。
[0027] 將無定型嘧啶衍生物樣品置于92. 5%濕度環(huán)境中，5天后將樣品取出進行XRH)測 試，測試完畢后在放回烘箱內(nèi)，再過5天后再將樣品取出進行XRH)測試。測試結(jié)果分別如 圖2和圖3所示，通過圖1與圖2、圖3的比較結(jié)果表明，無定型嘧啶衍生物具有良好的高濕 穩(wěn)定性。下面的表格1和表格2依次為無定型和晶型I在5天和10天時的性狀和晶型分 析結(jié)果。
[0028] 表格 1
[0030] 表格 2
[0031]
[0033] (2)光照穩(wěn)定性。
[0034] 將無定型嘧啶衍生物樣品置于45001UX光照強度下，5天后將樣品取出進行XRPD 測試，測試完畢后在放回烘箱內(nèi)，再過5天后再將樣品取出進行XRH)測試。測試結(jié)果分別 如圖4和圖5所示，通過圖1與圖4、圖5的比較結(jié)果表明，此條件下無定型是穩(wěn)定的，所以 無定型嘧啶衍生物具有良好的光照穩(wěn)定性。下面的表格3和表格4分別為無定型和晶型I 在5天和10天時的性狀和晶型分析結(jié)果。
[0039] (3)水溶解度考察。
[0040] 稱取過量的嘧啶衍生物無定型和晶型I分別置于樣品瓶中，加入適量的水，放置 于37°C 200rpm搖床中，分別間隔30min取樣用0. 45nm濾膜過濾，采用HPLC外標(biāo)法檢測濃 度。得出的結(jié)果如圖6所示，并可得結(jié)論：無定型和晶型I的溶解度都隨著時間延長溶解度 增大，但是相同時間內(nèi)無定型的溶解度大于晶型I。因此無定型嘧啶衍生物具有更好的水溶 解度，更利于人體的吸收。
[0041] 綜上可知，本發(fā)明提供的無定型嘧啶衍生物具有良好的高濕和光照穩(wěn)定性，與晶 型I相比還具有較高的水溶解度，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及 生物利用度顯著提高。
[0042] 本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下作出的結(jié) 構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 無定型喀晚衍生物，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖I所示。2. 如權(quán)利要求1所述的無定型喀晚衍生物，其特征在于，所述的無定型喀晚衍生物的 結(jié)構(gòu)式為：3. 制備如權(quán)利要求1所述的無定型喀晚衍生物的方法，其特征在于，包括W下步驟：稱 取1000毫克喀晚衍生物原料粉末加入到50毫升甲醇、丙酬、乙醇中的單一或混合溶劑中， 升溫至50°C，然后利用超聲使喀晚衍生物原料全部溶解，最后真空快速旋蒸，得到的白色固 體即為無定型喀晚衍生物。4. 如權(quán)利要求1、2或3所述的無定型喀晚衍生物在制備治療血管新生疾病的藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號】A61P9/00GK105985325SQ201510084752
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司