6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物及 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-取代-1-((1-取代苯 基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在效率低、選擇性差、可產(chǎn)生耐藥性、治療窗窄等缺點(diǎn)，防治效 果不甚理想。
[0003]Ertl等人在不限定特定生物靶點(diǎn)的條件下，對(duì)一個(gè)超過500000個(gè)芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)的 化合物庫(kù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，這些具有不同生物活性的化合物共享著少數(shù)特定的骨架和結(jié)構(gòu)， 4_喹諾酮結(jié)構(gòu)正是其中的一類[JMedChem，2006, 49 (15): 4568-4573]。生物信息學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)，4-喹諾酮類衍生物（基本結(jié)構(gòu)見Figl)除抗菌外，還具有抗腫瘤、抗病毒等其它生物 活性，尤其在抗腫瘤方面?zhèn)涫荜P(guān)注，是近年來研究抗腫瘤化合物的"熱點(diǎn)"結(jié)構(gòu)之一。另外， 4_喹諾酮類衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用靶點(diǎn)呈現(xiàn)多樣化，除拓?fù)洚悩?gòu)酶II外，還包括拓?fù)洚?構(gòu)酶I、CK2蛋白激酶、微管蛋白以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，呈現(xiàn)出良好的類藥性，喹諾酮平面環(huán) 與不同的功能基團(tuán)連接而對(duì)不同的生物靶點(diǎn)產(chǎn)生選擇性。
[0004]
[0005]Figl喹諾酮平面環(huán)
[0006] 1，2, 3-三唑化合物除具有抗菌、抗結(jié)核、抗病毒等生物活性外，還具有很好的抗 腫瘤活性，如Miller等將1，2, 3-三唑和芳酰胺結(jié)合，合成了系列具有抗腫瘤活性的化合 物[J.Med.Chem.2010,53,3389-3395]。Demchuk等人合成了考布他?。–A24)1，2,3-三 唑衍生物，部分化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞顯示出很強(qiáng)抗增殖活性[Bioorganic&Medicinal Chemistry[J]，2014, 22, 738-755]。
[0007] 依據(jù)1，2, 3-三唑和喹諾酮類衍生物抗腫瘤特性，設(shè)計(jì)合成高效低毒的抗腫瘤化 合物具有顯著的醫(yī)學(xué)臨床意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供新的具有抗腫瘤活性的N-1位被苯基三唑取代、 同時(shí)6位被合理修飾的6-取代-1- ((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹 啉-3-甲酸乙酯類化合物，并提供其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0010] 通式為如下結(jié)構(gòu)式的6-取代-1-((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰 基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物：
[0011]
式中^^馬相同或不同：它們各選自瓜鹵 素、硝基、氨基、羥基、CfC4的烷基、CfC4的鹵代烷基、CfC4的烷氧基、CfC4的羧基、甲?；?中的一種。
[0012] 本發(fā)明部分優(yōu)選化合物為：
[0013]a. 6-氯-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0014]b. 6-氯-1-((1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0015]c. 6-氯-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0016]d. 6-氯-1-( (1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯
[0017]e. 6-氟-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0018]f. 6-氟-1-( (1-(4-甲基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0019] g. 6-甲基-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0020] h. 6-甲基-1-( (1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0021]i. 6-甲基-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0022] j. 6-甲基-1-((1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0023]k. 6-甲氧基-1-( (1-(4-氟苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯。
[0024] 制備方法，步驟如下：
[0025] (1)以取代苯胺為原料，與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯縮合制得中間體I，即2_((取 代苯胺）亞甲基）丙二酸二乙酯；
[0026] (2)中間體I經(jīng)Gould-Jacobs環(huán)合制得中間體II，即6_取代_4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0027] (3)取代苯基疊氮與溴丙炔"ClickChemistry"制得中間體III，即4-溴甲 基-1-取代苯基-1，2, 3-三唑類化合物；
