本發(fā)明涉及一種由3-氰甲基苯甲酸甲酯經(jīng)硫代反應(yīng)合成3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的方法。
背景技術(shù)：
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是一種重要精細(xì)化工原料和醫(yī)藥中間體，是制備新型磷酸鹽運輸抑制劑2-[[3-[[4-(2-羥乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-5-(1-哌啶基)-,(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]苯甲酰肼的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如S-1所示。
目前有文獻(xiàn)報道的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯合成方法如下：
Lewis,Jason G.等人(WO2012006475)以3-氰甲基苯甲酸甲酯為原料，三乙胺為催化劑(原料和催化劑的質(zhì)量體積比為1:3)，吡啶為溶液，通H2S反應(yīng)3h得到產(chǎn)品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，收率為84％，反應(yīng)方程式如下：
該方法使用大量有機溶劑，使得生產(chǎn)成本高，且溶劑回收困難，后處理產(chǎn)生的廢水含有大量有機溶劑難處理，催化劑用量高且所用的催化劑三乙胺沸點低，易揮發(fā)，影響催化效果。
Matsunaga,Nobuyuki等人(WO 2009123316)以3-氰甲基苯甲酸甲酯、二硫代磷酸二乙酯為原料，以鹽酸-乙酸乙酯為溶液，攪拌過夜反應(yīng)得到產(chǎn)品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，反應(yīng)方程式如下：
該方法所使用的原料二硫代磷酸二乙酯毒性大、腐蝕性強，廢水中含磷含硫，處理費用高，且產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，難以滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
其他由腈類化合物制備硫代酰胺的合成方法如下：
Sugiura,Satoshi(US20120078013)報道了以4-取代苯甲腈、硫氫化鈉、氯化銨為原料合成4-取代硫代本甲酰胺衍生物的工藝，反應(yīng)方程式如下：
其中R為H、C1-C6的脂肪族烴基；
該工藝使用了大量的有機溶劑，使得生成成本高，且溶劑難以回收，后處理會產(chǎn)生大量氨氣，存在閃爆現(xiàn)象，具有安全隱患。
郭金華等(CN102702054)報道了以對羥基苯甲腈、硫氫化鈉、有機弱酸(醋酸或丙酸)為原料，以水為溶劑，仲胺為催化劑，反應(yīng)溫度為50-100℃，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)降溫、離心、水洗、干燥得產(chǎn)品對羥基硫代苯甲酰胺，收率為95.9％；反應(yīng)方程式如下所示：
該工藝所采用的有機弱酸氣味大，仲胺沸點低易揮發(fā)，影響催化效果，廢水量大。
反應(yīng)路線如下所示：
產(chǎn)品的收率最高達(dá)95.8％，純度達(dá)99.7％。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)速率快、收率高、后處理簡單、產(chǎn)品質(zhì)量高、廢水量小的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的新工藝制法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：
1)、合成：
在容器內(nèi)先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氫化鈉和作為溶劑的甲醇，升溫至60～75℃，于攪拌條件下，滴加(緩慢滴加)有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液，滴加完畢后，于攪拌條件下繼續(xù)保溫反應(yīng)1～2h；
所述3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氫化鈉與有機胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1.2～2:1.2～2(較佳為1:1.2～6:1.2～6)，所述滴加時間為6～7h；
2)、后處理：
將步驟1)所得的反應(yīng)產(chǎn)物過濾以除去反應(yīng)生成的NaCl，過濾所得的濾液蒸餾回收甲醇和有機胺，濾液蒸餾后形成的殘留物依次進(jìn)行水洗、過濾、干燥(50℃)，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
在本發(fā)明中，將步驟1)所得的反應(yīng)產(chǎn)物過濾，所得濾渣為NaCl；濾液中含有作為產(chǎn)物的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯、甲醇、有機胺、少量水溶性雜質(zhì)。
作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的改進(jìn)：
往步驟2)蒸餾回收的部分甲醇(此甲醇的量＝步驟1)中的有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液中的甲醇的體積量)和回收的有機胺所形成的混合液中通入HCl氣體，從而形成有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液，HCl與回收的有機胺為3:1的摩爾比；
該機胺鹽酸鹽的甲醇溶液循環(huán)用于步驟1)，即，實現(xiàn)了有機胺鹽酸鹽的循環(huán)套用。
作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)：
所述有機胺鹽酸鹽為正丁胺鹽酸鹽、異丁胺鹽酸鹽、仲丁胺鹽酸鹽、二正丙胺鹽酸鹽、二異丙胺鹽酸鹽，三乙胺鹽酸鹽。
作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)：
