專利名稱：苯酮苯丙酸和5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氫吲哚酮的制造方法
專利說(shuō)明苯酮苯丙酸和5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的制造方法 本發(fā)明涉及苯酮苯丙酸(Ketoprofen)的制造方法。
苯酮苯丙酸的化學(xué)名稱為2-(3-苯甲?；交?丙酸，此物質(zhì)在醫(yī)藥領(lǐng)域可以作為消炎藥使用。
而且5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮是制造苯酮苯丙酸的關(guān)鍵物質(zhì)。關(guān)于制造苯酮苯丙酸過(guò)去提出了各種方法，其代表性方法如下。
(1)將3-甲基二苯甲酮溴化，生成3-溴代甲基二苯甲酮，進(jìn)而使之與氰化鉀反應(yīng)制成3-氰基甲基二苯甲酮。接著在堿存在下用碘甲烷使此3-氰基甲基二苯甲酮甲基化，再通過(guò)堿水解制成苯酮苯丙酸(特開(kāi)昭51-115452號(hào)公報(bào))。
(2)在強(qiáng)堿存在下，使3-氯代苯甲酸與丙腈反應(yīng)生成(3-羧基苯基)丙腈后，用亞硫酰氯制成(3-氯代羰基苯基)丙腈。進(jìn)而在三氯化鋁存在下，與苯進(jìn)行弗里德?tīng)枴死虼姆磻?yīng)，生成3-(1-氰基乙基)苯并二苯甲酮，接著通過(guò)堿水解得到苯酮苯丙酸(《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.31卷，602頁(yè)(1966)；特公昭52-8301號(hào)公報(bào))。
(3)使苯胺與2-氯丙酰氯反應(yīng)生成酰替苯胺，進(jìn)而以三氯化鋁作催化劑使之環(huán)化，制成3-甲基-2-二氫吲哚酮，然后用芐基氯芐化，得到5-芐基-3-甲基-2-二氫吲哚酮。接著經(jīng)堿性水解后，用氫原子取代2-(3-芐基-6-氨基苯基)丙酸中的氨基，氧化得到的2-(3-芐基苯基)丙酸之后，得到苯酮苯丙酸(特開(kāi)昭64-66144)。
但是，上述方法(1)中，在合成3-氰基甲基二苯甲酮時(shí)使用有毒的氰化鉀，所以不適于作為工業(yè)方法使用。
在方法(2)中，不但使用難處理的液體氨，而且合成(3-羧基苯基)丙腈工序的收率低達(dá)50％以下。
此外方法(3)中，不但必須采用氧化芐基化亞甲基的工序，此工序的收率低達(dá)47％左右，而且因工藝長(zhǎng)而使總收率極低，采用這種方法作為工業(yè)方法可以說(shuō)具有致命的缺點(diǎn)。因此，因難制造而必然成為高價(jià)品。
本發(fā)明目的在于提供能夠解決已有技術(shù)中上述缺點(diǎn)的苯酮苯丙酸的制造方法，即由不使用氫氰酸化合物等毒性極強(qiáng)藥品或液體氨等難處理藥品的一般工序組成的，而且能夠在總工序短和收率高的條件下得到苯酮苯丙酸的制造方法。
上述已有技術(shù)中特開(kāi)昭64-66144號(hào)公報(bào)記載的方法，是將3-甲基-2-二氫吲哚酮芐基化并水解后，脫去氨基并氧化得到苯酮苯丙酸的方法，與其他方法相比，雖然有不使用氫氰酸化合物或難于處理的液體氨等藥品的優(yōu)點(diǎn)，但是必須采用氧化亞甲基的工序使工序延長(zhǎng)，而且由于此氧化工序的收率特別低(低于50％)，所以總收率變得極低，因而作為工業(yè)方法使用是極為困難的。
本發(fā)明人等經(jīng)過(guò)深入研究后發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將3-甲基-2-二氫吲哚酮苯甲?；皇瞧S基化，使五元環(huán)上的酰胺鍵斷裂，進(jìn)而脫除來(lái)源于上述與得到化合物中芳環(huán)結(jié)合酰胺鍵的氨基，不經(jīng)過(guò)難于提高收率的氧化工序就能夠得到苯酮苯丙酸，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的苯酮苯丙酸的制造方法是由以下步驟組成的，即為了解決上述課題，用苯甲酰鹵使3-甲基-2-二氫吲哚酮苯甲?；?，并使用堿性化合物使生成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮中構(gòu)成五元環(huán)的酰胺鍵斷裂，用氫原子取代生成化合物的芳族氨基。
以下說(shuō)明本發(fā)明的苯酮苯丙酸制造方法的一個(gè)實(shí)例。
在上述化學(xué)反應(yīng)式中，作為原料使用的3-甲基-2-二氫吲哚酮的合成方法已知有若干種。其代表性的合成方法，可以舉出例如(1)2-(2-硝基苯基)丙酸還原法(《Ann.》，227，274(1985))，(2)用氫化鈣(カルシウムハイドライド)加熱處理2-丙?；诫碌姆椒?《有機(jī)合成匯編》Org.Syn.Coll.Vol.IV，657)和(3)用三氯化鋁處理2-氯丙酰替苯胺的方法(特開(kāi)昭64-66144號(hào)公報(bào)；《四面體》Tetrahedon，24，6093(1968))等。
利用3-甲基-2-二氫吲哚酮和苯甲酰鹵之間反應(yīng)合成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮，在適當(dāng)?shù)母ダ锏聽(tīng)?克拉夫茨催化劑，例如三氯化鋁存在下進(jìn)行(與上述化學(xué)式的步驟(I)相當(dāng))。
此反應(yīng)本身是公知的，在特公昭57-26585號(hào)公報(bào)中提出了以下方法。即相對(duì)于1摩爾3-甲基-2-二氫吲哚酮，將5摩爾三氯化鋁和3摩爾苯甲酰氯的漿液加熱到180～185℃，向其中加入3-甲基-2-二氫吲哚酮，進(jìn)行苯甲酰化的方法。
