專利名稱：順式－2,4,5－三苯基－咪唑啉及其在腫瘤治療中的應用的制作方法
p53是一種腫瘤抑制蛋白，在防止癌癥發(fā)展中起重要作用。該蛋白保護細胞的完整性，并防止由生長停止或凋亡引發(fā)的細胞永久損傷克隆繁殖。在分子水平上，p53是能夠激活在調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡中所涉及的基因組的轉(zhuǎn)錄因子。p53是有效的細胞周期抑制劑，在細胞水平上p53被MDM2緊密調(diào)節(jié)。MDM2和p53形成一個反饋控制環(huán)路。MDM2能夠結(jié)合p53并抑制其轉(zhuǎn)移活化p53-調(diào)節(jié)基因的能力。另外，MDM2調(diào)節(jié)泛素-依賴的p53降解。p53能夠激活MDM2基因的表達，從而升高了細胞的MDM2蛋白含量。這樣一種反饋控制環(huán)路保證了正常繁殖細胞中的MDM2和p53都保持在低濃度。MDM2還是E2F的輔助因子，它在細胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。
在許多惡性腫瘤中MDM2和p53(E2F)比例的調(diào)節(jié)出現(xiàn)問題。例如，已經(jīng)表明在p16INK4/p19ARF位點經(jīng)常出現(xiàn)的分子缺陷會影響MDM2蛋白的降解。用野生型p53抑制腫瘤細胞中的MDM2-p53相互作用將導致p53的積累、細胞周期的停止和/或凋亡。因此，MDM2拮抗劑可以提供一種癌癥治療的新方法，該方法可以單獨使用MDM2拮抗劑，或者和其他廣譜抗腫瘤治療方法組合。這種策略的可行性在使用不同的大分子工具(例如抗體、反義核苷酸、多肽)來抑制MDM2-p53相互作用的方法中就已經(jīng)體現(xiàn)出來。MDM2還通過如p53的保守結(jié)合區(qū)域和E2F結(jié)合，并激活E2F-依賴的細胞周期蛋白A的轉(zhuǎn)錄，表明MDM2拮抗劑可能在p53突變細胞中起作用。
Wells等在J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161中報道了咪唑啉的合成方法。Hunter等在Can.J.Chem.，1972，50卷，669-677頁報道了先前用于化學發(fā)光研究(McCapra等，Photochem.and Photobiol.1 965，4，1111-1121)的苦杏精和異苦杏精的制備方法。Zupanc等在Bull.Soc.Chem.& Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80報道了在EDTA衍生物制備中使用三芳基咪唑啉作為原材料。Matsumoto在EP 363 061中報道咪唑啉衍生物可以用作免疫調(diào)節(jié)劑。該化合物表現(xiàn)出低毒性。這意味著其可用于治療和/或預防類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)狼瘡、紅斑(erythemathodes)和風濕熱。Choueiry等在WO 00/78725中報道了一種取代脒化合物的制備方法，并指出咪唑啉-型化合物可以用于涉及削弱葡萄糖處理能力的糖尿病或相關(guān)疾病的治療。
本發(fā)明提供至少一種結(jié)構(gòu)式I的化合物 以及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，其中R1選自C1-C6烷基，-C＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NCH3，-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，飽和的4元、5元和6元環(huán)，以及含至少一個雜原子的飽和和不飽和的5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，這些雜原子任選被選自如下基團的一種基團取代C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，任選被羥基取代的C1-C6烷基，任選被-NH2取代的C1-C6烷基，N-C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元飽和環(huán)，其中R5選自H，C1-C6烷基，-NH2，-N-C1-C6烷基，任選被羥基取代的C1-C6烷基，以及任選被NH2取代的C1-C6烷基，R2選自-N(CH3)CH3，-NCH2CH2NH2，-NH2，嗎啉基和哌嗪基，X1、X2和X3獨立地選自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一個是
H、其余兩個獨立地選自羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F(xiàn)，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個和來自被它們?nèi)芜x取代的苯環(huán)的兩個碳原子連同它們之間的鍵一起形成含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元或6元飽和環(huán)，其中R3選自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一個雜原子的不飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，R4是3元-5元飽和環(huán)，以及Y1和Y2獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝CH。
本發(fā)明還提供至少一種結(jié)構(gòu)式II化合物 及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，R1選自C1-C6烷基，飽和的5元和6元環(huán)，含至少一個雜原子的飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，且任選被選自如下基團的一個基團所取代C1-C2烷基，C1-C3醇，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元環(huán)，X4選自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-O-C1-C6烷基，-OCH2-環(huán)丙基，-CH2OCH2-苯基，飽和和不飽和5元及6元環(huán)，含至少一個選自S、N和O的雜原子的飽和和不飽和5元和6元環(huán)，其中Q選自H和C1-C6烷基，Y1和Y2獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝H，附帶條件是當
Y1和Y2都是-Cl，R1是-CH3或苯基時，則X4不是-Cl。
本發(fā)明的另一個目標是提供含這些化合物的藥物組合物，及這些化合物在藥物療法，特別是在腫瘤治療中的應用。
本發(fā)明還有一個目標是提供一種制備這些化合物的方法。
本發(fā)明提供的順式咪唑啉是MDM2-p53相互作用的低級抑制劑。在沒有細胞和基于細胞的分析中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對MDM2蛋白和p53類似多肽相互作用的抑制作用，其抑制力比p53衍生多肽約大100倍。基于細胞的分析證明這些化合物具有作用機制性活性。將癌細胞和野生型p53在一起孵育導致p53蛋白的積聚、對p53-調(diào)控的p21基因的誘導作用，而且細胞周期停止于G1和G2期，導致在體外對野生型p53細胞的有效抗增殖活性。相反，在癌細胞和類似化合物濃度的突變p53(一起孵育)中則沒有觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑的活性很可能與其作用機理有關(guān)。這些化合物可能成為有效的選擇性抗癌試劑。
除非另外說明，下列定義是用來說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
“有效量”指的是有效預防、減輕或改善疾病癥狀，或者延長受治對象成活率的數(shù)量。
“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
“雜原子”指選自N、O和S的原子。
“IC50”指的是抑制50％具體測量活性所需的特定化合物的濃度。IC50可以測量，尤其是用如隨后所述的方法進行測量。
“烷基”表示直鏈或支化的飽和脂肪烴?！暗图壨榛苯M表示C1-C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。一般而言，低級烷基優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低級烷氧基”指-O-C1-C6烷基。
優(yōu)選R1中術(shù)語“飽和4元、5元和6元環(huán)”指的是環(huán)戊基和環(huán)己基。
R1中術(shù)語“含至少一個選自S、N和O的雜原子的飽和和不飽和5元和6元環(huán)”優(yōu)選指如嗎啉基，哌嗪基，哌啶(piperadinyl)，噻吩基，異噁唑基，呋喃基和哌嗪基的飽和和不飽和環(huán)體系，更優(yōu)選哌嗪基。
優(yōu)選R3中術(shù)語“含至少一個雜原子的不飽和5元和6元環(huán)”指咪唑基。
優(yōu)選R4中術(shù)語“3元-5元飽和環(huán)”指脂肪環(huán)，例如環(huán)戊基。
“可藥用的酯”是指被常規(guī)酯化的含羧基的結(jié)構(gòu)式I化合物，該酯化物保留了結(jié)構(gòu)式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，并在體內(nèi)被分解成相應的活性羧酸。
有關(guān)酯和使用酯來輸送藥物化合物的資料可以從Bundgaard H編輯的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)獲得。還可以參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)，108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(1996年第2版)，152-191頁。
“可藥用的鹽”是指由合適的無毒的有機或無機酸或者有機或無機堿形成的常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，該鹽保留了本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸和有機酸的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實例包括衍生自銨、鉀、鈉，以及氫氧化季銨的鹽類，例如氫氧化四甲基銨。對于藥物化學家而言，將藥物化合物(即藥)化學改性成鹽是改善化合物的物理和化學穩(wěn)定性、吸水性、流動性和溶解度的一項熟知技術(shù)。例如見Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(1995年第6版)196頁和1456-1457頁。
“可藥用的”，例如可藥用的載體、賦形劑等，指的是藥理學上可接受的，且對給藥這類化合物的對象基本無毒。
如在取代的烷基中的“取代的”，是指可以發(fā)生在一個或多個位置上的取代作用，除非另外說明，每個取代位置上的取代基都是獨立地選自指定選項。
“治療有效量”指至少有一種設計化合物明顯抑制人腫瘤細胞(包括人腫瘤細胞系)的繁殖和/或防止其分化的數(shù)量。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物
及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，其中R1選自C1-C6烷基，-C＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NCH3，-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，飽和4元、5元和6元環(huán)，以及含至少一個雜原子的飽和和不飽和的5元和6元環(huán)，其中的雜原子選自S、N和O，這些雜原子任選被選自如下基團的一個基團取代C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，任選被羥基取代的C1-C6烷基，任選被-NH2取代的C1-C6烷基，N-C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元飽和環(huán)，其中R5選自H，C1-C6烷基，-NH2，-N-C1-C6烷基，任選被羥基取代的C1-C6烷基，以及任選被NH2取代的C1-C6烷基，R2選自-N(CH3)CH3，-NCH2CH2NH2，-NH2，嗎啉基和哌嗪基，X1、X2和X3獨立地選自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個獨立地選自羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F(xiàn)，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個和來自被它們?nèi)芜x取代的苯環(huán)的兩個碳原子連同它們之間的鍵一起形成含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元或6元飽和環(huán)，其中R3選自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一個雜原子的不飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，R4是3元-5元飽和環(huán)，以及
Y1和Y2各自獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝CH的基團。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中Y1和Y2各自獨立地選自-Cl和-Br。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R1選自嗎啉基，哌嗪基，哌啶基(piperadinyl)，環(huán)戊基，環(huán)己基，噻吩基，異噁唑基和呋喃基，以及被至少一個選自如下基團的一個基團取代的哌嗪基C1-C3烷基，C1-C2烷氧基，-C＝OCH3，-SO2CH3，-C＝O，-OH，-CH2NH2，-C＝OCH2NH2，-C＝OCH2OH，-C＝OC(OH)CH2OH，-CH2C(OH)-CH2OH，-C＝ON(CH2-)2，-C＝ONH2，-C＝ON(CH3)CH3，-C＝OCH(CH3)2，-CH2C＝OCH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH(CH3)CH(OH)CH3，和-CH2CH2OH。
還有一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個分別獨立地選自羥基，C1-C5烷氧基，Cl，Br，F(xiàn)，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，C1-C2烷基，-OCH2CH2R3和-OR4，其中R3選自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，含至少一個選自S、N和O的雜原子的不飽和5元環(huán)，R4是環(huán)戊基，更優(yōu)選R3是咪唑基，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個和來自被它們?nèi)〈谋江h(huán)的兩個碳原子連同它們之間的鍵一起形成含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元飽和環(huán)。
優(yōu)選當X1、X2或X3中的一個是H時，其余兩個獨立地選自-OCH3和-CH2OCH2CH3。
更優(yōu)選當X1、X2或X3中的一個是H時，其余兩個中的一個或兩個都是-O-C1烷基、-O-C2烷基或-O-C3烷基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式I化合物，其中X3是H，X1和X2連同來自被它們?nèi)〈谋江h(huán)的兩個碳原子和它們之間的鍵形成含一個O雜原子的6元飽和環(huán)。
本發(fā)明的另一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式I化合物，其中基團X1、X2或X3中有一個是位于間位的H，位于鄰位的基團選自C1-C5烷氧基和-OCH2CF3，而位于對位的基團是低級烷氧基。優(yōu)選鄰位的X1、X2或X3基團選自乙氧基、異丙氧基和-OCH2CF3，對位基團選自甲氧基和乙氧基。該優(yōu)選實施方案中，R1選自哌嗪基和取代哌嗪基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及結(jié)構(gòu)式I化合物，其中基團X1、X2或X3中有一個是位于間位的H，位于鄰位的基團是C1-C6烷氧基，而位于對位的基團是-Cl、-Br或-F，或者基團X1、X2或X3中有一個是位于對位的H，其他兩個位于鄰位的基團是C1-C6烷氧基和位于間位的基團是-Cl、-Br或-F。
本發(fā)明的另一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式II化合物 及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，R1選自C1-C6烷基，飽和的5元和6元環(huán)，含至少一個雜原子的飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，且任選被選自如下基團的一個基團取代C1-C2烷基，C1-C3醇，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元環(huán)，X4選自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-O-C1-C6烷基，-OCH2-環(huán)丙基，-CH2OCH2-苯基，飽和和不飽和5元及6元環(huán)，含至少一個選自S、N和O的雜原子的飽和和不飽和5元和6元環(huán)，其中Q選自H和C1-C6烷基，Y1和Y2獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝H，附帶條件是當Y1和Y2都是-Cl，R1是-CH3或苯基時，則X4不是-Cl。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式II的化合物，其中X4選自-CH3，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，更優(yōu)選X4選自-CH3，C1-C6烷氧基，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案涉及結(jié)構(gòu)式II的化合物，其中R1選自-CH(CH3)CH3，哌嗪基，被選自-CH3，-CH2CH2OH和-C＝OCH3的基團取代的哌嗪基，哌啶基(piperadinyl)，以及被選自吡咯烷基、哌啶基(piperadinyl)和-N(CH3)CH3取代的哌啶基(piperadinyl)。
更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式II化合物中的C1-C6烷基選自C1烷基、C2烷基和C3烷基。
更優(yōu)選本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式II化合物，其中的Y1和Y2獨立地選自-Cl和-Br。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及結(jié)構(gòu)式I化合物，其中X4是位于鄰位的C1-C6烷氧基，更優(yōu)選C1-C6烷氧基選自乙氧基、異丙氧基和2-氟乙氧基。在該優(yōu)選實施方案中，R1選自哌嗪基和取代的哌嗪基。
本發(fā)明涉及的結(jié)構(gòu)式I化合物選自如下化合物a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]乙酮；c)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)戊基-甲酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)己基1-甲酮；f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮；g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-異噁唑-5-基-甲酮；h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；
i)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；k)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；m)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；n)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；r)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；t)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；u)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基1-哌嗪-1-基-甲酮；w)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
