用于治療精神分裂癥的(硫代)-氨甲酰基-環(huán)己烷衍生物和方法
【專利說明】用于治療精神分裂癥的（硫代）-氨甲酰基-環(huán)己烷衍生物 和方法
[0001] 本申請是申請日為2008年5月19日、發(fā)明名稱為"用于治療精神分裂癥的（硫 代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物和方法"的中國發(fā)明專利申請No. 20088001717280. X的分案 申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物、特別涉及反式-4-{2-[4-(2,3_二 氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽在 制備用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及治療精神分裂癥的方法，通 過給予（硫代）_氨甲?；h(huán)己烷衍生物，特別是反式_4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌 嗪-1-基]-乙基}_N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽來進(jìn)行。
【背景技術(shù)】
[0003] 精神分裂癥為終生使人失去能力的精神異常，其中據(jù)報導(dǎo)的全世界發(fā)生率 約為 1 %，包括 320 萬美國人（例如，參見 National Institute of Mental Health， Schizophrenia, http://www. nimh. nih. gov/healthinformation/schizophreniamenu. cfm 2006 ;Mueser 和 McGurk，Lancet 2004 ;363:2063-72, 2004)。該病癥通常在青春期或年輕的 成年期過程中表現(xiàn)出來；主要癥狀分成三種范圍：陽性癥狀，諸如妄想和幻覺；陰性癥狀， 諸如無法駕駛和回避社交；和認(rèn)知癥狀，諸如注意力和記憶力存在問題。它們導(dǎo)致社會和職 業(yè)性功能障礙，不可避免地對家庭和更廣泛的社會中受侵害個體的存在場所有明顯影響。 除精神病癥狀外，具有精神分裂癥的患者還處于比一般群體更大的醫(yī)學(xué)并存病的風(fēng)險中。
[0004] 使用多巴胺拮抗劑的藥物治療為控制精神分裂癥的急性和后遺癥期過程中的基 石。目前的指導(dǎo)方針推薦非典型抗精神病藥物，包括利培酮，奧氮平，喹硫平，齊拉西酮和阿 立哌唑作為精神分裂癥的第一線治療藥物。這些藥物的一致性特征在于其雙向作用模式： 除拮抗多巴胺D 2受體外，它們還成為5-羥色胺（5-HT2A)受體的有效抑制劑。
[0005] 盡管其改進(jìn)超過了典型的精神安定藥，但是非典型抗精神病藥物在有效控制所述 疾病方面仍然存在缺陷。特別地，這些藥物與副作用的高發(fā)生率相關(guān)（例如在高劑量下的 錐體外系癥狀[EPS]，鎮(zhèn)靜，心血管作用，諸如QTc延長，血液學(xué)改變，對性功能的作用，體重 增加，代謝異常）。此外，治療的耐受性仍然保持較高，其中10% - 30%的患者對目前可利 用的抗精神病藥物幾乎沒有或完全沒有響應(yīng)，并且至多還有30%的患者僅存在部分治療響 應(yīng)（例如，參見 Lehman 等，Am. J. Psychiatry，161 (2Suppl)，1-56, 2004)。這已經(jīng)導(dǎo)致高劑 量的非典型抗精神病復(fù)方的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用和增加使用其它精神治療藥物的常見臨床實(shí)踐（例 如，參見 Zink 等，Eur. Psychiatry，19:56-58, 2004 ;Stahl 和 Grady，Curr. Med. Chem.，11， 313-27,2004)。
[0006] 根據(jù)美國精神病學(xué)協(xié)會對精神分裂癥治療的指導(dǎo)方針，60% - 70%的患者在不 進(jìn)行維持治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，并且?guī)缀?0%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)（例如，參見Lehman等， Am. J. Psychiatry，161(2Suppl)，1-56, 2004)。