但是，在該公報(bào)中對(duì)于上述方法，僅僅在實(shí)施例中記載了以2-二氫吲哚酮為原料的方法，在其制造例中記載了與本方法同樣的對(duì)3-甲基-2-二氫吲哚酮進(jìn)行苯甲?；姆桨?。在此實(shí)施例中使用了大量的三氯化鋁(相對(duì)于1摩爾3-甲基-2-二氫吲哚酮要5摩爾)和三氯化鋁(同比3摩爾)，是在反應(yīng)溫度為180～185℃下進(jìn)行的。按照此實(shí)施例對(duì)3-甲基-2-二氫吲哚酮進(jìn)行苯甲酰化的結(jié)果，反應(yīng)后生成不溶于水和有機(jī)溶劑中的物質(zhì)，而且收率也低，存在于制造上的許多問(wèn)題都沒(méi)有得到解決(參照后述的對(duì)照例1)。因此，雖然5-苯甲酰基-3-甲基-2-二-氫吲哚酮是制造苯酮苯丙酸的重要的中間體，而且因其結(jié)構(gòu)可以預(yù)計(jì)將起各種精細(xì)化學(xué)品中間體的作用，但是現(xiàn)在的實(shí)際情況是尚不能將其確定為工業(yè)制造方法。
于是本發(fā)明人等為解決此反應(yīng)的缺點(diǎn)而進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于1摩爾3-甲基-2-二氫吲哚酮分別使用2摩爾以上的三氯化鋁和1.5摩爾以上的苯甲酰氯，而且使反應(yīng)時(shí)的溫度處于100℃以下，可以獲得良好的結(jié)果。
通過(guò)保持這樣的反應(yīng)條件，可以使成為后續(xù)工序中問(wèn)題的高分子量副產(chǎn)物(在有機(jī)溶劑和水中不溶性的固體，或據(jù)評(píng)定屬于這樣的化合物，即使用薄層層析法時(shí)極性比5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮更強(qiáng)的物質(zhì))極少生成，甚至幾乎不生成，此時(shí)5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的收率也高達(dá)70～80％，而且也容易分離生成物，適于工業(yè)規(guī)模使用。當(dāng)上述溫度低于80℃時(shí)，極性化合物的生成被抑制到更低水平，即使用薄層層析法也不能將其檢出，因而優(yōu)選。
上述方法是使用經(jīng)過(guò)分離精制的固體3-甲基-2-二氫吲哚酮為原料的方法，例如在三鹵化鋁存在下加熱化學(xué)式(IV)表示的2-鹵代丙酰替苯胺，不分離出生成的3-甲基-2-二氫吲哚酮，直接向其反應(yīng)溶液中添加苯甲酰鹵進(jìn)行苯甲?；?jīng)過(guò)生成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮，可以最終得到苯酮苯丙酸。此方法的優(yōu)點(diǎn)是，使用廉價(jià)原料，不必分離生成的3-甲基-2-二氫吲哚酮，以簡(jiǎn)短工序就能合成苯酮苯丙酸。以下，就使用這種2-鹵代丙酰替苯胺為原料，經(jīng)過(guò)生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮，最終得到苯酮苯丙酸的方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
作為此時(shí)原料使用的2-氯代丙酰替苯胺(化學(xué)式(IV))，可以容易地在適當(dāng)有機(jī)溶劑存在下，使化學(xué)式(V)表示的2摩爾市售苯胺與例如1摩爾2-氯丙酰氯縮合而成。2摩爾內(nèi)的1摩爾苯胺，可以作為生成的鹵化氫的捕集劑使用，從苯胺中分離鹵化氫鹽并經(jīng)堿中和后，能以苯胺形式回收。
以這樣得到的2-氯代丙酰替苯胺為原料，按照以下化學(xué)式(VI)得到5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮，按照與以此5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮為原料出發(fā)合成苯酮苯丙酸的合成例同樣方式，最終得到苯酮苯丙酸。式中X表示鹵族元素，Ph表示苯基。
在化學(xué)式(VI)表示的A和B兩步工序內(nèi)，工序A中利用2-氯代丙酰替苯胺的環(huán)化脫鹵化氫合成3-甲基-2-二氫吲哚酮的反應(yīng)，通?？梢栽谌u化鋁存在下加熱完成。其中若從反應(yīng)性能和經(jīng)濟(jì)性考慮，在三鹵化鋁內(nèi)特別優(yōu)選三氯化鋁(無(wú)水)。
此時(shí)，三鹵化鋁的用量，按其與2-氯代丙酰替苯胺的摩爾比計(jì)，處于1∶1以上，而且反應(yīng)溫度可以采用120℃以上即可，優(yōu)選的摩爾比為1∶1.2以上過(guò)量使用，而反應(yīng)溫度為130～185℃為好。可以不使用溶劑，使用溶劑的情況下必須使用沸點(diǎn)高而且能夠用于弗里德?tīng)枴死虼姆磻?yīng)中的溶劑。二氯苯類是適用的溶劑。
在化學(xué)式(VI)表示的B工序中，通過(guò)3-甲基-2-二氫吲哚酮與苯甲酰鹵反應(yīng)進(jìn)行5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的合成，與以上述分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮為起始物質(zhì)，獲得5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的方法中采用的反應(yīng)條件相同，即在作為弗里德?tīng)枴死虼倪m當(dāng)催化劑的三鹵化鋁存在下進(jìn)行。若從反應(yīng)性能和經(jīng)濟(jì)性考慮，則在三鹵化鋁內(nèi)特別優(yōu)選三氯化鋁(無(wú)水)。
此工序B的反應(yīng)，通常通過(guò)向3-甲基-2-二氫吲哚酮和三鹵化鋁混合物中滴加苯甲酰鹵后加熱的方法就能完成。所說(shuō)的苯甲酰鹵必須是具有充分反應(yīng)性的，從經(jīng)濟(jì)性考慮優(yōu)選苯甲酰氯。