x)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；y)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；z)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸雙(2-羥基-乙基)-酰胺；aa)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；bb)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；cc)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；ee)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；ff)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；gg)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；oo)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；pp)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；qq)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；rr)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ss)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；tt)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；uu)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；vv)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；ww)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；xx)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；以及yy)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及的結(jié)構(gòu)式I化合物選自如下化合物a)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；b)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；c)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；d)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；e)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；f)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；g)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；h)[4，5-雙(4-氰基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；i)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；j)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；k)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；m)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；n)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺三氟乙酸鹽；o)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；p)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；r)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；t)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽；u)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；w)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；x){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；y){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；z){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；aa)2-氨基-1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；bb)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-乙酮；cc)1-{4-(4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羥基-丙-1-酮；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；ee)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；ff)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；gg)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]嗎啉-4-基-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；oo)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；pp)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；qq)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；rr)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；ss)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；tt)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；uu)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；vv)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；ww)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；xx)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及yy)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及的結(jié)構(gòu)式I化合物選自a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；i)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-苯并二氫吡喃-8-基-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
k)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；l)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；m)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；n)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；o)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；q){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；r){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；s)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；t)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；u)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；v)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；w)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；x)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；y)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
z)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；aa)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；bb)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；cc)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；ee)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；ff)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；gg)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽；
oo)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；pp)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；qq)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；rr)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；ss)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；tt)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；uu)3-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧甲基-苯甲酸；vv)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；WW)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；以及xx)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
還有一個實施方案中，本發(fā)明涉及的結(jié)構(gòu)式I化合物選自a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-蘇型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；d)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)-1-基-甲酮；f)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；g)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮；h)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；i)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；j)4-{4，5-雙(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；k)[4，5-雙(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；l)1-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及m)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及的結(jié)構(gòu)式II化合物選自a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-對-甲苯基-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；c){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁酰基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；d){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；e)2-甲基-1-[2，4，5-三-(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-丙-1-酮；f)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；g)[2-(2-氯苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；h)[2-(3-溴-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；i)[2-聯(lián)苯基-3-基-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；k)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；l)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；m)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；n)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；r)[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；t){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；u)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；w)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；x)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；y)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；z)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及aa)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本發(fā)明的化合物對各種腫瘤細胞系表現(xiàn)出強烈的抗腫瘤活性。這種抗腫瘤活性意味著本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽可以成為抗腫瘤劑。
本發(fā)明的一個實施方案還是一種藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物及可藥用的載體。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物適于口服或者腸胃外給藥。
藥物組合物可以口服，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液形式。還可以直腸給藥，例如使用栓劑；局部或經(jīng)皮給藥，例如使用藥膏、霜、凝膠體或者溶液；或者腸胃外給藥，例如使用注射液。
為了制備片劑、包衣片、糖衣丸或硬明膠膠囊，可以將本發(fā)明化合物和藥物惰性的無機或有機賦形劑混合在一起。合適用于片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的賦形劑實例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石或者硬脂酸或其鹽。
適合和軟明膠膠囊一起使用的賦形劑包括，例如植物油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等；但是，依照活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以根本不需要賦形劑。
為了制備溶液和糖漿，可以使用的賦形劑包括，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。
可以用于注射液的賦形劑包括，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。
對于栓劑、局部或經(jīng)皮給藥，可使用的賦形劑包括，例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半固體或液體多元醇。
藥物組合物還可以包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，添味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，涂布劑或者抗氧化劑。還可以包含其他有治療價值的試劑。
總之，口服的藥物制劑可以是顆粒、片劑、糖衣片、膠囊、丸劑、懸浮液或乳劑，用于腸胃外注射的，例如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射的制劑可以以無菌水溶液形式使用，水溶液中可以包含其他物質(zhì)，例如鹽或葡萄糖，使溶液等滲壓?？鼓[瘤試劑的給藥方式還可以有栓劑和陰道栓劑形式，或者可以以洗液、溶液、霜、藥膏或撒布粉形式局部應用。
本發(fā)明還涉及上述化合物用于制備藥物，更優(yōu)選用于治療或控制細胞增殖紊亂的藥物，最優(yōu)選用于治療或控制癌癥的藥物的應用。
例如，它們可用于治療或控制胸、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療細胞增殖紊亂的方法，包括對需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。更優(yōu)選本發(fā)明的方法涉及其中細胞增殖紊亂是癌癥的方法，最優(yōu)選其中癌癥是胸、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤的方法。
最后，本發(fā)明涉及用于治療的結(jié)構(gòu)式I化合物和結(jié)構(gòu)式II化合物。
作為例證的本發(fā)明化合物顯示IC50為約70bM-約100mM。
本發(fā)明化合物的治療有效量是指能夠有效預防、減輕或改善疾病癥狀或者延長受治對象存活率的化合物數(shù)量。治療有效量的測定屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能。
本發(fā)明化合物的治療有效量或者劑量可以改變很大，并可以用本領(lǐng)域己知的方法來測定。這種劑量將根據(jù)每個特殊個體的需要而調(diào)整，包括給藥的具體化合物、給藥途徑、治療條件，以及受治患者的情況。一般而言，對于體重約70Kg的成人的口服或腸胃外給藥，每天的劑量約10mg-約10,000mg，優(yōu)選約200mg-約1,000mg應當是合適的，盡管在需要時可以超過其上限。每天劑量可以一次性給藥，也可以分幾次給藥，或者對于腸胃外給藥，可以連續(xù)輸注給藥。
可以按照提供的方法采用如下方案來制備本發(fā)明的化合物。原始化合物是本領(lǐng)域已知的化合物或者可以購買得到。如下的定義可適用于合成方案
V1、V2、V3、V4、V5各自獨立地選自氫，-OV6，-SV7，-NV8V9，-CONV8V9，-COOV10，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基，其可以任選被V11取代，以及環(huán)烷基；V1、V2可以和一個或多個雜原子一起形成雜環(huán)的一部分，該雜環(huán)可以被V10任選取代。