步驟1)中溶劑的用量為：200～500ml(溶劑，例如為400ml)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)：
所述有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液中，有機胺鹽酸鹽的質(zhì)量濃度為15～30％。
作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟2)的后處理中，水洗所用的水量為200～500ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
在本發(fā)明步驟2)的后處理中，回收的甲醇取一部分用于當(dāng)?shù)孜?3-氰甲基本甲酸甲酯)的溶劑，另一部分用于配制有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液，當(dāng)然循環(huán)套用時需要補充有機胺鹽酸鹽和甲醇，使循環(huán)套用時的有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液的濃度和用量與起始時相一致。
在本發(fā)明中，反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng)；從而控制相應(yīng)的反應(yīng)時間。
在本發(fā)明中，作為較佳方案，硫氫化鈉與有機胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1。
本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，反應(yīng)路線如下所示：
在容器內(nèi)先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氫化鈉、甲醇(溶劑)，甲醇(溶劑)的加入量200～500ml(溶劑)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)，升溫至60-75℃，緩慢滴加有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去反應(yīng)生成的NaCl，蒸餾回收甲醇和有機胺，水洗、過濾、干燥得產(chǎn)品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，產(chǎn)品的收率最高達(dá)95.8％，純度達(dá)99.7％。
往蒸餾回收的甲醇和有機胺混合液中通入HCl，使得有機胺變成有機胺鹽酸鹽，實現(xiàn)有機胺的循環(huán)套用。
綜上所述，本發(fā)明以甲醇為溶劑，3-氰甲基苯甲酸甲酯為原料，有機胺鹽酸鹽和NaSH兼做反應(yīng)物和催化劑，反應(yīng)結(jié)束往蒸餾回收的甲醇和有機胺混合液中通入HCl氣體，實現(xiàn)甲醇和有機胺鹽酸鹽的循環(huán)利用；克服了專利WO 2009123316溶劑回收困難，后處理產(chǎn)生的廢水難處理的問題；也克服了專利CN102702054生產(chǎn)氣味大，廢水量大的問題。采用該方法生產(chǎn)3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯具有反應(yīng)速率快、收率高、后處理簡單、產(chǎn)品質(zhì)量高、廢水量小的特點。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：
實施例1、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％(質(zhì)量％)NaSH(24.0g，0.3mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加三乙胺鹽酸鹽(41.3g，0.3mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；濾渣為NaCl，從而實現(xiàn)除去反應(yīng)生成的NaCl；對濾液進(jìn)行蒸餾(蒸餾溫度分別為68℃和90℃)從而回收甲醇(250ml)和三乙胺(38ml，約0.27mol)，蒸餾后的殘留物(蒸餾后所得的釜液)經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重，得到淡黃色固體--3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯40.2g，純度為99.7％，收率為95.8％。
實施例2、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(24.0g，0.28mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加二正丙胺鹽酸鹽(38.5g，0.28mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和二正丙胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重，得到淡黃色固體39.9g，純度為99.6％，收率為95.0％。
實施例3、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(24.0g，0.3mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加二異丙胺鹽酸鹽(41.3g，0.3mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和二異丙胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重得到淡黃色固體40.1g，純度為99.4％，收率為95.2％。
實施例4、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加正丁胺鹽酸鹽(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和正丁胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重得到淡黃色固體39.9g，純度為99.4％，收率為94.8％。