苯甲酰氯的添加量，相對(duì)于2-氯代丙酰替苯胺摩爾比而言應(yīng)當(dāng)處于等摩爾比以上，優(yōu)選1.2倍以上。而且作為催化劑使用的三鹵化鋁的用量，按摩爾比計(jì)優(yōu)選1.2倍以上，更優(yōu)選1.5倍以上。雖然可以不使用溶劑，但是不使用溶劑的情況下，如果反應(yīng)液變稠而難于攪拌則優(yōu)選使用少量溶劑。所說(shuō)的溶劑可以選擇適于弗里德?tīng)枴死虼姆磻?yīng)的溶劑，例如1，2-二氯乙烷之類的氯代烴類、二硫化碳等。
根據(jù)以上說(shuō)明，可以在反應(yīng)式(VI)中的A工序和B工序采用同一催化劑，這樣既能節(jié)約三鹵化鋁用量，同時(shí)還能在制造過(guò)程中省略分離3-甲基-2-二氫吲哚酮的工序。B工序的反應(yīng)溫度，優(yōu)選處于鹵化氫發(fā)生溫度與溶劑沸點(diǎn)(即回流溫度)之間。優(yōu)選100℃以下，若處于80℃以下則能夠進(jìn)一步減少副產(chǎn)物的生成量。
在反應(yīng)式(VI)的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮制造方法中，根據(jù)其構(gòu)成可以在不分離3-甲基-2-二氫吲哚酮的條件下，為實(shí)現(xiàn)苯甲酰化而進(jìn)行工序A，并且可以對(duì)工序A終止后的體系實(shí)施B工序。此時(shí)，于工序A中向體系內(nèi)添加的無(wú)水三氯化鋁的添加量，優(yōu)選將最適于工序B使用的無(wú)水三氯化鋁量也包括在內(nèi)。即，在工序A終止后，冷卻，向此反應(yīng)溶液中加入苯甲酰氯。因滴加過(guò)程發(fā)熱，所以滴加速度應(yīng)當(dāng)使體系溫度不超過(guò)80℃。滴加終止后，最好在保持工序B的最佳條件下進(jìn)行苯甲酰化。
反應(yīng)終止后冷卻反應(yīng)體系，將其溶解在惰性稀釋溶劑中，冰冷下向反應(yīng)溶液中滴加冰、冰水或冷卻水，冰冷下將此反應(yīng)液滴加到冰、冰水或冷卻水中，使活性三氯化鋁惰化。所說(shuō)的稀釋溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷等具有一定極性并能溶解反應(yīng)溶液的的溶劑。
在上述三氯化鋁惰化的過(guò)程中，析出水合三氯化鋁固體鹽，加入水至完全溶解，然后分液。水洗有機(jī)相，然后用堿性水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂和碳酸鉀干燥后，蒸除溶劑。向殘余物中加入低級(jí)醇類，優(yōu)選乙醇或甲醇，然后加入經(jīng)過(guò)精制的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮結(jié)晶作為種晶，冰冷下放置一夜使之結(jié)晶。過(guò)濾后，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶精制，可以得到純凈的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮。
使用堿性化合物使這樣得到的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮中五元環(huán)上的酰胺鍵斷裂。
使用的堿性化合物，只要是能夠使上述酰胺鍵斷裂的物質(zhì)，雖然都可以使用，但是考慮到在水中的溶解度和經(jīng)濟(jì)性優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
使用氫氧化鈉或氫氧化鉀的情況下，生成2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿金屬鹽(相當(dāng)于上述反應(yīng)式的步驟(II))。
這樣使用堿水解時(shí)，所用氫氧化鈉或氫氧化鉀的數(shù)量，相對(duì)于1摩爾5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮而言，使用1摩爾以上進(jìn)行是合適的，優(yōu)選使用1.2摩爾以上至2摩爾以下。而且為了加快水解速度，并用少量水溶性脂肪醇類，優(yōu)選乙醇能夠進(jìn)一步加速水解過(guò)程。
為了獲得苯酮苯丙酸必須將與苯基結(jié)合的氨基取代成氫原子。其中按照常規(guī)方法，將氨基化合物加入酸性溶液中，向其中滴加亞硝酸鹽使之重氮化后，用還原劑還原，就能將氨基取代成氫原子。
然而，上述2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的堿鹽用酸中和后，生成的2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸不夠穩(wěn)定，生成后迅速再次環(huán)化變成原料5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮，因此不能采用常規(guī)方法將氨基取代成氫原子，用常規(guī)方法中很難將這種氨基取代成氫原子。
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，用堿性化合物使5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮分子中五元環(huán)上的酰胺鍵斷裂后，用氫原子取代所生成化合物分子中芳香氨基的過(guò)程中，用堿金屬氫氧化物將酰胺鍵斷裂后水解，進(jìn)而加入亞硝酸鹽，再將此溶液滴加到酸性溶液中重氮化，接著用還原劑還原，利用這種方法能夠容易而確實(shí)地使酰胺鍵斷裂，從而將生成的氨基取代成氫原子。
利用這種操作方法，通過(guò)使2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿鹽生成2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸，并直接使其重氮化，能夠高效地得到作為目的物的苯酮苯丙酸。