V2、V3可以和一個或多個雜原子一起形成雜環(huán)的一部分，該雜環(huán)可以被V10任選取代。
Y1、Y2各自獨立地選自-Cl，-Br，硝基，氰基和-C＝CH。
V選自COV12和CONV13V14，V6選自氫、可以被V11任選取代的C1-C6烷基，以及環(huán)烷基；V7選自氫和C1-C6烷基；V8、V9各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和環(huán)烷基；V8、V9和一個或多個雜原子一起形成雜環(huán)部分；V10選自氫、C1-C6烷基和環(huán)烷基；V11選自-CONV8V9，-NV8V9，-COOV10，芳基，鹵素，C1-C6烷氧基，嗎啉基和雜環(huán)；V12選自氫，C1-C6烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)和雜芳基；V13和V14獨立地選自C1-C6烷基，環(huán)烷基，被V11取代的C1-C4烷基；或者V13和V14可以一起形成諸如嗎啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪的雜環(huán)部分；哌嗪可以被如下基團取代C1-C6烷基，羥烷基，?；?，被羥基和氨基取代的?；?，烷基磺?；珻ONH2，CONV8V9，酮，羥基；哌啶可以被二烷基胺，吡咯烷或哌啶取代。
方案I 結(jié)構(gòu)式II的化合物，是一種已知的化合物或者用已知方法制備的化合物，使用在乙醇中的氯化氫氣體幾小時至幾星期，將該化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式3的化合物。然后結(jié)構(gòu)式3化合物和結(jié)構(gòu)式4化合物在諸如乙醇的溶劑中、在60-100℃下反應，形成結(jié)構(gòu)式5的化合物。
當V是COV12時，在0-25℃、存在諸如三乙胺的堿的情況下，結(jié)構(gòu)式5的化合物和結(jié)構(gòu)式ClCOV12的化合物(一種已知的化合物或者用已知方法制備的化合物)反應得到結(jié)構(gòu)式1化合物。
當V是CONV13V14(前提條件是NHV13V14為一種已知的化合物或者用已知方法制備的化合物)時，在0℃、存在三乙胺的情況下，結(jié)構(gòu)式5的化合物和光氣反應，隨后用結(jié)構(gòu)式為HNV13V14的化合物處理，形成結(jié)構(gòu)式1化合物。
方案II 如方案II所闡明的，當V15取代的哌嗪無法購買得到時(V15可以是?；涣u基，氨基，保護的氨基和磺?；〈孽；?，結(jié)構(gòu)式7化合物的制備方法如下將結(jié)構(gòu)式5的化合物和光氣及三乙胺反應，隨后用哌嗪處理，得到結(jié)構(gòu)式6的化合物。化合物6和V15X反應形成結(jié)構(gòu)式7的化合物。
如方案III所闡明的，可以這樣制備結(jié)構(gòu)式8化合物結(jié)構(gòu)式6化合物和光氣及三乙胺反應，接著用NHV8V9(一種已知的化合物或者用已知方法制備的化合物)處理。
方案III 可以參照文獻方法(參見Jennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40)來制備結(jié)構(gòu)式4的內(nèi)消旋-1，2-二胺。
如果需要制備Y1？Y2的結(jié)構(gòu)式4化合物，可以對已有的方法進行修改?？梢允褂玫饶枖?shù)的苯甲醛和內(nèi)消旋-1，2-雙(2-羥基-苯基)-乙烷-1，2-二胺混合物來形成1，2-二胺混合物(方案IV)。Knlker，H.J.等，TetrahedronLetters 1998，39，9407頁。然后在存在二甲基氨基吡啶的情況下，和二碳酸二叔丁酯反應，經(jīng)HPLC純化后得到結(jié)構(gòu)式9的混合物。然后在熱乙酸中用氫溴酸處理將化合物9轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式4化合物。
方案IV 如果需要制備無法購買到的結(jié)構(gòu)式2化合物，可以采用許多本領(lǐng)域已知的合成方法。實施例中提供了合成這些芐腈的合適方法。如下的方案說明了這些方法中的某些。
可以使用常規(guī)的方法(方案V)，用V6X(X＝Cl、Br、I)對結(jié)構(gòu)式10化合物進行烷基化來制備結(jié)構(gòu)式11化合物(V16可以是任何合適的基團，例如V1、V2、V3、V4或V5)。苯氧基陰離子一般是通過諸如碳酸銫或碳酸鉀的堿來產(chǎn)生的。反應一般在回流丙酮中進行。還可以通過使用Mitsunobu反應來引入V6(例如參見Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335-656)。
方案V 可以使用文獻方法(Karmarkar，S.N；Kelkar，S.L.；Wadia，M.S.Synthesis 1985，510-512；Bergeron，R.J.等J.Med.Chem.1999，42，95-108)將結(jié)構(gòu)式12化合物(V16可以是任何合適的基團，例如V1、V2、V3、V4或V5)轉(zhuǎn)化成芐腈13。然后可以用V6X(X＝Cl、Br、I)或者Mitsunobu反應引入V基團，得到芐腈13(方案VI)。
方案VI 結(jié)構(gòu)式15化合物可以通過苯酚14的溴化或碘化來制備(方案VII)，(V16可以是任何合適的基團，例如V1、V2、V3、V4或V5)?？梢圆捎玫姆磻獥l件例如N-溴代琥珀酰胺/四氫呋喃或者碘/醋酸鉈(I)(例如見Carreno，M.C.； Garcia Ruano，J.L.；Sanz，G.；Toledo，M.A.；Urbano，A.Synlett 1997，1241-1242；Cambie，R.C.；Rutledge，P.S.；Smith-Palmer，T.；Woodgate，P.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11976，1161-4)。然后可以通過使用V6X(X＝Cl、Br、I)或者Mitsunobu反應引入V5基團。將芳香族鹵化物轉(zhuǎn)化成相應的腈化物的方法是本領(lǐng)域已知的(例如見Okano，T.；Iwahara，M.；Kiji，J.，Synlett 1998，243)。鹵化物15(X’＝Br、I)的氰化可以用氰化鋅在諸如四(三苯基膦)鈀(O)的催化劑催化下完成?？梢允褂萌缍谆柞０返娜軇?，反應溫度為80-110℃。
方案VII 方案VIII中，可以使用HNV7V8和鈀催化劑進行芳香族鹵化物16的胺化，來得到結(jié)構(gòu)式17的芐腈(見，例如Harris，M.C.；Geis，O.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.1999，64，6019)。
方案VIII 結(jié)構(gòu)式13化合物(V16可以是任何合適的基團，例如V1、V2、V3、V4或V5)可以通過2-鹵代芐腈18的親核取代反應來制備(方案IX)。(見，例如X＝FWells，K.M.；Shi，Y.-J.；Lynch，J.E.；Humphrey，G.R.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6439-6442；X＝NO2Harrison，C.R.；Lett，R.M.；McCann，S.F.；Shapiro，R.；Stevenson，T.M.WO92/03421.1992)。
方案IX 為了制備V1、V2、V3、V4或V5＝OV6的結(jié)構(gòu)式21的芐腈，使用合適的V6X(X＝Cl、Br、I)將二元醇19依次烷基化。然后用氰化鋅和Pd(0)催化劑將溴化物20轉(zhuǎn)化成腈化物21(方案X)。
方案X 如下實施例中有一些參照的是U.S.臨時申請序列號60/341,729中提供的實施例。這些臨時申請的實施例通過引用結(jié)合在此。
本發(fā)明包括如下實施例。對于所顯示的結(jié)構(gòu)式，正如化合物名稱所預示的，應當理解具有可用電子的氧和氮原子具有氫鍵。如下實施例說明的是制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法，并沒有限制本發(fā)明范圍的意圖。
實施例實施例11-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
將氯化氫氣體通入0℃的2，4-二甲氧基-芐腈(5.20g，32mmol)的無水乙醇(200mL)溶液中。7小時后，停止通氯化氫氣體，在室溫下攪拌反應混合物過夜。除去溶劑，將殘余物在乙醚中研磨，得到2，4-二甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(4.5g，57％)。該化合物無須進一步純化即可使用。
將內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(1.21g，4.30mmol，按照Jennerwein，M.等在Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-8；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制備)和2，4-二甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(1.58g，6.43mmol)的乙醇(30mL)溶液加熱回流16小時。反應混合物用碳酸氫鈉溶液(10mL)堿化，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥。然后過濾除去固體，將濾液真空濃縮。殘余粗產(chǎn)物用快速色譜(Biotage系統(tǒng)，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用2-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(1.10g，60％)。
將異丁酰氯(19μL，0.18mmol)加到三乙胺(25μL，0.18mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(70mg，0.164mmol)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜(使用0.5-1％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)C27H26N2O3Cl2(M+)的計算值為496.1320，實測值496.1319。
實施例2采用類似于實施例1所述的方法，制備如下化合物a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]乙酮。HR-MS(EI，m/z)C25H22N2O3Cl2(M+)計算值為468.1007，實測468.1020。
b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)C28H28N2O3Cl2(M+)的計算值為510.1477，實測510.1476。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)戊基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C29H28N2O3Cl2(M+)計算值為522.1477，實測522.1470。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)己基1-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C30H30N2O3Cl2(M+)計算值為536.1633，實測536.1633。
e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C28H20N2O3Cl2S[(M-2H)+]計算值為534.0572，實測534.0566。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-異噁唑-5-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C27H21N3O4Cl2(M+)計算值為521.0909，實測521.0892。
g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C28H20N2O4Cl2[(M-2H)+]計算值為518.0800，實測518.0802。
h)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)C26H25N2O2Cl2[(M+H)+]計算值為467.1289，實測467.1295。
i)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-對-甲苯基-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮。HR-MS(EI，m/z)C24H20N2OCl2(M+)計算值為422.0953，實測422.0950。
j){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)C29H29N2O4Cl2[(M+H)+]計算值為539.1499，實測539.1506。原材料(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯是按照Kirkiacharian，S.；Goma，J.R.等Ann.Pharm.Fr.1989，47，16-23中所述的方法用4-羥基-芐腈和溴代乙酸乙酯制備的。
k){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸是通過{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯水解制備的。HR-MS(ES，m/z)C27H25N2O4Cl2(M+)計算值為511.1186，實測511.1191。
l)2-甲基-1-[2，4，5-三(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-丙-1-酮。HR-MS(FAB，m/z)C25H22N2OCl3[(M+H)+]計算值為471.0797，實測471.0814。
m)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮。HR-MS(FAB，m/z)C24H21N2O2Cl2[(M+H)+]計算值為439.0980，實測439.0967。

n)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C27H27N2O3Cl2[(M+H)+]計算值為497.1393，實測497.1398。
實施例3[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 將光氣(1.31mL，2.53mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到冷卻的(0℃)三乙胺(0.37mL，2.64mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(225mg，0.53mmol，實施例1)的THF(5mL)溶液混合物中。將反應混合物攪拌2.5h并蒸發(fā)。殘留物在高真空下保持30分鐘，再用二氯甲烷(10mL)溶解。將該漿液滴加到N-甲基哌嗪(1.05g，10.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小時后，用碳酸氫鈉水溶液引起反應，并用二氯甲烷提取。有機提取物用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)使用1-4％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠色譜純化，得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為553.1768，實測553.1773。
實施例4采用和實施例1和3類似的方法，制備如下化合物a)[2-(2-氯苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C26H24N4OCl3[(M+H)+]計算值為513.1009，實測513.1013。
b)[2-(3-溴-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C26H24N40Cl2Br[(M+H)+]計算值為557.0505，實測557.0506。
c)[2-聯(lián)苯基-3-基-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H31N4OCl2[(M+H)+]計算值為569.1870，實測569.1875。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮是從3-吡咯烷并芐腈合成得到的(先前專利中描述的)。HR-MS(ES，m/z)C30H32N5OCl2[(M+H)+]計算值為548.1979，實測548.1980。
e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H29N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為539.1610，實測539.1613。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H30N4O3FCl2[(M+H)+]計算值為571.1674，實測571.1678。
g)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O4Br2[(M+H)+]計算值為669.0707，實測669.0710。
h)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS (ES，m/z)C30H33N4O4Br2[(M+H)+]計算值為671.0863，實測671.0870。
i)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Br2[(M+H)+]計算值為641.0758，實測641.0765。
實施例51-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮和1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮向內(nèi)消旋-1，2-雙(2-羥基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(5.38g，22mmol，采用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制備)的乙腈(50mL)溶液中加入4-硝基苯甲醛(3.33g，22mmol)和4-氯苯甲醛(3.31g，23.5mmol)。加熱反應混合物，緩慢回流12小時。待冷卻到室溫后，真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用3N硫酸懸浮，反應混合物加熱回流2小時。待冷卻到室溫后，用乙醚(1×10mL)提取除去水楊醛副產(chǎn)物。用5％氫氧化鈉溶液中和清亮水層，沉淀出二胺產(chǎn)物(pH＞9)。過濾收集1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(4.61g)粗品，水洗，真空干燥過夜。
在冰浴中將二碳酸二叔丁酯(6.77g，31mmol)加到1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺粗品(2.92g)的乙腈(100mL)溶液中。加入二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)，移走冰浴。1小時后，再次加入二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)。幾分鐘后，用10分鐘的時間將混合物溫熱至50℃。蒸發(fā)溶劑，粗混合物經(jīng)反相HPLC純化得到4-(4-氯苯基)-5-(4-硝基-苯基)-2-氧代-環(huán)戊烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(1.19g)。
將4-(4-氯苯基)-5-(4-硝基-苯基)-2-氧-環(huán)戊烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(1.0g，2.0mmol)的氫溴酸(4.37mL，48％)溶液和乙酸(3.21mL)的混合物加熱回流過夜。待冷卻到室溫后，加入水。混合物用乙醚洗滌，然后用10N NaOH堿化。用二氯甲烷提取水層。有機提取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(464mg，80％)。
向1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(200mg，0.685mmol)和4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(148mg，0.686mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.79mmol)。加熱回流反應混合物12小時。除去溶劑得到清亮的油。然后加到二氯甲烷(2mL)和碳酸鈉水溶液中。產(chǎn)物用二氯甲烷(2×20mL)提取。有機層用鹽水(1×5mL)洗滌、(Na2SO4)干燥并濃縮。殘余粗品經(jīng)Biotage快速色譜純化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(103mg，37％)。
