嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制備方法和用途，嘧啶衍生物晶型Ⅲ的XRPD圖譜在2θ＝7.458、10.3、10.74、11.94、14.019、14.601、16.999、18.48、19.64、20.601、21.319、21.601、22.281、22.916、23.279、24.041、24.899、25.72、25.96、26.801、27.64、28.32、29.139、29.699、30.282、30.999、31.661處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高溫、高濕和光照穩(wěn)定性，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。
【專利說明】
嘧啶衍生物晶型III及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療血管新生病癥的藥物，具體涉及嘧啶衍生物晶型III及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] KDR (The Kinase insert Domain containing Receptor)是與血管新生密切相關(guān) 的激酶，當(dāng)它與相應(yīng)的配體（Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF)結(jié)合就產(chǎn)生了 血管新生的作用，KDR激酶抑制劑通過與ATP的競(jìng)爭(zhēng)作用拮抗VEGF與KDR激酶的結(jié)合，從 而發(fā)揮其抗血管新生的作用。因此，開發(fā)KDR激酶小分子抑制劑已成為抗血管新生療法的 重要途徑之一。
[0003] 嘧啶化合物常用于治療與血管發(fā)生相關(guān)的疾病的含激酶插入?yún)^(qū)受體（KDR)抑 制劑中。專利（CN101289444B)中公開了一系列嘧啶衍生物，能夠作為KDR的抑制劑， 從而抑制血管生成，達(dá)到治療腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑退變等疾病的目的。專利 (CN102070618B)中公開了兩種嘧啶衍生物的晶型，分別為I型晶體和II型晶體，其中I型 晶體的 2 0 值特征峰：7. 0、8. 0、8. 6、11. 0、11. 8、19. 9、22. 5 和 23. 7±0. 2。，晶體熔點(diǎn)為 167-169 攝氏度。其中 II 型晶體的 2 0 值特征峰：6. 8、9. 7、10. 5、10. 6、13. 5、14. 9、15. 9 和 20. 6±0. 2°，晶體熔點(diǎn)為160-162攝氏度。
[0004] 然而，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定性、流 動(dòng)性以及可壓縮性也可能會(huì)有不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生一定的影響。同時(shí) 化合物本身由于溶解度的限制，降低了其生物利用度，因此，研發(fā)嘧啶化合物的新晶型以提 高其生物利用度具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的問題是如何通過提高嘧啶衍生物的生物利用度的問題。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種嘧啶衍生物晶型 III，其 XRPD 圖譜在 2 9 = 7. 458、10. 3、10. 74、11. 94、14. 019、14. 601、16. 999、18. 48、19. 64、 20. 601、21. 319、21. 601、22. 281、22. 916、23. 279、24. 041、24. 899、25. 72、25. 96、26. 801、 27. 64、28. 32、29. 139、29. 699、30. 282、30. 999、3L 661 處有衍射峰，其中 2 9 值誤差范圍為 0? 2〇
[0007] 在上述嘧啶衍生物晶型III中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0008] 在上述嘧啶衍生物晶型III中，所述的嘧啶衍生物晶型III的結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
[0010] 本發(fā)明還提供了一種嘧啶衍生物晶型III的制備方法，包括以下步驟：稱取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中，加入l〇〇ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的單一溶劑或者兩者 混合溶劑中，在30°C條件下超聲震蕩48h，過濾、真空干燥后得到的類白色粉末即為嘧啶衍 生物晶型III。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種嘧啶衍生物晶型III的制備方法，包括以下步驟：稱取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升溫至50°C攪拌溶解，過濾濾去不溶物，放 入-30°C的冰箱中，放置12h后過濾，真空干燥后得到的類白色粉末即為嘧啶衍生物晶型 III。
[0012] 本發(fā)明還提供了上述嘧啶衍生物晶型III在制備治療血管新生疾病的藥物中的應(yīng) 用。
[0013] 本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III具有良好的高溫、高濕和光照穩(wěn)定性，在治療血 管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III的XRPD圖譜；
[0015] 圖2為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III高溫穩(wěn)定性測(cè)試5天后的XRPD圖譜；
[0016] 圖3為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III高溫穩(wěn)定性測(cè)試10天后的XRPD圖譜；
[0017] 圖4為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III高濕穩(wěn)定性測(cè)試5天后的XRPD圖譜；
[0018] 圖5為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III高濕穩(wěn)定性測(cè)試10天后的XRPD圖譜；
[0019] 圖6為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III光照穩(wěn)定性測(cè)試5天后的XRPD圖譜；
[0020] 圖7為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III光照穩(wěn)定性測(cè)試10天后的XRPD圖譜；