作為重氮化使用的亞硝酸鹽，從在水中的溶解度和經(jīng)濟(jì)性考慮優(yōu)選亞硝酸鈉或亞硝酸鉀。這些亞硝酸鹽的用量，相對(duì)于1摩爾2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿鹽而言，優(yōu)選1.05倍以上至1.2倍以下。不足1.05倍時(shí)，重氮化進(jìn)行得不充分，而即使高于1.2倍以上也未發(fā)現(xiàn)目的物收率的提高，從經(jīng)濟(jì)上來(lái)看效果不大。
上述的所謂酸性溶液，優(yōu)選硫酸或鹽酸等無(wú)機(jī)酸。這是因?yàn)檫@些酸可以獲得足夠的酸性，而且在后工序中的精制過(guò)程也容易進(jìn)行的緣故。將上述的2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿金屬鹽和亞硝酸鹽溶液滴加到這種酸性溶液中進(jìn)行重氮化反應(yīng)。此時(shí)的溫度應(yīng)當(dāng)處于能使生成的重氮鹽足夠穩(wěn)定的范圍內(nèi)，通常在-15℃以上至15℃以下。也就是說(shuō)，-15℃以下時(shí)有反應(yīng)變慢之虞，而15℃以上時(shí)因重氮鹽分解而有收率降低之虞。
作為使這樣重氮化得到的重氮鹽還原的方法已知有多種，優(yōu)選采用次磷酸或其鹽的方法。這種次磷酸或其鹽的用量，相對(duì)于1摩爾2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿鹽而言，通常為2.5摩爾以上，在這種條件下能夠使還原反應(yīng)充分進(jìn)行。
按照上述加入次磷酸或其鹽后，為了加快反應(yīng)也可以添加適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，例如銅粉、氧化亞銅或亞銅鹽。催化劑的添加量，相對(duì)于應(yīng)當(dāng)反應(yīng)的2-(5-苯甲?；?2-氨基苯基)丙酸的堿金屬鹽而言，優(yōu)選處于1～3重量％范圍內(nèi)。
以這種方式添加次磷酸或其鹽亞以及根據(jù)需要加入催化劑后，將體系的溫度提高到室溫完成還原反應(yīng)(相當(dāng)于上述反應(yīng)式的步驟(III))。以下用實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。對(duì)照例1(特公昭57-26585號(hào)公報(bào)中制造例2的重復(fù))將三氯化鋁(66克，0.5摩爾)和苯甲酰氯(42.5克，0.3摩爾)的混合物加熱到150℃后，將其保持在180～185℃溫度范圍內(nèi)，同時(shí)向其中逐次少量添加3-甲基-2-二氫吲哚(14.7克，0.1摩爾)使之反應(yīng)。添加后保溫在170℃下攪拌5分鐘。冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入到冰水中使三氯化鋁催化劑惰化，進(jìn)而用乙酸乙酯(100毫升)萃取。結(jié)果，在乙酸乙酯和水中可以得到大量不需要的固體。據(jù)查此物質(zhì)是高分子量的副產(chǎn)物。過(guò)濾此處理液除去此固體，分出濾液后分離乙酸乙酯相。
有機(jī)相先后用水和氫氧化鈉水溶液洗滌，使過(guò)量的苯甲酰氯分解。進(jìn)一步水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去硫酸鎂后蒸去乙酸乙酯。在殘余物中加入甲醇進(jìn)行結(jié)晶。過(guò)濾析出的結(jié)晶后用甲醇洗滌并干燥(收量8.00克)。另一方面，從濾液中蒸餾除去甲醇后，向殘余物中再加入少量甲醇溶解，然后用冰冷卻，過(guò)濾析出的結(jié)晶回收，用冷甲醇洗滌后干燥(收量3.67克)?？偸樟繛?1.67克(收率46.5％)。5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成例(使用經(jīng)分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例1)向三氯化鋁(0.988克，0.075摩爾)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的懸浮液內(nèi)，在冰冷下和攪拌下，用5分鐘滴加苯甲酰氯(0.7毫升，0.06摩爾)，然后攪拌1小時(shí)。接著在10分鐘內(nèi)滴加3-甲基-2-二氫吲哚酮(0.441克，0.03摩爾)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的溶液，進(jìn)而在110℃外浴中加熱回流24小時(shí)。
冷卻后將反應(yīng)液加入到冰水(100克)中，用二氯甲烷萃取兩次，每次5毫升，合并有機(jī)相，水洗后干燥，接著蒸餾除去溶劑。使殘余物(1.0克)自甲醇中結(jié)晶，得到0.282克結(jié)晶。母液(0.6451克)用硅膠(35克)柱層析，用苯-乙酸乙酯洗脫后得到0.116克目的物。
目的物合計(jì)0.398克(收率52.8％)。熔點(diǎn)181～182.5℃。
經(jīng)紅外光譜(附

圖1)和1H-核磁共振譜(附圖2，溶劑CDCl3)證實(shí)，是5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮。