將異丁酰氯(32μL，0.30mmol)加到三乙胺(71μL，0.51mmol)和4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(103mg，0.25mmol)溶液中。室溫下攪拌反應混合物2小時，然后用二氯甲烷和鈉水溶液稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)使用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜純化，得到2個產(chǎn)物a)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(48mg，40％)。HR-MS(ES，m/z)C26H25N3O4Cl[(M+H)+]計算值為478.1528，實測478.1533。

b)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(31mg，26％)。HR-MS(ES，m/z)C26H25N3O4Cl[(M+H)+]計算值為478.1528，實測478.1533。
實施例61-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮 將2-氰基苯酚(5.0g，42mmol)、碳酸銫(27.1g，82.9mmol)和2-碘代丙烷(7.63mL，76mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在60℃邊劇烈攪拌邊加熱。45分鐘后，將灰棕色混合物潷去，真空濃縮丙酮層。加水溶解固體，混合物用乙醚(3×200mL)提取。有機層用水、1N氫氧化銨和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后濾除固體，真空濃縮濾液。殘余粗品經(jīng)快速色譜(Biotage系統(tǒng)，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2-異丙氧基-芐腈(6.6g，97％)無色液體。
在壓力管中向0℃的2-異丙氧基-芐腈(6.6g，40.9mmol)的無水乙醇(75mL)溶液中通氯化氫氣體。30分鐘后停止通氯化氫氣體。密封反應管，在室溫下攪拌3天。只有在反應管被冷卻到0℃后才釋放壓力。除去溶劑，得到淺黃色油(10.1g)。將其在乙醚(100mL)中研磨產(chǎn)生白色固體。過濾收集2-異丙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(9.17g，92％)，用乙醚(3×25mL)洗滌并真空干燥?？梢圆唤?jīng)進一步純化直接使用該產(chǎn)物。
向三乙胺(0.88mL，6.26mmol)的乙醇(3.5mL)溶液中加入內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.80g，2.85mmol，按照Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制備)和2-異丙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.86g，3.52mmol)。將反應混合物回流過夜。在冷卻到室溫后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，并用1N HCl和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠色譜純化，得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.86g，71％)。
將異丁酰氯(8.1μL，0.077mmol)加到三乙胺(10.8μL，0.077mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(30mg，0.071mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。室溫下攪拌反應混合物3小時。然后用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)使用25％乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜純化，得到1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C28H29N2O2CL2[(M+H)+]計算值為495.1601，實測為495.1606。
實施例7[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮 將光氣(2.95mL，5.69mmol，1.93M甲苯溶液)在0℃下滴加到冷卻的三乙胺(1.3mL，9.4mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.80g，1.88mmol，實施例6)混合物的二氯甲烷(15mL)溶液中。在0℃攪拌反應混合物30分鐘并蒸發(fā)。殘余物在高真空下保持30分鐘。殘余物經(jīng)使用60-80％二氯甲烷的己烷溶液的硅膠色譜純化，得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-碳酰氯(0.71g，77％)。
在0℃下用15分鐘的時間將4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-碳酰氯(200mg，0.41mmol)加到三乙胺(0.23mL，1.64mmol)和4-(1-吡咯烷基)-哌啶(0.11g，0.70mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。30分鐘后，用水引起反應。用二氯甲烷提取混合物，并用水和鹽水洗滌。有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(0.18g，72％)灰白色泡沫。HR-MS(ES，m/z)C34H39N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為605.2445，實測605.2448。
實施例8采用和實施例6和7類似的方式，制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為537.1819，實測537.1828。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為579.2288，實測579.2293。
c)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C35H41N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為619.2601，實測619.2606。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2082。
e){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為565.2132，實測565.2140。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為565.2132，實測565.2138。
g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C28H29N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為523.1662，實測523.1666。
h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為537.1819，實測537.1824。
i)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O3Br2[(M+H)+]計算值為653.0758，實測653.0771。
j)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Br2[(M+H)+]計算值為655.0914，實測655.0928。
k)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C31H33N4O3Br2[(M+H)+]計算值為667.0914，實測667.0920。
l)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Br2[(M+H)+]計算值為669.1071，實測669.1069。
實施例9[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽 將2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(25.0g，164mmol)、乙酸鈉(26.4g，322mmol)、硝基乙烷(23g，307mmol)在乙酸(45mL)中的混合物加熱回流6小時。然后讓混合物冷卻到室溫，倒入冰水中。濾除固體，水洗并干燥。固體粗品在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到2-羥基-4-甲氧基芐腈褐色固體(15.9g，65％)。
將碳酸銫(51.5g，158mmol)加到2-羥基-4-甲氧基芐腈(11.8g，79mmol)丙酮溶液(100mL)中。加入2-碘代丙烷(12.5mL，125mmol)。加熱回流混合物3小時。加水，并用乙醚(4×100mL)萃取混合物。將合并的有機提取物用稀釋的氫氧化銨、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用5％乙醚/95％己烷經(jīng)硅膠層析得到2-異丙氧基-4-甲氧基芐腈(13.2g，87％)。
在壓力管中-10℃下向2-異丙氧基-4-甲氧基芐腈(13.2g，69mmol)的無水乙醇溶液(200mL)中通氯化氫氣體1小時。密封該管并在室溫下攪拌7天。將該管冷卻至-10℃，再加入乙醇(100mL)。在-10℃下下再通氯化氫氣體30分鐘。密封該管并在室溫下攪拌7天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中研磨得到2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽白色固體(17.5g，99％)。該產(chǎn)物不需要進一步純化。
將2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(8.21g，30mmol)、內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(7.59g，27mmol，采用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制備)和三乙胺(8.35mL，60mmol)在乙醇(200mL)中的混合物加熱回流24小時。加入另外的2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(1.64g，6mmol)，再將反應混合物加熱回流24小時。加入碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有機提取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。殘余物用0.5-2％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析，隨后在戊烷中用乙醚進行重結(jié)晶，得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(9g，73％)。
將光氣(12mL，23mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(3.75mL，26.9mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(3.50g，7.69mmol)二氯甲烷溶液(80mL)的混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘并蒸發(fā)。殘余物在高真空下保持30分鐘。向殘余物中加二氯甲烷(50mL)，將溶液滴加到0℃的2-哌嗪-1-基-乙醇(10g)二氯甲烷(200mL)溶液中超過15分鐘。30分鐘后，用水終止(worked up)反應?；旌衔镉枚燃淄樘崛?，并用水和鹽水洗滌。有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮淺黃色泡沫(4.07g，87％)。
將[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(2.20g，3.60mmol)溶解在稀鹽酸(0.23N，20mL)中。過濾淺黃色溶液并凍干，得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽灰白色粉末(2.26g，97％)。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為611.2187，實測611.2195。
實施例10采用和實施例9類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為631.1543，實測631.1549。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O4Cl2[(M+H)+]5計算值為97.2030，實測597.2038。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(m/z)C29H30N3O4Cl2[(M+H)+]計算值為554.1608，實測554.1614。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1929。
e)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C31H33N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為595.1 874，實測595.1882。
f)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H29N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為567.1561，實測567.1571。
g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1927。
h)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為609.2030，實測609.2036。
i)通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例10g)磺酰化制備[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為645.1700，實測645.1710。
j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為595.2237，實測595.2240。
k)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸雙(2-羥基-乙基)-酰胺。HR-MS(ES，m/z)C30H34N3O5Cl2[(M+H)+]計算值為586.1870，實測586.1878。
l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為595.2237，實測595.2241。
m)[1，4′]雙哌啶-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C36H43N4O3Cl2計算值為649.2707，實測649.2712。
n)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C35H41N4O3Cl2計算值為635.2550，實測635.2559。
o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H39N4O3Cl2計算值為609.2394，實測609.2395。
p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N3O4Cl2計算值為568.1765，實測568.1768。
q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H39N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為609.2394，實測609.2395。合成上述化合物所用的N-異丙基哌嗪是按照Renau，Thomas E.；Sanchez，Joseph P.et al.J.Med.Chem.1996，39，729-35所述的方法制備的。
r)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為581.1717，實測581.1723。
s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H36N3O4Cl2[(M+H)+]計算值為596.2078，實測596.208 1。
t)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H38N3O4Cl2[(M+H)+]計算值為610.2234，實測610.223。
u)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2081。
v)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C33H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為623.2187，實測623.2190。
w)通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實施例10u)磺酰化制備[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為659.1856，實測659.1856。
x)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N3O4Cl2[(M+H)+]計算值為582.1921，實測582.1926。
y)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為595.2237，實測595.2243。
z)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O4Br2[(M+H)+]計算值為685.1020，實測685.103 1。
aa)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Br2[(M+H)+]計算值為641.0758，實測641.0762。
bb)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮是采用本領(lǐng)域已知的方法，通過[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例aa)磺?；苽涞?。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O5SBr2[(M+H)+]計算值為719.0533，實測719.0540。
cc)1-{4-[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C31H33N4O4Br2[(M+H)+]計算值為683.0863，實測683.0866。
dd)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Br2[(M+H)+]計算值為655.0914，實測655.0917。
ee)4-[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O4Br2[(M+H)+]計算值為669.0707，實測669.0713。
ff)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H39N4O3Br2[(M+H)+]計算值為709.1384，實測709.1401。
gg)[4，5-雙(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Br2[(M+H)+]計算值為683.1227，實測683.1250。
hh)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Br2[(M+H)+]計算值為683.1227，實測683.123 1。
ii)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H29N4O4Br2[(M+H)+]計算值為655.0550，實測655.0557。
jj)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Br2[(M+H)+]計算值為655.0914，實測655.0918。
kk)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O4Br2[(M+H)+]計算值為697.1020，實測697.1028。
