高純度葉菌唑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥及化工領(lǐng)域，具體涉及一種高純度葉菌唑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 葉菌唑（通用名Metconazole), 1986年由日本吳羽（Kureha)化學(xué)工業(yè)公司研制， 并與美國(guó)氰胺公司（現(xiàn)為BASF)共同開發(fā)后于1994年上市的三唑類殺菌劑。其純品為順 式和反式混合物，白色、結(jié)晶狀固體，熱穩(wěn)定性和水解穩(wěn)定性良好，順式活性高。
[0003] 葉菌唑通過抑制植物病原菌的菌膜組分麥角留醇生化合成的C-14脫甲基化酶 (細(xì)胞色素P45014DM)而發(fā)揮作用，與其他三唑類殺菌劑相比，活性譜差別較大。兩種異構(gòu) 體均有殺菌活性，但順式高于反式。主要用于禾類作物防治矮形銹病、葉銹病、黃銹病、冠銹 病、白粉病、穎枯病以及殼針孢、穗鐮刀菌等引起的病害。對(duì)其它動(dòng)物毒性較低。大鼠急性 經(jīng)口LD50661mg/kg大鼠急性經(jīng)皮LD50>2000mg/kg;大鼠急性吸入LC50(4h)>5.6mg/ L。對(duì)兔皮膚無刺激，對(duì)兔眼有輕微刺激，無皮膚過敏現(xiàn)象。Ames試驗(yàn)呈陰性。山齒鶉的急 性經(jīng)口LD50790mg/kg。虹鱒魚LC50(96h)2. 2 ~4.Omg/L;普通鯉魚 3. 99mg/L，對(duì)蜜 峰無毒。水蚤L(zhǎng)C50(48h)3. 6 ~4. 4mg/L。經(jīng)口LDsq(24h)97mg/L。對(duì)!fe丘蝴無毒。
[0004] 葉菌唑的合成方法至今已有多個(gè)專利報(bào)道?；径际且?-(4-氯芐基）-2_羥 基-2-羥甲基-3, 3-二甲基環(huán)戊烷或2, 2-二甲基-5- (4-氯芐基）環(huán)戊酮作為關(guān)鍵中間體。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：
B、 所述環(huán)外雙鍵a，(6-不飽和酮（II)和甲基化試劑發(fā)生甲基化反應(yīng)，得到a'，
C、 所述a'，a 雙甲基取代的環(huán)外雙鍵a，(6-不飽和酮（III)在催化劑b作用下 和氫氣反應(yīng)得到雙鍵被還原的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基）環(huán)戊酮（IV); D、 所述 2, 2_ 二甲基 _5_ (4_ 氯芐基）環(huán)戊酮（IV)發(fā)生Johnson-Corey-Chaykovsky反 應(yīng)，得到環(huán)氧丙烷化合物（V); E、 所述環(huán)氧丙烷化合物（V)和1，2,4_三氮唑反應(yīng)，重結(jié)晶后得到所述高純度葉菌唑。
2. 如權(quán)利要求1所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述高純度葉菌唑中 順式含量99. 5%以上，反式含量0. 15%以下。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述步驟A具體 為：環(huán)戊酮與對(duì)氯苯甲醛、催化劑a混合后在(TC~189°C反應(yīng)1~12小時(shí)；所述環(huán)戊酮、對(duì) 氯苯甲醛、催化劑的摩爾比為I:(0.8~1.2) :(0.01~0.5)。
4. 如權(quán)利要求3所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)是在有機(jī)溶 齊Ua存在的條件下或無溶劑存在下進(jìn)行的；所述有機(jī)溶劑a為二氯甲烷、丙酮、甲醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種 或幾種的混合。
5. 如權(quán)利要求3所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述催化劑a為吡咯 烷、哌啶、嗎啡啉、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述步驟B具體 為：在環(huán)外雙鍵a，(6-不飽和酮（II)中分批依次加入堿和甲基化試劑，在有機(jī)溶劑b存在 的條件下，在〇°C~189°C反應(yīng)1~12小時(shí)；所述環(huán)外雙鍵a，(6-不飽和酮（II)、堿、甲基 化試劑的摩爾比為I: (2. 0~4. 0) : (2. 5~5. 0)。
7. 如權(quán)利要求6所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述堿為氫化鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或丁基 鋰。
8. 如權(quán)利要求6所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述甲基化試劑為碘 甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
9. 如權(quán)利要求6所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑b為二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲亞砜、N， N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合。
10. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述步驟C具體 為：在有機(jī)溶劑c存在的條件下，摩爾比為I:(0.0001~0.05)的a'，a 雙甲基取代的 環(huán)外雙鍵a，0 -不飽和酮（III)與催化劑b在1~IOOatm氫氣壓力下室溫反應(yīng)1~12 小時(shí)。
11. 如權(quán)利要求10所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述催化劑b為鈀碳 或雷尼鎳。
12. 如權(quán)利要求10所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑c為二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲亞砜、N， N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合。
13. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶過程 具體為：將反應(yīng)得到的葉菌唑順反異構(gòu)體混合物在40°C~189°C下溶解于有機(jī)溶劑d，然后 降溫至0~30°C，析出的晶體用冷的重結(jié)晶溶劑洗滌后干燥得到高純度葉菌唑。
14. 如權(quán)利要求13所述的高純度葉菌唑的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑d為二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度葉菌唑及其制備方法；其制備如下：環(huán)戊酮和對(duì)氯苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)后得到環(huán)外雙鍵α，β-不飽和酮(II)；然后和甲基化試劑反應(yīng)得到α’，α’-雙甲基取代的環(huán)外雙鍵α，β-不飽和酮(III)；接著在催化劑作用下和氫氣反應(yīng)得到雙鍵被還原的2，2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮(IV)；所述還原產(chǎn)物(IV)發(fā)生Johnson-Corey-Chaykovsky反應(yīng)得到環(huán)氧丙烷化合物(V)；最后該環(huán)氧丙烷化合物(V)和1，2，4-三氮唑反應(yīng)并經(jīng)過重結(jié)晶后得到高純度葉菌唑(I)。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得、路線短、選擇性好、總產(chǎn)率高、原子經(jīng)濟(jì)性好的優(yōu)點(diǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D249-08
【公開號(hào)】CN104710372
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310686927
【發(fā)明人】張萬斌, 張振鋒, 陳樹生, 施冠成
【申請(qǐng)人】上海交通大學(xué), 上海赫騰精細(xì)化工有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月13日