(使用經(jīng)分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例2)向3-甲基-2-二氫吲哚酮(5.30克，0.036摩爾)中加入無(wú)水三氯化鋁(10.01克，0.075摩爾)，進(jìn)而在室溫下緩緩加入苯甲酰氯(7.65克，0.054摩爾)。添加畢，用30分鐘將反應(yīng)溶液加熱到95℃。此時(shí)，大約在70～80℃附近結(jié)晶溶解反應(yīng)開(kāi)始，開(kāi)始發(fā)生氯化氫。然后保溫在95℃，攪拌2小時(shí)。結(jié)束后冷卻到80℃，加入乙酸乙酯(70毫升)溶解反應(yīng)混合物。冷卻到室溫，冰冷卻下緩緩加入水使三氯化鋁惰化，析出據(jù)認(rèn)為是三氯化鋁水合物的固體。在此反應(yīng)進(jìn)行時(shí)因劇烈反應(yīng)而放熱，應(yīng)當(dāng)密切注意，仔細(xì)進(jìn)行。加入水溶解固體后分液，有機(jī)相用水(50毫升)洗滌兩次，使用蒸發(fā)器將乙酸乙酯濃縮到大約20毫升。向其中加入正己烷(100毫升)后放置后，析出結(jié)晶。過(guò)濾，用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)混合物(20毫升)洗滌，再用正己烷(20毫升)洗滌后干燥，得到5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮(7.54克，收率80.1％)。
(使用經(jīng)分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例3)室溫下緩緩向3-甲基-2-二氫吲哚酮(14.7克，0.1摩爾)和無(wú)水三氯化鋁(40.0克，0.3摩爾)中滴加苯甲酰氯(28.1克，0.2摩爾)。此時(shí)放熱。添加畢，加入1，2-二氯乙烷(20毫升)，進(jìn)而升溫至75～80℃使之反應(yīng)。5小時(shí)后在冰水冷卻下加入乙酸乙酯(50毫升)(放熱)，制成均勻溶液。分少量逐次加入冰片使三氯化鋁惰化，加入水，將最終析出的、據(jù)認(rèn)為是三氯化鋁水合物的固體完全溶解。在此操作中析出5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮結(jié)晶。
向此體系中加入己烷(50毫升)，攪拌后過(guò)濾，此結(jié)晶用水充分洗滌，然后在用己烷洗滌后干燥。過(guò)濾物經(jīng)TLC分析，結(jié)果僅僅檢出了5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮色斑。
然后干燥，得到了22.27克5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮。將其溶解在乙酸乙酯中，加入少量硅藻土后過(guò)濾。將濾液濃縮到50毫升，加入己烷(100毫升)，析出5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮結(jié)晶。過(guò)濾此結(jié)晶，用己烷洗滌后干燥。收量20.0克(收率79.7％)的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR波譜鑒定確認(rèn)。
(使用經(jīng)分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例4～6)
按照與上述5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的合成(用經(jīng)分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例3)同樣的操作，但是其中采用的各種原料加入量、溶劑量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間改變成表1所示的數(shù)值后進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)的收量和收率一并記入表1之中。在表1中，MI、AlCl3、BzCl、BMI、DCE和DCB分別表示3-甲基-2-二氫吲哚酮、無(wú)水三氯化鋁、苯甲酰氯、5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮、1，2-二氯乙烷和鄰二氯苯。
表1
(使用由2-鹵代丙酰替苯胺合成的未精制3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例)(2-氯代丙酰替苯胺的合成參見(jiàn)化學(xué)式(V))將苯胺(200.2克，2.12摩爾)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中，在冰冷卻和攪拌下，用2小時(shí)向其中滴加2-氯代丙酰氯(127.5克，1.0摩爾)，然后在30℃下攪拌1小時(shí)。加入其中溶解有20毫升濃鹽酸的水溶液100毫升后攪拌，溶解析出的苯胺鹽酸鹽，分液。用水(150毫升)洗滌兩次。各水相再用乙酸乙酯(100毫升)萃取，得到水洗后的有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮溶劑。向此溶液中加入己烷(400毫升)使結(jié)晶析出。過(guò)濾后經(jīng)己烷洗滌、干燥。濃縮濾液，自己烷中再次析出結(jié)晶，同樣處理后得到白色生成物(2-氯代丙酰替苯胺)。
收量158.4克(收率85.2％)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-核磁共振譜(溶劑CDCl3)(圖3)確認(rèn)。(用2-氯代丙酰替苯胺合成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例1，參見(jiàn)化學(xué)式(VI))在惰性氣體(氬氣)氣氛下，開(kāi)始在130～135℃溫度下，將上述得到的2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩爾)和特級(jí)三氯化鋁(無(wú)水)(和光純藥制，500克品，53.4克，0.4摩爾)加熱攪拌4小時(shí)，接著升溫到150～170℃溫度下攪拌2小時(shí)，最后在180℃溫度下攪拌到氯化氫氣體停止發(fā)生為止。在加熱階段，于100℃前后開(kāi)始溶解時(shí)產(chǎn)生白煙，溫度上升。而且在反應(yīng)期間在器壁上附著白色結(jié)晶。