ll)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮是采用本領(lǐng)域已知的方法，通過[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例10jj)磺?；苽涞摹R-MS(ES，m/z)C31H35N4O5SBr2[(M+H)+]計算值為733.0690，實測733.0696。
mm)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Br2[(M+H)+]計算值為669.1071，實測669.1078。
nn)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N3O4Br2[(M+H)+]計算值為656.0754，實測656.0762。
oo)[1，4′]雙哌啶-1′-基-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C36H43N4O3Br2[(M+H)+]計算值為737.1697，實測737.1707。
pp)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Br2[(M+H)+]計算值為683.1227，實測683.1232。
qq)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O4Br2[(M+H)+]計算值為669.0707，實測669.0718。
rr)[4，5-雙(4-氰基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H33N6O3[(M+H)+]計算值為549.2609，實測549.2614。
ss)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O5Cl2[(M+H)+]計算值為625.1979，實測625.1987。
tt)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C31H32N4O4FCl2[(M+H)+]計算值為613.1779，實測613.1775。
uu)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H28N4O4FCl2[(M+H)+]計算值為585.1466，實測585.1475。
實施例11采用和實施例9類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為553.1768，實測553.1773。
b)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸鹽HR-MS(ES，m/z)C29H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為555.1924，實測555.1929。
c)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為569.2081，實測569.2085。
d)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C29H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為555.1924，實測555.1940。
e)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸鹽。HR-MS(m/z)C27H29N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為527.1611，實測527.1621。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C34H39N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為621.2394，實測621.2400。
g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1932。
h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2086。
i)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為611.2187，實測611.2197。
j)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C32H38N5O3Cl2[(M+H)+]計算值為610.2346，實測610.2348。
k)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2081。
l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2084。
m){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為583.1874，實測583.1875。
n){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H30N4O3FCl2[(M+H)+]計算值為571.1674，實測571.1676。
o){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C34H38N4O3FCl2[(M+H)+]計算值為639.2300，實測639.2303。
實施例122-氨基-1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 將[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(52mg，0.092mmol，實施例10)加到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(21mg，0.119mmol)的THF溶液(12mL)中，接著加入二異丙基碳化二亞胺(19.7μL，0.125mmol)。3小時后，濃縮反應混合物，并用二氯甲烷稀釋。將混合物用碳酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到(2-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(54mg，81％)。
將三氟乙酸(2mL，26mmol)加到(2-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.054mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。攪拌反應混合物2.5小時，并用二氯甲烷稀釋。將混合物用碳酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到2-氨基-1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(22mg，65％)。HR-MS(ES，m/z)C32H36N5O4Cl2[(M+H)+]計算值為624.2139，實測624.2147。
實施例13采用和實施例12類似的方法制備如下化合物a)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O5Cl2[(M+H)+]計算值為625.1979，實測625.1984。
b)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羥基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C33H37N4O6Cl2[(M+H)+]計算值為655.2085，實測655.2090。
實施例14[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮 將[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(50mg，0.088mmol，實施例10g)溶解在無水甲醇(10mL)中。加入縮水甘油(0.15mL，2.26mmol)，將反應物在40℃加熱20小時。將混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。殘余物用1-6％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(25mg，44％)。HR-MS(ES，m/z)C33H39N4O5Cl2[(M+H)+]計算值為641.2292，實測641.2300。
實施例154-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺
將光氣(0.26mL，0.5mmol，1.93M甲苯溶液)加到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(60mg，0.11mmol，實施例10g)和三乙胺(97μL，0.70mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。攪拌反應混合物1小時。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物在高真空下干燥30分鐘。將殘余物再溶于二氯甲烷(10mL)中。加入二甲胺(0.993mL，1.986mmol，2MTHF溶液)，攪拌反應混合物過夜?；旌衔镉名}水洗滌，用二氯甲烷萃取水層。干燥(MgSO4)合并的有機提取物并蒸干。殘余物經(jīng)反相HPLC純化得到4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(48mg，68％)。HR-MS(ES，m/z)C33H38N5O4Cl2[(M+H)+]計算值為638.2296，實測638.2299。
實施例164-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺 采用和實施例15所述方法類似的方式制備指定的化合物。HR-MS(m/z)C31H34N5O4Cl2[(M+H)+]計算值為610.1983，實測610.1985。
實施例17[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽
將2，4-二乙氧基苯甲醛(5.0g，25.7mmol)、乙酸鈉(4.23g，51.6mmol)、硝基乙烷(3.86g，51.4mmol)在乙酸(7mL)中的混合物加熱回流6小時。然后冷卻混合物并倒入冰水中。濾除固體，水洗并干燥。將殘余物用2-5％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)硅膠層析，接著在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2，4-二乙氧基芐腈(1.86g，38％)。
在壓力管中向-10℃的2，4-二乙氧基芐腈(1.86g，9.7mmol)的無水乙醇(20mL)溶液中氯化氫氣體1小時。密封該管，在室溫下攪拌12天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中研磨，得到2，4-二乙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(2.53g，95％)。
將2，4-二乙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.76g，2.79mmol)、內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.65mg，2.327mmol，用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制備)和三乙胺(0.489mL，3.49mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加熱回流4小時。除去溶劑，得到黃色漿糊。加入碳酸氫鈉水溶液并用二氯甲烷萃取。將合并的有機提取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。殘余物用70％乙酸乙酯-己烷經(jīng)硅膠層析得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.50g，47％)。
將光氣(0.558mL，1.1mmol，1.93M甲苯溶液)滴加倒0℃的三乙胺(0.216mL，1.54mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.10g，0.22mmol)二氯甲烷(10mL)溶液的混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時并蒸發(fā)。殘余物在高真空下保持30分鐘。向殘余物中加二氯甲烷(5mL)，將該溶液滴加到0℃的哌嗪(0.38g，4.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中超過15分鐘。1小時后，用碳酸氫鈉水溶液終止(worked up)反應。將混合物用二氯甲烷提取，并用水和鹽水洗滌。有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用HPLC純化得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽(4.07g，87％)。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1928。
實施例18采用和實施例17所述方法類似的方式制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N3O4Cl2[(M+H)+]計算值為568.1765，實測568.1766。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為611.2187，實測611.2203。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2087。
d)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基1-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為609.2030，實測609.2035。
e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮是通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例17)磺?；磻苽涞摹R-MS(ES，m/z)C31H35N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為645.1700，實測645.1704。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C35H41N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為635.2550，實測635.2561。
g)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Br2[(M+H)+]計算值為669.1071，實測669.1074。
h)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Br2[(M+H)+]計算值為683.1227，實測683.1228。
i)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N3O4Br2[(M+H)+]計算值為656.0754，實測656.0760。
實施例19采用和實施例15類似的方法，從[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例17)制備如下化合物a)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺。HR-MS(ES，m/z)C31H34N5O4Cl2[(M+H)+]計算值為610.1983，實測610.1983。
b)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。HR-MS(ES，m/z)C33H38N5O4Cl2[(M+H)+]計算值為638.2296，實測638.2297。
實施例20[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
在3小時內(nèi)將碘(6.35g，25mmol)的二氯甲烷溶液(300mL)滴加倒攪拌著的乙酸鉈(I)(7.90g，30mmol)和3-二甲基氨基苯酚(3.43g，25mmol)的二氯甲烷(300mL)懸浮液中。室溫下攪拌所得混合物24小時并過濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物用0-5％乙醚的己烷溶液經(jīng)硅膠層析得到5-二甲基氨基-2-碘苯酚(2.35g，36％)。
將5-二甲基氨基-2-碘苯酚(0.90g，3.42mmol)、碳酸銫(2.79g，8.55mmol)和碘代乙烷(0.81mL，10mmol)在丙酮(5mL)中的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫并加入水。用乙醚(3x)提取混合物。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用己烷經(jīng)硅膠層析得到N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺(0.75g，76％)。
將N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺(0.75g，2.58mmol)溶解在DMF(4mL)中。加入氰化鋅(0.18g，1.54mmol)。向混合物通氬氣10分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(148mg，0.13mmol)，將混合物在110℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻并倒入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用20％乙酸乙酯/80％己烷經(jīng)硅膠層析得到N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基-苯胺(187mg，38％)。
向0℃的N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基-苯胺(0.185g，0.97mmol)乙醇溶液(5mL)中通氯化氫氣體30分鐘。密封反應管并在室溫下攪拌2天。將反應管冷卻至0℃后釋放壓力。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中研磨，得到4-(N，N-二甲基氨基)-2-乙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽白色粉末(0.25g，95％)。
將三乙胺(0.28mL，2.0mmol)加到4-(N，N-二甲基氨基)-2-乙氧基-苯甲亞氨酸酯鹽酸鹽(250mg，0.92mmol)和內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(190mg，0.68mmol，用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E. Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制備)在乙醇(5mL)中的混合物中。將混合物加熱回流過夜。用碳酸氫鈉水溶液終止(worked up)反應，并用二氯甲烷萃取。有機提取物用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用10-30％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺白色泡沫(0.18g，59％)。
將光氣(0.47mL，0.91mmol，1.93M甲苯溶液)加到攪拌著的、0℃的{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺(83mg，0.18mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)的THF(3mL)溶液中超過5分鐘。攪拌混合物1小時并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷(2mL)溶解，然后在室溫下滴加到攪拌著的哌嗪(0.239g，2.77mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中1小時。將混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷提取。有機提取物用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮白色泡沫(68mg，66％)。HR-MS(ES，m/z)C30H34N5O2Cl2[(M+H)+]計算值為566.2084，實測566.2088。
實施例21采用和實施例20類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為551.1975，實測551.1984。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為537.1819，實測537.1824。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為565.2132，實測565.2135。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為551.1975，實測551.1980。
