一種2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶類化合物的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在諸多含氮稠環(huán)唑類中，咪唑并[l，2_a]吡啶因其在許多方面如藥物化學(xué)、有機(jī)金 屬化合物和材料科學(xué)等領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用而起到非常重要的作用。盡管咪唑并[l，2_a]吡 啶和苯二氮卓在結(jié)構(gòu)上有所不同，但是它們的藥理學(xué)性質(zhì)卻和苯二氮卓類藥物非常類似， 因此它們被稱做非苯二氮卓。
[0003] 含有咪唑并[I，2-a]吡啶結(jié)構(gòu)的分子有著廣泛的生物活性，例如:抗真菌、抗病毒、 抗菌、抗癌、抗原蟲(chóng)、抗炎、抗驚厥、解熱、驅(qū)蟲(chóng)、止痛、抗癲癇、抗結(jié)核病、抗?jié)?、選擇性催眠 和選擇性抗焦慮。它們同樣作為GABAA受體激動(dòng)劑、5-脂氧合酶抑制劑、環(huán)狀蛋白依賴性激 酶抑制劑、MCHlR拮抗劑、β淀粉樣檢測(cè)的配體、HIF-Ia的脯氨酰羥化酶抑制劑和組胺出受體 拮抗劑而被廣泛研究。
[0004] 許多商業(yè)藥物當(dāng)中也含有咪唑并[l，2_a]吡啶結(jié)構(gòu)。這些商業(yè)藥物包括:阿吡坦和 唑吡坦（用于治療焦慮和失眠）、沙立吡坦和萘可吡坦(抗焦慮藥物）、奧普力農(nóng)(強(qiáng)心劑）、咪 洛芬(止痛藥）、DS-1 (GABAA受體激動(dòng)劑）、佐利咪啶（用于治療消化道潰瘍）、GSK812397(治 療HIV感染的備選藥物)和米諾膦酸(用于治療骨質(zhì)疏松癥）。
[0005] 由于咪唑并[l，2_a]吡啶在許多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，因此也發(fā)展出了許多合成 它們的方法。特別是近十年通過(guò)采用多組分合成、串聯(lián)反應(yīng)和過(guò)渡金屬的C-H鍵官能團(tuán)化反 應(yīng)等一些新型合成方法及合成理念，使得咪唑并[l，2_a]吡啶的合成得到顯著發(fā)展。但是這 些合成方法中有的使用強(qiáng)刺激性及腐蝕性的苯甲酰甲基溴化物、有的使用毒性較大的異腈 為反應(yīng)物、有些需要氧氣進(jìn)行氧化、有些需要使用貴金屬或重金屬以及配體參與，反應(yīng)的條 件比較苛刻。
[0006] 上面所述的合成方法中，反應(yīng)需要在有機(jī)溶劑中完成，且反應(yīng)過(guò)程中需加熱，反應(yīng) 時(shí)間長(zhǎng)，使用毒性較大的化學(xué)試劑，且產(chǎn)品的分離純化比較繁瑣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物的合 成方法，無(wú)需加熱、無(wú)需溶劑、條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短且操作簡(jiǎn)單，能快速有效合成出一些傳 統(tǒng)方法難以合成出來(lái)的幾種帶有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物。
[0008] 本發(fā)明提供的一種2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物的合成方法，包括以下步 驟：
[0009] (a)、將 碘和4-二甲氨基吡啶置于機(jī)械化學(xué)反應(yīng)罐中，振 、 蕩球磨反應(yīng)；
[0010] (b)、反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物洗滌、萃取、干燥、過(guò)濾，濾液蒸干后經(jīng)硅膠柱層析分離， 得到2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶類化合物。
[0011] 反應(yīng)方程式為：
[0013] 步驟(a)中
碘和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1.2~1.5:1:

1 ~1.2:1〇
[0014] 所述 Ri 為 H或 4-甲基；所述 R2 為H、2-Br、3-Br、4-Br、3-N02、4- ，. ， N〇2、4-S02Me 或 4-0CH3。
[0015]步驟(a)中所述機(jī)械化學(xué)反應(yīng)器為德國(guó)萊馳機(jī)械化學(xué)反應(yīng)器(MM400)。
[0016]步驟(a)中所述的振蕩球磨反應(yīng)條件為：振蕩頻率為25~30Hz，反應(yīng)時(shí)間為90~ 120分鐘。
[0017]步驟(b)中所述的洗滌使用的是硫代硫酸鈉水溶液洗滌;硫代硫酸鈉水溶液的濃 度為I .Omol/L。
[0018]步驟(b)中使用的萃取劑為體積比1:1的乙酸乙酯和水的混合液。
[0019] 進(jìn)一步的，步驟(b)中使用的干燥劑為無(wú)水硫酸鎂；