接著直接將上述反應(yīng)溶液冷卻，在50～70℃下滴加苯甲酰氯(43.5克，0.3摩爾)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液。因滴加過(guò)程中放熱，所以注意不要超過(guò)80℃。滴加畢，加熱到80～85℃攪拌，然后在90℃下反應(yīng)到氯化氫氣體停止發(fā)生時(shí)為止，冷卻，將其溶解在乙酸乙酯(150毫升)中。一邊在冰冷卻下攪拌，一邊加入少量冰水使三氯化鋁惰化。此時(shí)劇烈放熱。將析出的固體溶解在水中。加水至溶解后分液，有機(jī)相水洗兩次(各100毫升)。最后使用含有氫氧化鈉(8克，0.2摩爾)的堿溶液洗滌。
各水相再用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂(10克)和碳酸鈣(10克)干燥。過(guò)濾后用乙酸乙酯洗滌干燥劑，用蒸發(fā)器從有機(jī)相中蒸餾除去乙酸乙酯。向殘余物中加入乙醇(20毫升)，加入5毫克標(biāo)準(zhǔn)5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮作種晶，在冰冷下放置一晝夜。過(guò)濾得到的結(jié)晶，用冷甲醇洗滌后干燥。
粗5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的收量19.63克(收率38.6％)。經(jīng)甲醇重結(jié)晶，收量為15.28克(收率30.1％)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-核磁共振譜(溶劑CDCl3)(附圖4)確認(rèn)。(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例2)與上述(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例1)同樣，在惰性氣體(氬氣)氣氛下，開(kāi)始在130℃溫度下，將2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩爾)和無(wú)水三氯化鋁(53.4克，0.4摩爾)攪拌4小時(shí)，接著緩緩升溫到150～170℃溫度下，加熱攪拌大約2小時(shí)后，使之在180℃下反應(yīng)到氯化氫氣體停止發(fā)生為止，得到3-甲基-2-二氫吲哚酮的反應(yīng)溶液。
加入1，2-二氯乙烷(10毫升)，在50℃附近用30分鐘滴加苯甲酰氯(43.0克，0.3摩爾)的1，2-二氯乙烷(15毫升)溶液。因放熱而必須一邊用水冷卻一邊滴加。滴加畢，加熱到80℃附近反應(yīng)4小時(shí)，然后在90℃下加熱攪拌到氯化氫氣體停止發(fā)生時(shí)為止，冷卻至室溫，滴加乙酸乙酯(150毫升)，使反應(yīng)溶液溶解。
然后用冰冷卻溶液，緩緩滴加冰冷卻水后因劇烈反應(yīng)而放熱。加入水至析出的固體溶解為止。在本例中，因5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮結(jié)晶析出而對(duì)體系加熱使之溶解，分液，有機(jī)相用熱水洗(100毫升)兩次，進(jìn)而用熱碳酸鉀(10克)水溶液洗滌(100毫升)洗滌。各水相用乙酸乙酯(100毫升)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂(10克)和碳酸鉀(5克)干燥。一旦溫度下降至室溫，則一部分5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮結(jié)晶析出，所以應(yīng)當(dāng)在加熱下過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌無(wú)機(jī)物，用蒸發(fā)器從有機(jī)相中蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入甲醇(30毫升)，在冰冷下放置一晝夜。過(guò)濾，用冰冷的甲醇洗滌后干燥。
粗品收量28.87克(收率56.6％)。經(jīng)甲醇重結(jié)晶，與從濾液濃縮析出結(jié)晶的合計(jì)收量為24.67克(收率48.6％)。得到樣品的1H-核磁共振譜(溶劑CDCl3)與附圖4相同。(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例3)與上述同樣，在惰性氣體(氬氣)氣氛下，緩緩將2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩爾)和三氯化鋁(無(wú)水，60.5克，0.45摩爾)的混合物升溫，在125～130℃溫度下加熱攪拌4小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)升溫至180℃溫度下，加熱攪拌到氯化氫氣體停止發(fā)生為止。冷卻，加入1，2-二氯乙烷(20毫升)，用30分鐘滴加苯甲酰氯(43.3克，0.3摩爾)的1，2-二氯乙烷(30毫升)溶液，滴加結(jié)束后在75～80℃下加熱攪拌3小時(shí)。進(jìn)而升溫至85～95℃，加熱攪拌到氯化氫氣體停止發(fā)生為止。