e)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C32H36N5O3Cl2[(M+H)+]計算值為608.2190，實測608.2201。
實施例22采用和實施例20類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C32H31N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為537.1819，實測537.1826。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H36N4O2Cl2F[(M+H)+]計算值為609.2194，實測609.2204。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N4O2Cl2F[(M+H)+]計算值為583.2038，實測583.2041。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H28N4O2Cl2F[(M+H)+]計算值為541.1568，實測541.1571。
e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H38N4O2FCl2[(M+H)+]計算值為623.2351，實測623.2360。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H36N4O2FCl2[(M+H)+]計算值為597.2194，實測597.2197。
g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N4O2FCl2[(M+H)+]計算值為569.1881，實測569.1887。
h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H30N4O2FCl2[(M+H)+]計算值為551.1725，實測551.1726。
i)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N4O4SFCl2[(M+H)+]計算值為633.1500，實測633.1506。
j)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H28N4O3FCl2[(M+H)+]計算值為569.1517，實測569.1529。
k)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-苯并二氫吡喃-8-基-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮是從8-溴-苯并二氫吡喃(采用Thomas，G.H.等，Tetrahedron Lett.1998，39，2219-22中報道的方法從2，6-二溴苯酚制備)制備而來的。HR-MS(ES，m/z)C29H29N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為535.1662，實測535.1672。
l)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C28H26N4O3FBr2[(M+H)+]計算值為643.0350，實測643.0349。
m)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H27N3O3FCl2[(M+H)+]計算值為630.0398，實測630.0414。
n)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H36N4O2FBr2[(M+H)+]計算值為697.1184，實測697.1188。
o)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N4O2FBr2[(M+H)+]計算值為671.1027，實測671.1036。
p)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H28N4O2FBr2[(M+H)+]計算值為629.0558，實測629.0569。
實施例23[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮 向-78℃的2-羥基-4-甲氧基-芐腈(90mg，0.60mmol，實施例9)、環(huán)戊醇(55mg，0.64mmol)和三苯膦(167mg，0.64mmol)的THF(3mL)溶液中加入偶氮二羰草酸(azodicarboxalate)二乙酯(0.16mL，0.860mmol，85％)。除去冷卻浴，讓反應物溫暖至室溫超過1.5小時。真空濃縮反應混合物，殘余物經(jīng)快速層析色譜(Biotage系統(tǒng)，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用0-8％乙醚的己烷溶液洗脫，得到2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-芐腈清亮液體(125mg，90％)。
在壓力管中向0℃的2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-芐腈(0.12g，0.55mmol)的無水乙醇(15mL)溶液中通氯化氫氣體1小時。密封該管，在室溫下攪拌3天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中磨碎，得到2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.17g，100％)。
將2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.16g，0.57mmol)、內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.17g，0.56mmol，用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制備)在乙醇(2mL)中的混合物加熱回流18小時。除去溶劑，得到黃色漿糊。加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用水和鹽水洗滌、硫酸鈉干燥。殘余物用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
將光氣(0.48mL，0.925mmol，1.93 M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(89mg，0.185mmol)THF(2mL)溶液的混合物中。在0℃下攪拌反應混合物，并蒸發(fā)。將殘余物在高真空下保持30分鐘。向殘余物中加入二氯甲烷(2mL)，將溶液滴加到0℃的哌嗪(0.24g，2.78mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中。1小時后，用碳酸氫鈉終止(worked up)反應?；旌衔镉枚燃淄樘崛?，并用水和鹽水洗滌。有機層用0.5N HCl(2×50mL)萃取。將合并的水層冷卻至0℃，并用2N NaOH堿化。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠快速層析色譜，得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(89mg，81％)。HR-MS(ES，m/z)C32H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為593.2081，實測593.2084。
實施例24采用和實施例23及實施例9類似的方法制備如下化合物a){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H36N5O3Cl2[(M+H)+]計算值為596.2190，實測596.2196。

b){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H33N6O3Cl2[(M+H)+]計算值為619.1986，實測619.1988。
實施例25[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽 向4-氯-2-氟-芐腈(1.0g，6.428mmol)乙醇溶液(10mL)中加入乙醇鈉溶液(4.8mL，12.86mmol，21wt％的乙醇溶液)。加熱反應混合物緩慢回流12小時。除去溶劑，殘余物在水(10mL)和乙醚(20mL)之間(重新)分配。分離水層和有機層，產(chǎn)物用乙醚(20mL)萃取。有機層用鹽水(5mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。濾除固體，濾液真空濃縮。殘余物用快速層析色譜(Biotage系統(tǒng)，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用5％乙酸乙酯/95％己烷洗脫，得到4-氯-2-乙氧基-芐腈(0.67g，57％)。-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽是采用實施例23類似的方法、從4-氯-2-乙氧基-芐腈制備而得。HR-MS(ES，m/z)C28H28N4O2Cl3[(M+H)+]計算值為557.1273，實測557.1277。
實施例26采用和實施例23及實施例25類似的方法制備如下化合物a)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C29H30N4O2Cl2[(M+H)+]計算值為571.1429，實測571.1438。
b)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C33H36N4O2Cl3[(M+H)+]計算值為625.1899，實測625.1908。
c)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H27N3O3Cl3[(M+H)+]計算值為558.1113，實測558.1118。
d)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C30H30N4O3Cl3[(M+H)+]計算值為599.1378，實測599.1388。
e)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H32N4O3Cl3[(M+H)+]計算值為601.1535，實測601.1543。
f)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C28H26N4O3Cl3[(M+H)+]計算值為571.1065，實測571.1071。
實施例27[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
向4-溴-苯-1，3-二醇(1.50g，7.94mmol)丙酮溶液(10mL)中加入碳酸鉀(1.1g，7.94mmol)和2-碘代丙烷(1.58mL，15.87mmol)。將反應混合物加熱溫和回流12小時。除去溶劑得到白色漿糊。然后用乙醚(50mL)溶解。濾除白色固體，濾液濃縮。殘余物用Biotage快速層析純化，用10％乙酸乙酯/90％己烷洗脫，得到4-溴-3-異丙氧基-苯酚(0.77g，42％)。
向4-溴-3-異丙氧基-苯酚(0.50g，2.16mmol)丙酮溶液(3mL)中加入碳酸鉀(0.30g，2.16mmol)和乙基碘(0.35mL，4.33mmol)。加熱反應混合物，溫和回流12小時。除去溶劑得到白色漿糊。然后用乙醚(50mL)溶解。濾除白色固體，濾液濃縮。殘余物用Biotage快速層析純化，用10％乙酸乙酯/90％己烷洗脫，得到1-溴-4-乙氧基-2-異丙氧基-苯(0.48g，86％)。
向1-溴-4-乙氧基-2-異丙氧基-苯(0.48g，1.85mmol)DMF溶液(5mL)中加入氰化鋅(217mg，1.85mmol)。向反應混合物中通氬氣2小時脫氣，然后加入四(三苯基膦)-鈀(0)(0.21g，0.185mmol)。在氬氣環(huán)境中漿反應混合物在100-105℃下加熱12小時。反應混合物用乙醚(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)溶解。產(chǎn)物用乙醚(2×30mL)提取。有機層用水(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗品用Biotage快速層析純化，用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-乙氧基-2-異丙氧基-芐腈澄清油狀物(0.31g，81％)。
在壓力管中向0℃的4-乙氧基-2-異丙氧基-芐腈(0.30g，1.46mmol)無水乙醇溶液(100mL)中通氯化氫氣體45分鐘。密封該管，室溫下攪拌4天。只有在反應管冷卻至0℃后才釋放壓力。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙醚中研碎得到4-乙氧基-2-異丙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽，該化合物不需要進一步純化即可使用。
將4-乙氧基-2-異丙氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽粗品和內(nèi)消旋-1，2-雙(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.41g，1.46mmol，用Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制備)以及三乙胺(0.205mL，1.46mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加熱回流3小時。除去溶劑得到黃色漿糊。加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。殘余物用70％乙酸乙酯/30％己烷經(jīng)硅膠層析得到4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.50g，47％)。
將光氣(0.325mL，0.64mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(0.126mL，0.896mmol)和4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(60mg，0.128mmol)二氯甲烷溶液(5mL)的混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘并蒸發(fā)。殘余物在高真空下保持30分鐘。向殘余物中加二氯甲烷(5mL)，將該溶液滴加到0℃的哌嗪(0.22mg，2.56mmol)二氯甲烷溶液(5mL)中超過15分鐘。1小時后，用碳酸氫鈉水溶液終止(worked up)反應?；旌衔镉枚燃淄樘崛。⒂盟望}水洗滌。有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。反相HPLC純化得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(6.5mg，8％)。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2086。
實施例28采用和實施例27類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為553.1768，實測553.1776。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮是通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例28a)的磺?；磻玫降?。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為631.1543，實測631.1548。
c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為597.2030，實測597.2037。
d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1928。
e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例28d)的磺?；磻玫降?。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為645.1700，實測645.1714。
f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H39N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為625.2343，實測625.2350。
g)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C31H33N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為595.1874，實測595.1879。
h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2088。
i)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮是通過[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例28h)的磺?；磻玫降摹R-MS(ES，m/z)C32H37N4O5SCl2[(M+H)+]計算值為659.1856，實測659.1864。
j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C33H39N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為625.2343，實測625.2352。
k)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C33H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為623.2187，實測623.2194。
l)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)C33H37N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為623.2187，實測623.2195。
m)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C36H43N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為649.2707，實測649.2717。
n)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為567.1924，實測567.1929。
o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為595.2237，實測595.2244。
p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為595.2237，實測595.2243。
實施例291-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮 向4-{3-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-芐基}-嗎啉(100mg，0.20mmol，如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請——實施例31中的化合物)二氯甲烷溶液(10mL)中依次加入三乙胺(0.10mL，0.712mmol)和異丁酰氯(42mL，0.392mmol)。攪拌反應混合物12小時。減壓蒸餾除去溶劑。加入飽和碳酸氫鈉(2mL)和二氯甲烷(20mL)，使其分層。水層用二氯甲烷(1×100mL)萃取。蒸發(fā)合并的有機提取物。殘余粗品用Biotage快速層析純化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N3O3Cl2[(M+H)+]計算值為566.1972，實測566.1977。
實施例30采用和實施例29類似的方法制備如下化合物a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例33中所述的{3-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇來制備。HR-MS(ES，m/z)C27H27N2O3Cl2[(M+H)+]計算值為497.1393，實測497.1402。
b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮，用如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例35中所述的{3-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇鈉來制備。HR-MS(EI，m/z)C26H24N2O3Cl2(M+)計算值為482.1164，實測482.1161。