[0020] 所得產(chǎn)物2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0021]
Ri 為H或 4-甲基；R2 為H、2-Br、3-Br、4-Br、3-N〇2、4-N02、4-SO2Me 或 4-0CH3。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明2-苯基咪唑并[I，2_a]吡啶合成采用高頻機(jī)械研磨技術(shù)， 反應(yīng)一步完成，操作簡(jiǎn)單;且反應(yīng)過(guò)程中不使用溶劑，不涉及毒性大的化學(xué)試劑，反應(yīng)時(shí)間 短，可以在90~120分鐘內(nèi)完成反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，在室溫下以25~30Hz的振蕩頻率進(jìn)行 無(wú)溶劑高頻球磨反應(yīng)，而且產(chǎn)率高，可以取得94%的產(chǎn)率；由于反應(yīng)在高頻球磨條件下進(jìn) 行，反應(yīng)產(chǎn)生熱量，因此，在反應(yīng)儀器內(nèi)部，溫度可以達(dá)到40-45°C。且本方法能快速有效合 成出傳統(tǒng)方法無(wú)法合成的帶有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶，而這一類產(chǎn)品 傳統(tǒng)方法難以合成出來(lái)或者產(chǎn)率很低，除非采用非常極端和苛刻的反應(yīng)條件。本發(fā)明所采 用的高頻球磨的機(jī)械化學(xué)技術(shù)，由于反應(yīng)過(guò)程中不使用溶劑，所提供的反應(yīng)原料局部濃度 高;而且該技術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生的摩擦、剪切、沖擊作用能夠誘發(fā)一些低活性反應(yīng)物在常規(guī)條件 下難以進(jìn)行甚至不能進(jìn)行的反應(yīng)，所以針對(duì)一些強(qiáng)吸電子基團(tuán)取代的活性較低的苯乙酮， 可以獲得較好的產(chǎn)率。
[0023] 說(shuō)明書(shū)附圖
[0024] 圖1為實(shí)施例1制備的2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-NMR圖；
[0025] 圖2為實(shí)施例1制備的2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶的核磁共振碳譜13C-NMR圖；
[0026]圖3為實(shí)施例2制備的2-(2-溴苯基）咪唑并[I，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-NMR 圖；
[0027]圖4為實(shí)施例2制備的2_(2_溴苯基）咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振碳譜13C-匪R 圖；
[0028]圖5為實(shí)施例3制備的2_(4-溴苯基)咪唑并[I，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-匪R 圖；
[0029]圖6為實(shí)施例3制備的2_(4_溴苯基）咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振碳譜13C-匪R 圖；
[0030] 圖7為實(shí)施例4制備的2_(3_硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-NMR 圖；
[0031] 圖8為實(shí)施例4制備的2_(3_硝基苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶的核磁共振碳譜13C-NMR 圖；
[0032]圖9為實(shí)施例5制備的2-(4_硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-NMR 圖；
[0033]圖10為實(shí)施例5制備的2_(4_硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振碳譜13C-NMR 圖；
[0034]圖11為實(shí)施例6制備的2-(4-甲砜基苯基)咪唑并[I，2-aM啶(佐利米定）的核磁 共振氫譜1H-NMR圖；
[0035]圖12為實(shí)施例6制備的2-(4-甲砜基苯基)咪唑并[I，2-aM啶(佐利米定）的核磁 共振碳譜13C-NMR圖；
[0036] 圖13為實(shí)施例7制備的2-苯基-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振氫譜1H-NMR 圖；
[0037] 圖14為實(shí)施例7制備的2-苯基-7-甲基咪唑并[I，2-a]吡啶的核磁共振碳譜13C-NMR 圖；
[0038] 圖15為實(shí)施例8制備的2_(2_溴苯基)_7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振氫 譜1H-NMR 圖；