[0028] (4)中間體II與中間體III經(jīng)N-烷基化反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物IV，即6-取 代-1-((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物；
[0029] 前述取代苯胺、中間體I、中間體II、中間體III、取代苯基疊氮的結(jié)構(gòu)通式依次 為：
[0031]合成路線如下，反應(yīng)式中各取代基所代表基團(tuán)如前所述：
[0033]具體地，步驟（1)的具體過程如下：取代苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯中加入 溶劑1至溶解，加熱回流反應(yīng)2-10h，反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置，抽濾，重結(jié)晶，得中間體I;所述 溶劑1為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、丙醇、異丙醇中的一種或它們的混合物。
[0034]較佳溶劑1為甲苯或二甲苯；重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔 丁醇、苯、甲苯、二甲苯中的一種或它們的混合物，較佳的重結(jié)晶溶劑為乙醇、甲醇、丙醇、異 丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一種或它們的混合物。
[0035] 具體地，步驟（2)的具體過程如下：中間體I加入溶劑2至溶解，加熱回流經(jīng) Gould-Jacobs環(huán)合反應(yīng)2-10h，反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置，抽濾，重結(jié)晶，得中間體II;所述溶 劑2為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或二苯醚中的一種或它們的混合物。
[0036] 較佳溶劑2為二苯醚；重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、正己 烷、二氯甲烷、氯仿或N，N_二甲基甲酰胺中的一種或它們的混合物，較佳的重結(jié)晶溶劑為 正己烷、二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺中的一種或它們的混合物。
[0037] 具體地，步驟（3)的具體過程如下：溴丙炔與取代苯基疊氮、催化劑1在溶劑3中 于10-6(TC下"ClickChemistry"反應(yīng)5-40h，停止反應(yīng)，室溫放置，水洗、抽濾得粗品，重 結(jié)晶，得中間體III;所述溶劑3為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種和水以體積比1 :〇. 5-2組成的混合溶劑；所述催化 劑1為二價(jià)銅與還原劑抗血酸鈉的混合物或亞銅，取代苯基疊氮與二價(jià)銅及抗血酸鈉的摩 爾比為5 :0. 5-2 :1-4,催化劑1為亞銅時(shí)，不需加抗壞血酸鈉，取代苯基疊氮與亞銅摩爾比 為 5 :0· 5-2。
[0038] 較佳溶劑3為N，N_二甲基甲酰胺、叔丁醇、四氫呋喃中的一種和水組成的混合溶 劑；亞銅為碘化亞銅或溴化亞銅，二價(jià)銅為醋酸銅或硫酸銅；重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、甲酸 乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇中的一種或它們的混合物，較佳的重結(jié)晶溶劑 為乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中的一種或它們的混合物。
[0039] 具體地，步驟⑷的具體過程如下：中間體III與催化劑2以摩爾比1 :0. 1-1的比 例先在溶劑4中10-30°C攪拌l_2h，然后加入摩爾比1 :2-5的中間體II和縛酸劑（及時(shí)吸 收反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫，有利于反應(yīng)向正向進(jìn)行），升溫至50-70°C經(jīng)N-烷基化反應(yīng)5-20h， 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻、水洗、抽濾得粗品，硅膠柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物IV;所述溶劑4為二甲基亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇中的一種或它們的混合物； 所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉；所述催化劑2為碘化鈉或碘化鉀。
[0040] 較佳溶劑4為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0041] 本發(fā)明中，溶劑1-4的使用量能保證將各自相應(yīng)的反應(yīng)原料溶解即可。
[0042] 本發(fā)明所述化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用，尤其是在制備抗肝癌、抗結(jié)腸癌、抗白血 病、抗肺癌、抗宮頸癌藥物中的應(yīng)用。
[0043] 本發(fā)明的有益效果：依據(jù)1，2,3_三唑和喹諾酮類衍生物抗腫瘤特性，本發(fā)明在 N-1位引入苯基取代三唑，同時(shí)6位進(jìn)行合理修飾，提供了一種新的具有抗腫瘤活性喹諾酮 類衍生物；與現(xiàn)有抗腫瘤藥物相比，該類化合物對(duì)所測(cè)細(xì)胞株具有抗腫瘤活性；測(cè)定結(jié)果 顯示：與陽性對(duì)照物DDP相比，部分化合物表現(xiàn)出了優(yōu)異抗腫瘤活性，對(duì)Η印G2、HT29、HL60 抗腫瘤活性普遍高于或接近對(duì)照藥物DDP，在抗腫瘤領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景；本發(fā)明制備 過程中的合成方法成本低、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、易于后處理。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所提供的【具體實(shí)施方式】、特征進(jìn)行詳述，但本發(fā)明 并不局限在下列實(shí)施例的范圍內(nèi)。
[0045]取代苯基疊氣按照文獻(xiàn)Bioorganic&Me