c)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例34中所述的4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑來制備。HR-MS(m/z)C28H29N2O3Cl2[(M+H)+]計算值為511.1550，實測511.1556。
d)3-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸，用如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例40中所述的3-[4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸酯來制備。HR-MS(ES，m/z)C28H27N2O4Cl2[(M+H)+]計算值為525.1343，實測525.1347。
e)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例32中所述的4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑來制備。
實施例31[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮 在5分鐘內(nèi)，將光氣(0.147mL，0.283mmol，1.93M甲苯溶液)加到攪拌著的0℃下的4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(先前專利中所述)(25mg，0.0566mmol)和三乙胺(39mL，0.283mmol)的THF(2mL)溶液中。攪拌混合物3小時并蒸干。殘余物用二氯甲烷(2mL)溶解，并在室溫下滴加到攪拌著的哌嗪(24mg，0.283mmol)二氯甲烷溶液(2mL)中3小時。將混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)硅膠層析得到[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(19mg，61％)。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為553.1768，實測553.1770。
實施例32[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮 采用和實施例31類似的方法，從4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(先前專利中所述的)來制備指定化合物。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為597.2030，實測597.2034。
實施例33[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮 該化合物是在密封管中，將[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例10g)在甲醇中用環(huán)氧丙烷在45℃下處理7小時而制備的。HR-MS(ES，m/z)C33H38N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為625.2343，實測625.2350。
實施例34采用和實施例33類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-蘇型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H40N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為639.2500，實測639.2508。
b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H40N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為639.2500，實測639.2507。
實施例351-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮
該化合物是通過在40℃下用氯丙酮和三乙胺處理[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(實施例10g)過夜而制備的。HR-MS(ES，m/z)C33H36N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為623.2187，實測623.2194。
實施例36采用和實施例9類似的方法制備如下化合物a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[1，4]安定-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N4O3Cl2[(M+H)+]計算值為581.2081，實測581.2086。
b)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C31H32N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為595.1874，實測595.1880。
c)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C34H38N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為637.2343，實測637.2348。
d)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛。HR-MS(ES，m/z)C31H32N4O4Cl2[(M+H)+]計算值為595.1874，實測595.1882。
實施例37采用和實施例9類似的方法制備如下化合物
a)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮 從如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例47a中所述的4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑制備該化合物。HR-MS(ES，m/z)C29H25N4O4F3Cl2[(M+H)+]計算值為621.1278，實測621.1285。
b)4-{4，5-雙(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮，從如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例47b中所述的4，5-雙(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑制備。HR-MS(ES，m/z)C29H25N4O4F3Br2[(M+H)+]計算值為709.0268，實測709.0280。
c)[4，5-雙(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，從如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例47d中所述的4，5-雙(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑來制備。HR-MS(ES，m/z)C29H25N4O4F3Br2[(M+H)+]計算值為615.3330，實測615.3319。
d)1-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，從如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例46中所述的2-(5-氯-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑來制備。HR-MS(ES，m/z)C31H31N3O3Cl3[(M+H)+]計算值為613.1535，實測613.1543。
實施例38采用和實施例3類似的方法，從如結(jié)合在此作為參考的U.S.臨時申請，實施例47e中所述的4-(4-氯苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑來制備如下化合物a)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C37H41N4O3Cl[(M+H)+]計算值為625.2940，實測625.2943。
b)4-{4，5-雙(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮[4-(4-氯苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C37H41N4O3Cl[(M+H)+]計算值為625.2940，實測625.2943。
實施例39體外活性分析化合物對p53和MDM2蛋白間相互作用的抑制能力是用ELISA(酶-聯(lián)免疫吸附分析)測量的，其中重組GST-標記MDM2結(jié)合到類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)域的多肽上(Bottger等，J.Mol.Bio.1997，269卷，744-756頁)。該多肽通過N-末端的生物素和涂有抗生物素蛋白鏈菌素的孔結(jié)合而固定在96孔板的表面上。在存在抗MDM2小鼠單克隆抗體(SMP-14，Santa Cruz Biotech)的情況下，向每個孔中加入MDM2。在除去未結(jié)合的MDM2蛋白后，加入過氧化物酶底物(MTB MicrowellPeroxydase Substrate System，Kirkegaard&Perry Labs)，用比色法測定過氧化物酶-聯(lián)二級抗體(抗小鼠IgG，Roche Molecular Biochemicals)和多肽-結(jié)合MDM2的數(shù)量。
測試板制備方法如下涂以抗生物素蛋白鏈菌素(5mg/ml PBS溶液)2小時，隨后用PBS(磷酸鹽緩沖的生理鹽水)洗，并用150ml封閉緩沖液在4℃下封閉過夜，封閉液中含2mg/ml的牛血清蛋白(Sigma)和0.05％的Tween 20(Sigma)PBS溶液。向每個孔中加入生物素化多肽(1mM)的50ml封閉緩沖液，孵育1小時后粗洗。將測試化合物在每個96孔板上稀釋，分三次(一式三份)加到含MDM2蛋白和抗-MDM2抗體混合物的化合物孵育板上。孵育20分鐘后，將板上物質(zhì)轉(zhuǎn)移到測試板上，并再孵育1小時。將二級抗小鼠IgG抗體加到先前的測試板上，隨后用0.05％Tween 20的PBS溶液洗三次。最后，將過氧化物酶底物加到每個孔中，用讀板機(MR7000，Dynatech)測量450nm處的吸收值。測試化合物的抑制活性是通過處理過的/未處理孔中的結(jié)合MDM2百分比來測定的，并計算出IC50。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，其中R1選自C1-C6烷基，-C＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NCH3，-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，飽和4元、5元和6元環(huán)，以及含至少一個雜原子的飽和和不飽和的5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，這些雜原子任選被選自如下基團的一個基團取代C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，任選被羥基取代的C1-C6烷基，任選被-NH2取代的C1-C6烷基，N-C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元飽和環(huán)，其中R5選自H，C1-C6烷基，-NH2，-N-C1-C6烷基，任選被羥基取代的C1-C6烷基，以及任選被NH2取代的C1-C6烷基，R2選自-N(CH3)CH3，-NCH2CH2NH2，-NH2，嗎啉基和哌嗪基，X1、X2和X3獨立地選自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個獨立地選自羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F(xiàn)，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個和來自被它們?nèi)芜x取代的苯環(huán)的兩個碳原子連同它們之間的鍵一起形成含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元或6元飽和環(huán)，其中R3選自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一個雜原子的不飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，R4是3元-5元飽和環(huán)，以及Y1和Y2各自獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝CH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自獨立地選自-Cl和-Br。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，環(huán)戊基，環(huán)己基，噻吩基，異噁唑基和呋喃基，以及被至少一個選自如下基團的基團取代的哌嗪基C1-C3烷基，-C1-C2烷氧基，-C＝OCH3，-SO2CH3，-C＝O，-OH，-CH2NH2，-C＝OCH2NH2，-C＝OCH2OH，-C＝OC(OH)CH2OH，-CH2C(OH)-CH2OH，-C＝ON(CH2-)2，-C＝ONH2，-C＝ON(CH3)CH3，-C＝OCH(CH3)2，-CH2C＝OCH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH(CH3)CH(OH)CH3和-CH2CH2OH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X1、X2和X3中的一個是H、其余兩個獨立地選自羥基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F(xiàn)，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，C1-C2烷基，-OCH2CH2R3和-OR4，其中R3選自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，含至少一個選自S、N和O的雜原子的不飽和5元環(huán)，其中R4是環(huán)戊基，或者X1、X2或X3中的一個是H、其余兩個和來自被它們?nèi)〈谋江h(huán)的兩個碳原子連同它們之間的鍵一起形成含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元飽和環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X1、X2或X3中的一個是H，其余兩個獨立地選自-OCH3和-CH2OCH2CH3。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中X1、X2或X3中的一個是H，其余兩個中的一個或兩個為-O-C1烷基、-O-C2烷基或-O-C3烷基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R3為咪唑基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X3是H，X1和X2連同來自被它們?nèi)〈谋江h(huán)的兩個碳原子和它們之間的鍵形成含一個O雜原子的6元飽和環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中基團X1、X2或X3中的一個是位于間位的H，位于鄰位的基團選自C1-C6烷氧基和-OCH2CF3，而位于對位的基團是C1-C6烷氧基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中鄰位的X1、X2或X3基團選自乙氧基、異丙氧基和-OCH2CF3，對位基團選自甲氧基和乙氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1選自哌嗪基和取代哌嗪基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中基團X1、X2或X3中的一個是位于間位的H，位于鄰位的基團是C1-C6烷氧基，而位于對位的基團是-Cl、-Br或-F，或者基團X1、X2或X3中的一個是位于對位的H，其他兩個位于鄰位的基團是C1-C6烷氧基和位于間位的基團是-Cl、-Br或-F。
13.結(jié)構(gòu)式II的化合物 及其可藥用的鹽和酯，其中R是-C＝OR1，R1選自C1-C6烷基，飽和的5元和6元環(huán)，含至少一個雜原子的飽和5元和6元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，且任選被選自如下基團的一個基團取代C1-C2烷基，C1-C3醇，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一個選自S、N和O的雜原子的5元和6元環(huán)，X4選自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-O-C1-C6烷基，-OCH2-環(huán)丙基，-CH2OCH2-苯基，飽和和不飽和5元及6元環(huán)，含至少一個選自S、N和O的雜原子的飽和和不飽和5元和6元環(huán)，其中Q選自H和C1-C6烷基，Y1和Y2獨立地選自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C＝H，附帶條件是當Y1和Y2都是-Cl，R1是-CH3或苯基時，則X4不是-Cl。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中X4選自-CH3，C1-C5烷氧基，-Cl，-Br，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中X4選自-CH3，C1-C6烷氧基，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R1選自-CH(CH3)CH3，哌嗪基，被選自-CH3，-CH2CH2OH和-C＝OCH3的基團取代的哌嗪基，哌啶基，以及被選自吡咯烷基、哌啶基和-N(CH3)CH3取代的哌啶基。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中C1-C6烷基選自C1烷基、C2烷基和C3烷基。
18.權(quán)利要求13的化合物，其中Y1和Y2獨立地選自-Cl和-Br。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X4是位于鄰位的C1-C6烷氧基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中C1-C6烷氧基選自乙氧基、異丙氧基和2-氟乙氧基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1選自哌嗪基和取代的哌嗪基。
22.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]乙酮；c)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)戊基-甲酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-環(huán)己基-甲酮；f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮；g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-異噁唑-5-基-甲酮；h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；i)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；k)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；m)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；n)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；r)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；t)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；u)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；w)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；x)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；y)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；z)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸雙(2-羥基-乙基)-酰胺；aa)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；bb)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；cc)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；ee)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；ff)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；gg)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；oo)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；pp)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；qq)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；rr)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ss)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；tt)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；uu)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；vv)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；ww)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；xx)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；以及yy)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
