一種2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種喹唑啉酮化合物額合成方法，更特別地涉及一種2-苯甲酰基 喹唑啉酮化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉酮作為一類重要的含氮雜環(huán)化合物，可作為活性藥物的結(jié)構(gòu)片段，在多個(gè) 具體應(yīng)用領(lǐng)域例如醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。
[0003] 目前，許多喹唑啉酮類藥物已廣泛應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)生活中，首次在英國(guó)上市的具有胸 苷酸合成酶（TS)抑制作用的治療晚期結(jié)腸、直腸癌藥物雷替曲塞（Ralitrexed)，鎮(zhèn)咳平喘 藥、抗過敏藥硫克司特（Tiacrilast)，作用于脊髓上位中樞較廣泛的部位，而使肌肉緊張性 充進(jìn)狀態(tài)緩解的肌肉松弛藥氟喹酮（Afloqualone);鎮(zhèn)靜催眠藥甲氯喹酮（Mecloqualone) 等。
[0004] 除上述應(yīng)用外，含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮（Etaqualone)具有較強(qiáng)的滅蟲作用， 被用于殺螨劑推向市場(chǎng)。而將喹唑啉酮類衍生物還可被改造修飾后可用于制作除草劑，如 商品化除草劑滅草松即是由硫代替喹唑啉酮雜環(huán)骨架的2-位碳，因此，在農(nóng)藥行業(yè)也具有 廣泛的應(yīng)用。
[0005] 由此可見，喹唑啉酮衍生物具有較廣闊的應(yīng)用前景。正是由于它們的優(yōu)異性能和 巨大潛力，科學(xué)家們對(duì)其合成進(jìn)行了大量的研宄，在近年來(lái)開發(fā)了多種合成方法和路線。
[0006] K.SivaKumar等人（"Anewcascadereaction:concurrentconstructionof sixandfivememberedringsleadingtonovelfusedquinazolinones"，Organic& BiomolecularChemistry, 2012, 10,3098-3103)中公開了靛紅酸酐類化合物與 1?-順-順2反 應(yīng)而制得喹唑啉酮苯并吲哚類化合物，其中使用Pd(PPh3)為催化劑，BINAP為配體。
[0007] Dong-ShengChen等人（"Copper(I)-catalyzedsynthesisof5-aryli-dazolo[3,2_b]quinazolin_7(5H)-oneviaUllman-typereaction"，TheJournal OrganicChemistry, 2013, 78, 5700-5704)公開了以 2-氨基-N'_ 芳基苯酰肼和o-鹵代苯 甲醛在CuBr和碳酸銫存在下發(fā)生反應(yīng)，得到5-芳基吲唑并[3, 2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
[0008] Weiguang,Yang等人（"Copper-catalyzedintramolecularC~Nbondformation reactionof3-amin〇-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon-es:synthesisof indazolo[3, 2_b]quinazolinones"，Tetrahedron, 2013, 69, 9852-9856)公開了 3-氨 基-2- (2-溴苯基）二氫喹唑啉酮以銅化合物/L-脯氨酸為催化劑，在碳酸銫存在下于氮?dú)?氣氛中發(fā)生反應(yīng)，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
[0009] 本申請(qǐng)人的CN201310717678. 7公開了不使用鹵化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物 的合成方法，所述方法是以鈀化合物作為催化劑，在堿和分子篩存在下，于氧氣氛圍中，式 (II)化合物發(fā)生分子內(nèi)脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，從而得到式（I)衍生物：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法：
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于鈀催化劑、氧化劑和堿的存在下，將下式（II)化合物 進(jìn)行攪拌密封反應(yīng)，從而得到所述式（I)化合物，
2. 如權(quán)利要求1所述（I)喹唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述鈀催化 劑為乙酸鈀（Pd(OAc) 2)、氯化鈀（PdCl2)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3) 4)、乙酰丙酮鈀 (Pd(acac)2)、三氟乙酸鈀（Pd(TFA) 2)、四氨合氯化鈀（Pd(NH3) 4C12)、二（三苯基膦）氯化鈀 (PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化鈀（PdCl2(Py)2)中的任意一種，最優(yōu)選為乙酸鈀（Pd(OAc) 2)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為過硫酸鉀（K2S208)、 三氟甲磺酸銅（Cu(OTf) 2)、氯化銅（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、乙酸銀（AgOAc)、過硫 酸鈉（Na2S2O8)、過硫酸銨（(NH4)2S208)、二氰基苯醌（DDQ)或?qū)Ρ蕉˙Q)中的任意一種， 優(yōu)選為氯化銅（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、二氰基苯醌（DDQ)或?qū)Ρ蕉˙Q)，最優(yōu) 選為對(duì)苯二醌（BQ)。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述堿為甲醇鈉（MeONa)、碳酸 銫（CsCO3)、乙酸鈉（NaOAc)、碳酸鉀（K2CO3)、磷酸鉀（K3PO4)、碳酸鈉（Na2CO3)、叔丁醇鉀 (t-BuOH)、氫氧化鈉（NaOH)或乙醇鈉（EtONa)中的任意一種，最優(yōu)選為乙酸鈉。。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化劑 的摩爾比為1:0. 05-0. 15。
6. 如權(quán)利要求1-5所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與氧化劑的摩爾 比為1:2-4。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的摩 爾比為 1:0. 5-1. 5。
8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為80-120°C;反應(yīng)時(shí) 間為8-12小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：作為起始原料的式（II)化合 物的合成方法如下：在有機(jī)溶劑中，于堿和還原劑存在下，下式（III)化合物和式（IV)化合 物在惰性氣體氛圍下攪拌反應(yīng)，從而得到式（II)化合物，
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇胺、異丙醇胺等中的任意一種，最優(yōu)選為碳酸鈉； 所述還原劑為亞硫酸氫鈉（NaHSO3)、亞硫酸鈉（Na2SO3)、硫酸亞鐵（FeSO4)或氯化亞錫 (SnCl2)中的任意一種，最優(yōu)選為亞硫酸氫鈉（NaHSO3) 所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、氯苯、苯、二甲 苯、二甲基亞砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)中的任意一種，最優(yōu)選為N，N-二甲基乙酰 胺（DMA) 〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法：所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于鈀催化劑、氧化劑和堿的存在下，將下式(II)化合物進(jìn)行攪拌密封反應(yīng)，從而得到式(I)化合物，該方法通過催化劑、堿和氧化劑的合適選擇與組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有很高的理論研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C07D239-88
【公開號(hào)】CN104710368
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510168698
【發(fā)明人】陳芳林, 陳久喜, 喬瑞, 楊渭光, 吳華悅
【申請(qǐng)人】溫州大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年4月10日