[0039] 圖16為實(shí)施例8制備的2_(2_溴苯基)_7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振碳 譜 13C-NMR 圖；
[0040] 圖17為實(shí)施例9制備的2_(4_甲氧苯基)_7_甲基咪唑并[l，2_aM啶的核磁共振氫 譜1H-NMR 圖；
[0041] 圖18為實(shí)施例9制備的2-(4_甲氧苯基)-7_甲基咪唑并[l，2-aM啶的核磁共振碳 譜 13C-NMR 圖；
[0042] 圖19為實(shí)施例10制備的2_(3_硝基苯基)_7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振 氫譜1H-NMR圖；
[0043]圖20為實(shí)施例10制備的2_(3_硝基苯基)_7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振 碳譜13C-NMR圖；
[0044] 圖21為實(shí)施例11制備的2-(4_硝基苯基)-7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振 氫譜1H-NMR圖；
[0045] 圖22為實(shí)施例11制備的2-(4_硝基苯基)-7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁共振 碳譜13C-NMR圖；
[0046]圖23為實(shí)施例12制備的2-(4_溴苯基)-7_甲基咪唑并[l，2_a]吡啶的核磁共振氫 譜1H-NMR 圖；
[0047]圖24為實(shí)施例12制備的2_(4_溴苯基)_7_甲基咪唑并[l，2_a]吡啶的核磁共振碳 譜 13C-NMR 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 實(shí)施例1
[0049] -種2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物的合成方法，包括以下步驟：
[0050] 稱取1.41克（15毫摩爾）2_氨基吡啶、1.2克（10毫摩爾）苯乙酮、2.54克（10毫摩 爾)碘和1.22克（10毫摩爾)4_二甲氨基吡啶，置于一 25毫升的機(jī)械化學(xué)反應(yīng)罐里，平行投料 于另一個(gè)同樣的機(jī)械化學(xué)反應(yīng)罐里，旋緊密封后固定在德國(guó)萊馳機(jī)械化學(xué)反應(yīng)器的搖擺臂 上。在30Hz的振蕩頻率下反應(yīng)90分鐘。待反應(yīng)結(jié)束后，兩罐的反應(yīng)混合物用體積比1:1的乙 酸乙酯和水混合液萃取，合并收集乙酸乙酯相并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液蒸干后經(jīng) 硅膠柱層析分離(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=3:1)得1.74克2-苯基咪唑并[I，2-a]吡啶 純品，狀態(tài)為白色固體，產(chǎn)率為90%。
[0051 ]實(shí)施例2-12
[0052] 采用不同的原料制備2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物，實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1， 具體使用的原料和產(chǎn)物，見(jiàn)下表1;反應(yīng)條件控制具體見(jiàn)下表2。
[0053] 表 1

[0059] 實(shí)施例1-12的產(chǎn)品的核磁共振譜如下：
[0060] 實(shí)施例1:2-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶
[0061] 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.12(d，J = 7.0Hz，lH，ArH)，7.96(d，J = 8.0Hz，2H，ArH)， 7.86(s,lH,ArH) ,7.66(d,J = 9.0Hz,lH,ArH) ,7.44(t ,J = 7.75Hz,2H,ArH) ,7.33(t J = 7.3Hz, lH，ArH) ,7.18(t，J = 7.75 Hz，lH，ArH)，6.79(t，J = 6.75Hz, lH，ArH) ;13C 匪R (125MHz,CDC13)5146.2,146.I,134.2,129.I,128.4,126.5,126.0,125.0,118.0,112.8, 108.5.
[0062] 實(shí)施例2:2_(2-溴苯基)咪唑并[I，2-a]吡啶
[0063] 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.28(s，lH，ArH)，8.15(t，J = 7.8Hz，2H，ArH)，7.66(dd，J = 8.0,0.5Hz,lH,ArH) ,7.63(d,J = 9.0Hz,lH,ArH) ,7.41(td,J =