[0021] 圖8為本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III水溶解度測(cè)試中與晶型I的對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 本發(fā)明公開了一種嘧啶衍生物晶型III及其制備方法和用途，其中嘧啶衍生物晶型 III具有良好的高溫、高濕和光照穩(wěn)定性，在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性 以及生物利用度顯著提高。下面結(jié)合說明書附圖對(duì)本發(fā)明做出詳細(xì)的說明。
[0023] 本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III，其XRPD圖譜如圖1所示。嘧啶衍生物晶型III的 結(jié)構(gòu)式為：
[0024]
[0025] 本發(fā)明還提供了上述嘧啶衍生物晶型III的制備方法，具體步驟如下：稱取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中，加入l〇〇ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的單一溶劑或者兩者 混合溶劑中，在30°C條件下超聲震蕩48h，過濾、真空干燥后得到的類白色粉末即為嘧啶衍 生物晶型III。
[0026] 本發(fā)明還提供了上述嘧啶衍生物晶型III的制備方法，具體步驟如下：稱取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升溫至50°C攪拌溶解，過濾濾去不溶物，放 入-30°C的冰箱中，放置12h后過濾，真空干燥后得到的類白色粉末即為嘧啶衍生物晶型 III。
[0027] 另外，上述方法中所使用的甲醇為分析純級(jí)別的甲醇。
[0028] 本發(fā)明提供的上述嘧啶衍生物晶型III，可用于制備治療血管新生疾病的藥物。
[0029] 本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III具有較好的高溫、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，具 體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
[0030] (1)尚溫穩(wěn)定性考察。
[0031] 將嘧啶衍生物晶型III樣品置于60°C烘箱內(nèi)，5天后將樣品取出進(jìn)行XRro測(cè)試，測(cè) 試完畢后在放回烘箱內(nèi)，再過5天后再將樣品取出進(jìn)行XRro測(cè)試。測(cè)試結(jié)果分別如圖2和 圖3所示，通過圖1與圖2、圖3的比較結(jié)果表明，嘧啶衍生物晶型III具有良好的高溫穩(wěn)定 性。下面的表格1和表格2依次為晶型III和晶型I在5天和10天時(shí)的性狀和晶型分析結(jié) 果。
[0032] 表格 1
[0034] 表格 2
[0035]
[0036] (2)高濕穩(wěn)定性。
[0037] 將嘧啶衍生物晶型III樣品置于92. 5%濕度環(huán)境中，5天后將樣品取出進(jìn)行XRH)測(cè) 試，測(cè)試完畢后在放回烘箱內(nèi)，再過5天后再將樣品取出進(jìn)行XRH)測(cè)試。測(cè)試結(jié)果分別如 圖4和圖5所示，通過圖1與圖4、圖5的比較結(jié)果表明，嘧啶衍生物晶型III具有良好的高濕 穩(wěn)定性。下面的表格3和表格4依次為晶型III和晶型I在5天和10天時(shí)的性狀和晶型分 析結(jié)果。
[0043] (3)光照穩(wěn)定性。
[0044] 將嘧啶衍生物晶型III樣品置于45001ux光照強(qiáng)度下，5天后將樣品取出進(jìn)行XRPD 測(cè)試，測(cè)試完畢后在放回烘箱內(nèi)，再過5天后再將樣品取出進(jìn)行XRH)測(cè)試。測(cè)試結(jié)果分別 如圖6和圖7所示，通過圖1與圖6、圖7的比較結(jié)果表明，嘧啶衍生物晶型III具有良好的光 照穩(wěn)定性。下面的表格5和表格6分別為晶型III和晶型I在5天和10天時(shí)的性狀和晶型 分析結(jié)果。
[0050] (4)水溶解度考察。
[0051] 稱取過量的嘧啶衍生物晶型III和晶型I分別置于樣品瓶中，加入適量的水，放置 于37度200rpm搖床中，分別間隔30min取樣用0. 45nm濾膜過濾，采用HPLC外標(biāo)法檢測(cè)濃 度。得出的結(jié)果如圖8所示，并可得結(jié)論：晶型III溶解度平穩(wěn)，晶型I隨著時(shí)間延長(zhǎng)溶解度 升尚。
[0052] 綜上可知，本發(fā)明提供的嘧啶衍生物晶型III具有良好的高溫、高濕和光照穩(wěn)定性， 在治療血管新生疾病的藥物中應(yīng)用，使藥物穩(wěn)定性以及生物利用度顯著提高。
[0053] 本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下作出的結(jié) 構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 喀晚衍生物晶型III，其特征在于，其XRPD圖譜在2 0 = 7. 458、10. 3、10. 74、11. 94、 14. 019、14. 60U16. 999、18. 48、19. 64、20. 60U21. 319、21. 60U22. 28U22. 916、23. 279、 24. 04U24. 899、25. 72、25. 96、26. 80U27. 64、28. 32、29. 139、29. 699、30. 282、30. 999、 31. 661處有衍射峰，其中2 0值誤差范圍為0. 2。2. 喀晚衍生物晶型III，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物晶型III，其特征在于，所述的喀晚衍生物晶型III的 結(jié)構(gòu)式為：4. 制備如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物晶型III的方法，其特征在于，包括W下步驟：稱 取500mg喀晚衍生物原料于容器中，加入100mL甲醇、乙臘、乙酸乙醋、甲苯中的單一溶劑或 者兩者混合溶劑中，在30°C條件下超聲震蕩4她，過濾、真空干燥后得到的類白色粉末即為 喀晚衍生物晶型III。5. 制備如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物晶型III的方法，其特征在于，包括W下步驟：稱 取500mg喀晚衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升溫至50°C攬拌溶解，過濾濾去不溶 物，放入-30°C的冰箱中，放置1化后過濾，真空干燥后得到的類白色粉末即為喀晚衍生物 晶型III。6. 如權(quán)利要求1、2或3所述的喀晚衍生物晶型III在制備治療血管新生疾病的藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK105985326SQ201510086411
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月16日
【發(fā)明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請(qǐng)人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司