23.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自a)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；b)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；c)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；d)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；e)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；f)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；g)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；h)[4，5-雙(4-氰基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；i)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；j)1-(4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；k)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；l)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；m)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；n)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺三氟乙酸鹽；o)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；p)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；r)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；t)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽；u)4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；w)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；x){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；y){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；z){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；aa)2-氨基-1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；bb)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-乙酮；cc)1-{4-(4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羥基-丙-1-酮；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；ee)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；ff)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；gg)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]嗎啉-4-基-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；oo)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；pp)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；qq)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；rr)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；ss)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；tt)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；uu)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；w)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；ww)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；xx)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及yy)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；d)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；f)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；g)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；h)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；i)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-苯并二氫吡喃-8-基-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；k)4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；l)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；m)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；n)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；o)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；q){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；r){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；s)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；t)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；u)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；v)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮；w)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；x)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；y)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；z)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；aa)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；bb)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；cc)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；dd)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；ee)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；ff)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；gg)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；hh)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；ii)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；jj)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；kk)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；ll)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；mm)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；nn)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；oo)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，4-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；pp)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2，5-二異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；qq)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；rr)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；ss)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；tt)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；uu)3-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧甲基-苯甲酸；vv)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；ww)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；以及xx)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
25.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自a)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；b)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-蘇型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；c)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羥基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；d)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮；e)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-甲酮；f)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；g)1-{4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮；h)4-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；i)4-{4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；j)4-{4，5-雙(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；k)[4，5-雙(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；l)1-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及m)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
26.權(quán)利要求1 3的化合物，該化合物選自a)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；b)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-對-甲苯基-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；c){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；d){4-[4，5-雙(4-氯苯基)-1-異丁?；?4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；e)2-甲基-1-[2，4，5-三-(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-丙-1-酮；f)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-乙酮；g)[2-(2-氯苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；h)[2-(3-溴-苯基)-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；i)[2-聯(lián)苯基-3-基-4，5-雙(4-氯苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；j)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；k)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；l)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；m)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；n)1-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；o)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；p)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；q)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；r)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-甲酮；s)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；t){4，5-雙(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氫咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；u)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；v)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；w)[4，5-雙(4-氯苯基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸鹽；x)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；y)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；z)1-{4-[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及aa)[4，5-雙(4-溴-苯基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
27.一種藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求1-26任一項的化合物和可藥用的載體。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，該藥物組合物適于口服或者腸胃外給藥。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項定義的化合物在制備藥物中的應用。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的在制備用于治療或控制細胞增殖紊亂的藥物中的應用。
31.根據(jù)權(quán)利要求29和/或30的用于治療或控制癌癥的應用。
32.根據(jù)權(quán)利要求29-31任一項的用于治療或控制胸、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤的應用。
33.一種治療細胞增殖疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-26任一項的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中細胞增殖疾病是癌癥。
35.權(quán)利要求34的方法，其中癌癥是胸、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤。
36.用于治療的權(quán)利要求1-26任一項的化合物。
37.如方案I-X所描述的制備權(quán)利要求1-26任一項的化合物的方法。
38.如本文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供具有此處提供的名稱的結(jié)構(gòu)式I和結(jié)構(gòu)式II化合物及其可藥用的鹽和酯，這些化合物抑制MDM2蛋白和p53－類似多肽的相互作用并具有抗增殖活性。
文檔編號A61K31/496GK1606439SQ02825540
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者諾爾曼·孔, 埃米莉·愛軍·劉, 賓哈·坦·烏 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司