一種高純度利拉利汀的簡易制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度利拉利汀的簡易制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 利拉利汀是一種選擇性二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，可顯著控制血糖，市場前 景較好。其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：
[0004] 美國專利US7407955公開：以（e)為底物與(R)-3-叔丁氧羰基保護(hù)的氨基化合物反 應(yīng)，再用三氟乙酸脫去叔丁氧羰基保護(hù)基得到利拉利汀，此路線反應(yīng)路線長，三氟乙酸用量 大，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。
[0005] 專利W02013098775公開：以（e)為底物與(R)-3-氨基哌啶反應(yīng)，但中間體的制備過 程過于復(fù)雜，且最終產(chǎn)品純度低，需要增加手性拆分，此路線使用手性試劑，價格貴，路線 長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 中國專利CN104844603提到：（c)與（d)反應(yīng)，不經(jīng)處理，再直接加入(R)-3-氨基哌 啶，經(jīng)嘗試發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)生成式(2)和式(3)兩種雜質(zhì)，此雜質(zhì)與利拉利汀性質(zhì)相似，較難除 去，終產(chǎn)物需要進(jìn)行重結(jié)晶。
[0008] 且此發(fā)明中，無法對關(guān)鍵中間體進(jìn)行有效的控制，不宜進(jìn)行原料藥的申報和生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供提供一種操作簡便，收率、手性純度高，適合于 工業(yè)化生產(chǎn)的利拉利汀的制備方法。
[0010] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種高純度利拉利汀的簡易制備方 法，包括：
[0011] 步驟一:化合物a與化合物b在有機溶劑中，堿性條件下，以預(yù)設(shè)溫度反應(yīng)生成化合 物c，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后，不經(jīng)處理，直接加入化合物d，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后，過濾，得 到化合物e的純品，其反應(yīng)式為：
[0012]
[0013]步驟二:取步驟一得到的化合物e與(R)-3_氨基哌啶二鹽酸鹽放入有機溶劑中，在 堿和催化劑存在的條件下，以預(yù)設(shè)溫度反應(yīng)，得到含有利拉利汀的溶液，其反應(yīng)式為：
[0015] 步驟三:取步驟二得到的含有利拉利汀的溶液，在酸性條件下成鹽溶于水中，體系 pH值= 5-6，再在堿性條件下游尚，體系pH值=12，用有機溶劑從水中萃取、蒸干，得利拉利 汀純品。
[0016] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0017] 進(jìn)一步，在步驟一中，所述有機溶劑為N，N_二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的 一種。
[0018] 進(jìn)一步，在步驟一中，化合物a、化合物b、化合物d和堿的投料摩爾比為n(a) :n(b): n(d):nG^) = l:(l-1.05):(l-1.05):(2-2.1)。
[0019] 進(jìn)一步，在步驟二中，所述有機溶劑為甲苯或甲基異丁基甲酮中的一種。
[0020] 進(jìn)一步，在步驟二中，所述催化劑為三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一種或兩種的 混合物。
[0021] 進(jìn)一步，在步驟一和步驟二中，所述預(yù)設(shè)溫度分別為90-110°C，優(yōu)選為95-105°C。 [0022]進(jìn)一步，在步驟三中，在酸性條件下成鹽所用的酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-10%的稀鹽酸 或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5 % -10 %的稀硫酸中的一種。
[0023]進(jìn)一步，在步驟三中，所述萃取用的有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中 的一種。
[0024] 進(jìn)一步，在步驟一、步驟二和步驟三中，所述堿指三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、 氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或幾種的混合物。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026] 本發(fā)明提供了一種高純度利拉利汀的簡易制備方法，使用一鍋法制備中間體能有 效提高反應(yīng)收率，簡化操作，通過催化劑三乙基硼的加入，避免了利拉利汀異構(gòu)體的生成， 保證了產(chǎn)品手性純度，此反應(yīng)原料易得，反應(yīng)過程中，可以得到固體關(guān)鍵中間體，適合原料 藥申報和生產(chǎn)的相關(guān)要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0027]以下對本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限 定本發(fā)明的范圍。
[0028] 實施例1
[0029] 2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黃嘌呤）、32.6g (0.245111〇1)化合物匕（1-溴-2-丁炔）、63.38(0.490111〇1)二異丙基乙胺和57(^11二甲基甲 酰胺，升溫至95-105°C，保溫攪拌4小時，TLC監(jiān)測無8-溴-3-甲基黃嘌呤剩余(Rf (8-溴-3-甲 基黃噪呤）=0.4，Rf (反應(yīng)液）=0.6，展開劑：甲苯/無水乙醇= 6/1，體積比），加入47.2g (0.245mol)化-合物d(2-(氯甲基)-4_甲基喹唑啉），繼續(xù)在95-105°C保溫攪拌3小時，TLC監(jiān) 測無化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3，7_二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf (化合 物幻=0.6，1^(反應(yīng)液）=0.7，展開劑：甲苯/無水乙醇=6/1，體積比），將反應(yīng)液降溫至5-25°C，向體系中慢慢滴加600g自來水，15-25°C攪拌0.5小時，過濾，甲苯淋洗，所得固體70°C 真空干燥后，得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基）甲基]-IH-嘌呤-2，6-二酮）：105.5g，HPLC純度99.9 %，收率95 %。
[0030] 取30.(^(0.066111〇1)上述化合物6，11.48(0.066111〇1)1?-3-氨基哌啶二鹽酸鹽， 27.3 8(0.198111〇1)碳酸鉀，24(^甲基異丁基甲酮和28三乙基硼，加入比三口瓶中，升溫至95-100°C，保溫攪拌IOh，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后(Rf (化合物e) = 0.7，Rf (反應(yīng)液）=0.1，展開劑： 甲苯/無水乙醇= 6/1，體積比），降溫至20-30°C，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的鹽酸溶液200g調(diào)節(jié)體 系pH= 5-6，分液，收集下層水相，向水相中滴加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10 %的氫氧化鈉150g，調(diào)節(jié)體系 pH=12,大量固體出現(xiàn)，用200g*2的二氯甲烷萃取產(chǎn)品兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥， 濾除干燥劑，濾液30°C、真空脫除溶劑，得利拉利汀純品28.7g，收率92%，HPLC純度99.8%， 產(chǎn)品ee值99.6%。ee值為對映異構(gòu)體過量百分含量，衡量有一個手性碳化合物的手性純度。
[0031] MS:[M+H] + = 473.29
[0032] 1H-NmrGOOMHz，CDCl3)S :8.05(d，lH)，7.90(d，lH)，7.75-7.80(m，lH) ,7.45-7.50 (m，lH)，5.58(s，2H)，4.90(s，2H)，3.75(d，lH)，3.65-3.70(m，4H)，3.10(m，2H)，2.90(m，4H) 1.80-1.90(m，9H)〇
[0033] 實施例2
[0034] 2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黃嘌呤）、32.6g (0.245111〇1)化合物匕（1-溴-2-丁炔）、63.38(0.490111〇1)二異丙基乙胺和57(^11二甲基甲 酰胺，升溫至90_100°C，保溫攪拌5小時，TLC監(jiān)測無8-溴-3-甲基黃嘌呤剩余(Rf (8-溴-3-甲 基黃噪呤）=0.4，Rf (反應(yīng)液）=0.6，展開劑：甲苯