冷卻后，加入1，2-二氯乙烷(100毫升)，一邊用冰冷卻一邊加入冰，使三氯化鋁惰化。即使三氯化鋁溶解反應(yīng)生成物也會(huì)析出，因而使分離惡化，用蒸發(fā)器蒸餾除去1，2-二氯乙烷，在60～70℃溫度下用乙酸乙酯萃取。用熱水洗(60～70℃，100毫升)兩次，進(jìn)而用熱碳酸鉀(10克)水溶液(60～70℃，100毫升)洗滌。各水相再用乙酸乙酯(100毫升)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂(10克)和碳酸鉀(5克)干燥。趁熱過(guò)濾，蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入甲醇時(shí)析出固體，所以從甲醇中重結(jié)晶。過(guò)濾后用冰冷甲醇(30毫升)洗滌，干燥。收量22.97克(收率45.2％)。從濾液中濃縮除去溶劑并經(jīng)冰冷卻時(shí)，得到另一些結(jié)晶。過(guò)濾，用冰冷甲醇(15毫升)洗滌和干燥后收量2.24克(收率5.4％)?？偸樟?5.21克(收率49.6％)。得到樣品的1H-核磁共振譜(溶劑CDCl3)與附圖4相同。
用5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成苯酮苯丙酸的實(shí)例1將5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮(2.61克，0.01摩爾)和氫氧化鈉(0.48克，0.012摩爾)懸浮在水(4毫升)-乙醇(1毫升)混合溶劑中，于氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。室溫下向得到的水解液中加入由亞硝酸鈉(0.84克，0.012摩爾)和水(7毫升)組成的亞硝酸鈉水溶液。在冰冷卻下，用大約1小時(shí)將這樣得到的溶液滴加到20％鹽酸水溶液(20毫升)中。滴加終止后，加入次磷酸(3.2克，0.048摩爾)，室溫下攪拌一晝夜。
然后用乙酸乙酯(20毫升)萃取，水洗有機(jī)相。向此有機(jī)相中加入將氫氧化鈉(1.0克，0.025摩爾)溶解在15毫升水中得到的水溶液，萃取出酸。進(jìn)而用乙酸乙酯(10毫升)洗滌此水相兩次后，用鹽酸將水相酸化，用乙酸乙酯(15毫升)將析出的酸萃取兩次。水洗此乙酸乙酯相，再將乙酸乙酯蒸餾除去后得到固體。
將此固體溶解在乙酸乙酯中，使之通過(guò)硅膠(20克)柱，除去薄層色譜上原點(diǎn)附近出現(xiàn)的物質(zhì)。進(jìn)而蒸餾除去溶劑，干燥。
收量2.01克(收率76.6％)。用薄層色譜的Rf值和核磁共振測(cè)定，與標(biāo)準(zhǔn)苯酮苯丙酸一致。附圖5表示所得到苯酮苯丙酸的1H-核磁共振譜(溶劑CDCl3)圖。用5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成苯酮苯丙酸的實(shí)例2向5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮(35.4克，0.13摩爾)中加入氫氧化鈉(8.36克，0.209摩爾)、水(71毫升)-乙醇(14毫升)溶液，加熱回流5小時(shí)。向此溶液中加入亞硝酸鈉(11.3克，0.164摩爾)和水(94毫升)，進(jìn)而將此溶液在1小時(shí)內(nèi)滴加到處于劇烈攪拌下的冰冷的濃鹽酸(220毫升)中使之重氮化。滴加終止后，加入次磷酸鈉一水合物(63.0克，0.422摩爾)，于室溫下繼續(xù)攪拌。在此過(guò)程中產(chǎn)生氣泡，加入甲苯后氣泡消失。
此時(shí)，在反應(yīng)中產(chǎn)生氮?dú)?。?dāng)這種氮?dú)饨K止產(chǎn)生時(shí)結(jié)束反應(yīng)。然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取反應(yīng)生成物，水洗乙酸乙酯相。用無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，過(guò)濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑乙酸乙酯。
對(duì)殘余物進(jìn)行簡(jiǎn)單蒸餾(沸點(diǎn)大約190～230℃/1mmHg)，得到26.26克餾份(粗品收率74.2％)。將其溶解在甲基乙基酮(30毫升)中，向其中加入己烷(100毫升)，加入一白金勺標(biāo)準(zhǔn)苯酮苯丙酸時(shí)析出白色結(jié)晶。然后過(guò)濾，用己烷洗滌。收量22.56克(回收率85.9％)。用5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成苯酮苯丙酸的實(shí)例3將5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮(12.7克，0.05摩爾)加入氫氧化鈉(30％水溶液，10克，0.075摩爾)、水(80毫升)-乙醇(20毫升)溶液的混合物中，加熱回流5小時(shí)進(jìn)行水解。加入亞硝酸鈉(4.0克，0.058摩爾)，用水稀釋成恰好90克。在冰冷卻下將此溶液在45分鐘內(nèi)滴加到其中加有甲苯(10毫升)的80％硫酸溶液(52.2克，0.43摩爾)中，進(jìn)行重氮化反應(yīng)。
接著加入次磷酸鈉一水合物(22.5克，0.21摩爾)，室溫下還原到氮?dú)馔Ｖ拱l(fā)生為止，用乙酸乙酯萃取，水洗兩次后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸餾除去溶劑。
在大約1mmHg減壓下對(duì)殘余物進(jìn)行簡(jiǎn)單蒸餾，得到9.80粗品苯酮苯丙酸。收率77.1％。用5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成苯酮苯丙酸的實(shí)例4在上述使用5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮合成苯酮苯丙酸的實(shí)例1～3中，使用了由分離精制的3-甲基-2-二氫吲哚酮合成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮，但是在本例中卻以由2-氯代丙酰替苯胺合成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的實(shí)例1得到的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮為原料。