實施例5、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加異丁胺鹽酸鹽(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和異丁胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重得到淡黃色固體39.7g，純度為99.5％，收率為94.4％。
實施例6、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加仲丁胺鹽酸鹽(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為6h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和仲丁胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重得到淡黃色固體39.8g，純度為99.5％，收率為94.6％。
實施例7、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(19.2g，0.24mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加三乙胺鹽酸鹽(33.0g，0.24mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為7h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和三乙胺，蒸餾后所得的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重，得到淡黃色固體39.7g，純度為99.7％，收率為94.6％。
實施例8、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：
1)、在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌器的500ml四口燒瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(19.2g，0.24mol)和甲醇80ml，水浴升溫至70±5℃左右，機械攪拌的條件下，緩慢滴加二異丙胺鹽酸鹽(33.0g，0.24mol)的甲醇溶液(200ml)，加料時間為7h，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)(反應(yīng)過程采用HPLC跟蹤檢測，當(dāng)原料剩余少于1％，停止反應(yīng))。
2)、反應(yīng)結(jié)束后，過濾；除去反應(yīng)生成的NaCl，對濾液進(jìn)行蒸餾從而回收甲醇和二異丙胺，蒸餾后的釜液經(jīng)過水洗(1×100ml)、過濾、50℃干燥至恒重，得到淡黃色固體39.7g，純度為99.6％，收率為94.5％。
各實施例的具體反應(yīng)條件及反應(yīng)結(jié)果匯總于表1。
表1、實施例1～8反應(yīng)條件及反應(yīng)結(jié)果匯總
a原料摩爾比為：3-氰甲基苯甲酸甲酯:NaSH:有機胺鹽酸鹽
實施例9-1、利用實施例1所得的蒸餾回收的甲醇和三乙胺進(jìn)行循環(huán)套用：
實施例1中，回收甲醇250ml，回收三乙胺38ml(0.27mol)；循環(huán)套用具體如下：
上述回收的甲醇中取80ml用于充當(dāng)?shù)孜锏娜軇?，在剩下?70ml甲醇中補加30ml新鮮的甲醇后與回收的三乙胺混合，并通入為三乙胺3倍摩爾量的HCl，使三乙胺全部轉(zhuǎn)化為三乙胺鹽酸鹽，再往三乙胺鹽酸鹽的甲醇溶液補加三乙胺鹽酸鹽(3.8g，0.03mol)，使循環(huán)套用的三乙胺鹽酸鹽的甲醇溶液的濃度和體積量等同于實施例1。
以上述“循環(huán)套用的三乙胺鹽酸鹽的甲醇溶液”替代實施例1步驟1)中的“有機胺鹽酸鹽的甲醇溶液”，然后進(jìn)行同實施例1的步驟1)和步驟2)。
所得結(jié)果如表2所述。
實施例9-2～實施例9-5、依照實施例9-1所述，循環(huán)2～5次后，所得結(jié)果如表2所述。
表2、濾液循環(huán)的反應(yīng)結(jié)果
由表2的結(jié)果可知，將蒸餾得到的甲醇和三乙胺混合液通HCl氣體，使之變成三乙胺鹽酸鹽的甲醇溶液進(jìn)行5次循環(huán)利用，原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的收率、純度基本穩(wěn)定。
對上述實施例的產(chǎn)品進(jìn)行MS、1H NMR和13C NMR驗證，結(jié)構(gòu)正確；MS(EI)m/z，209(M+)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.03–7.93(m,2H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.13(s,2H),3.92(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝206.62,166.68,135.64,133.84,131.02,130.32,129.32,129.08,52.34,51.74。
對比例1、
在反應(yīng)容器中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)、有機弱酸(醋酸)0.32mol、水105ml，作為催化劑的仲胺3.5ml，反應(yīng)溫度為70℃，勻速緩慢滴加醋酸(6h左右)；加料完畢后繼續(xù)攪拌2h左右，液相檢測直到原料反應(yīng)完全；
反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)完畢，降溫至10℃左右，過濾，濾餅水洗(1×100ml)，過濾，50℃干燥至恒重，得產(chǎn)品淡黃色固體，收率為68.4％。
該方法采用水為溶劑，存在原料水解現(xiàn)象，也存在原料有機酸氣味大、廢水量大且催化劑無法回收利用的缺點。
對比例2、將對比例1中的“水105ml”改成“甲醇105ml”，其余等同于對比例1。收為90.1％。
該方法存在著原料有機酸氣味大，仲胺沸點低、易揮發(fā)，影響催化效果的缺點。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。