[0007] 總之，在治療精神分裂癥中未得到充分滿足的醫(yī)學(xué)需求仍然存在，并且正在進(jìn)行 更多的嘗試以鑒定和研發(fā)改進(jìn)的抗精神病藥。
[0008] 在這種研發(fā)過程中，仏多巴胺受體表現(xiàn)為抗精神病藥物治療的可能的靶標(biāo)。這 種策略基于在作為所述疾病病理學(xué)的核心區(qū)域之一的復(fù)側(cè)紋狀體中具有最高密度的仏受 體的腦分布和提示的作用（例如，參見Gurevich和Joyce，Neuropsychopharmacology， 20,60-80,1999)。多巴胺D 3受體表現(xiàn)為參與運(yùn)動活動（例如，參見Shafer和Levant， Psychopharmacology(Berl)，135,1-1，1998)和認(rèn)知功能（例如，參見 Ukai 等，Eur. J.Pharmacol，324,147-51，1997 ;Smith 等，Pharmacol Biochem.Behav. ，63,201-11，1999) 的調(diào)節(jié)。該受體的選擇性拮抗劑在嚙齒動物模型中調(diào)節(jié)乃至消除D2拮抗劑誘導(dǎo)的運(yùn)動 障礙（僵住癥）（例如，參見 Millan 等，Eur. J. Pharmacol，321，R7-9,1997 ;Gyertydin 等，[abstract] .Int.J. Neuropsychopharmacol·，5 Suppl. I，174, 2002)，并且在單獨(dú)給 予時不會導(dǎo)致運(yùn)動副作用或催乳素水平增加（例如，參見Reavill等，A. J. Pharmacol. Exp. Ther.，294, 1154-65,2000 ;Millan 等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，293, 1063-73， 2000)。這提示錐體外系副作用的易發(fā)生性顯著下降。經(jīng)證實(shí)03拮抗劑改善了由各種活 性劑在嚙齒動物（例如，參見 Sigala 等，Eur. J. Pharmacol，336,107-12,1997 ;Laszy 等， Psychopharmacology (Berl)，179, 567-75, 2005)和靈長類中導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，從而提示了 治療精神分裂癥中的認(rèn)識障礙的有前景的方法的可能性。多巴胺〇3受體拮抗劑增加了在習(xí) 慣環(huán)境中的動物運(yùn)動活動（例如，參見Waters等，J. Neural. Transm. Gen. Sect.，98, 39-55， 1994 ;Sautel 等，J. Pharmacol Exp. Ther.，275,1239-46,1995 ;Gyertydin 和 S0ghy，Behav. Pharmacol，15, 253-62, 2004)。這種活化作用可以證實(shí)為對所述疾病的陰性癥狀為有益的。
[0009] 然而，迄今為止在所用的選擇性D3拮抗劑在用于評價（人）抗精神病作用的各種 動物模型中的作用缺乏，這提示單獨(dú)使用"純的" D3拮抗劑不能證明具有用于臨床研發(fā)的充 分穩(wěn)固的抗精神病作用。已經(jīng)證實(shí)多巴胺D2受體約60 % - 80 %的占有率為臨床上抗精神 病作用必不可少的（例如，參見 Nyberg 等，Br. J. Psychiatry. Suppl, (29)，40_4，May 1996; Seeman，Clin. Neurosci. Res.，1，53-60, 2001)。后面這種現(xiàn)象為02詰抗作用是抗精神病作 用所必需的觀點(diǎn)提供了基礎(chǔ)。因此，認(rèn)為給D2拮抗作用附加 D 3拮抗作用可以提供超過了現(xiàn) 存抗精神病藥在治療精神分裂癥中的顯著優(yōu)點(diǎn)，也就是無 EPS、認(rèn)知增強(qiáng)潛能和對陰性癥狀 的增強(qiáng)作用。
[0010] 美國專利公開號US2006/0229297中披露了作為DjPD2多巴胺受體亞型優(yōu)選配體 的（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，其具有式（I):
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】