也就是說(shuō)，將由2-氯代丙酰替苯胺出發(fā)依次合成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮(5.22克，0.0208摩爾)、氫氧化鈉(1.04克，0.026摩爾)、水(8毫升)和乙醇(2毫升)組成的混合物加熱回流器8小時(shí)。冷卻后加入亞硝酸鈉(NaNO2)(1.68克)和水(14毫升)，在1小時(shí)內(nèi)將此溶液滴加到冰冷卻的鹽酸水溶液(濃鹽酸30毫升和水10毫升的混合液)中進(jìn)行重氮化。向此溶液中加入次磷酸鈉水合物(NaH2PO2·H2O)(9.4克，0.089摩爾)，于室溫下攪拌2小時(shí)。此時(shí)利用氮?dú)馔Ｖ拱l(fā)生確定終止反應(yīng)。
反應(yīng)終止后，用乙酸乙酯(20毫升)萃取反應(yīng)液兩次。水洗后，用氫氧化鈉(2.0克，0.05摩爾)制成的水溶液萃取酸。接著用乙酸乙酯洗滌后，用鹽酸調(diào)節(jié)至酸性，使苯酮苯丙酸析出。再次用乙酸乙酯萃取。然后用硅膠層析(硅膠20克，展開(kāi)溶劑乙酸乙酯-己烷等體積比混合物)除去原點(diǎn)的化合物，進(jìn)而真空干燥。
收量4.16克(收率78.7％)。1H-核磁共振譜與市售的苯酮苯丙酸相同。[發(fā)明的效果]根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)成，按照不使用氫氰酸化合物等毒性極強(qiáng)藥品或液體氨之類難于處理藥品的一般工序，就能以總工序短且收率極高的條件下得到苯酮苯丙酸。附圖1是表示實(shí)施例中合成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的紅外光譜圖。
附圖2是表示實(shí)施例中合成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的核磁共振譜圖。
附圖3是表示實(shí)施例中合成的2-氯代丙酰替苯胺的核磁共振譜圖。
附圖4是表示實(shí)施例中合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氫吲哚酮的核磁共振譜圖。
附圖5是表示實(shí)施例中合成的苯酮苯丙酸的核磁共振譜圖。
權(quán)利要求
1.苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于用苯甲酰鹵使3-甲基-2-二氫吲哚酮苯甲酰化，使用堿性化合物使生成的5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮分子中構(gòu)成五元環(huán)的酰胺鍵斷裂，用氫原子取代生成化合物分子中的芳香氨基。
2.按照權(quán)利要求1所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于用苯甲酰鹵將3-甲基-2-二氫吲哚酮苯甲?；?-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的上述過(guò)程中，相對(duì)于1摩爾3-甲基-2-二氫吲哚酮，分別使用2摩爾以上和1.5摩爾以上的三氯化鋁和苯甲酰氯，而且使反應(yīng)時(shí)的溫度處于100℃以下。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于在用堿性化合物使形成5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮分子中五元環(huán)的酰胺鍵斷裂，用氫原子取代生成化合物分子中芳香氨基的過(guò)程中，使用堿金屬氫氧化物使酰胺鍵斷裂和水解，然后添加亞硝酸鹽，再滴入酸性溶液中進(jìn)行重氮化反應(yīng)，進(jìn)而用還原劑還原。
4.按照權(quán)利要求3所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于所說(shuō)的還原劑是次磷酸或其鹽類化合物。
5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于無(wú)需分離就可以使用，在三鹵化鋁存在下，加熱以下化學(xué)式表示的2-鹵代丙酰替苯胺得到的3-甲基-2-二氫吲哚酮作為原料物質(zhì)。
6.按照權(quán)利要求5所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于所說(shuō)的三鹵化鋁是三氯化鋁。
7.5-苯甲?；?3-甲基-2-二氫吲哚酮的制造方法，其特征在于在三鹵化鋁存在下，加熱以下化學(xué)式表示的2-鹵代丙酰替苯胺，進(jìn)而向此體系中加入苯甲酰鹵進(jìn)行苯甲酰化。
全文摘要
公開(kāi)了苯酮苯丙酸的制造方法,其中用苯甲酰鹵使3－甲基－2－二氫吲哚酮苯甲?；?用堿性化合物使生成的5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氫吲哚酮分子中構(gòu)成五元環(huán)的酰胺鍵斷裂,用氫原子取代生成化合物分子中的芳族氨基。該方法采用一般工序,其中不用氫氰酸化合物等毒性極強(qiáng)藥品或液體氨之類難于處理藥品,就能以總工序短且收率極高地得到苯酮苯丙酸。
文檔編號(hào)C07D209/34GK1253543SQ98804618
公開(kāi)日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月28日
發(fā)明者近藤壽, 東川哲郎, 久保陽(yáng)德, 齋藤直樹(shù) 申請(qǐng)人:醫(yī)學(xué)情報(bào)咨詢株式會(huì)社