專利名稱：羥烷基化劑制備方法，這樣所得新制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)羥烷基化劑制備方法
這樣所得新制劑及其應(yīng)用。
式(I)中R為1-4碳烷基n為整數(shù)2或3R1相同或不同，為H或1-4碳烷基，且R2為1-4碳烷基，必要時被取代的苯基或
其中R，n和R1定義同前述，不過，在兩基團
中R，n和R1相同。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)物的制備方法，式(I)中R為甲基n為2R1之一為H，而另一個為H或甲基且R2為甲基或
其中R為甲基，n為2且R1，之一為H，而另一個為H或甲基。
更具體地講，本發(fā)明涉及硫酸二(2-乙酰氧基乙基)酯和甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制備方法。
按本發(fā)明，式(I)產(chǎn)物可將式(1)的酸與式(III)的二酯反應(yīng)而制得HO-SO2-R3(II)其中R3為羥基或1-4碳烷基或必要時被取代的苯基，
其中R，n為R1同前述，必要時過量。
式(I)中R 為下式的產(chǎn)物也可將硫酸甲基酯與必要時過量的式(III)產(chǎn)物反應(yīng)而制得
在所有情況下，反應(yīng)一般都在減壓(10～200mmHg；1.3～26.6kPa)下干80～160℃加熱進行，其中蒸餾除去形成的酸(RCOOH)或其甲基酯以及必要時過量的式(III)的酯。
一般來說，所得式(I)產(chǎn)物可無需進行后續(xù)提純而加以應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及式(I)中R2為下式基團的產(chǎn)物
其中n，R和R1同前述，更具體地說，涉及硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
式(I)產(chǎn)物可特別用于實現(xiàn)羥烷基化反應(yīng)。
例如，式(I)產(chǎn)物可用于制備具有顯著治療特性的1-羥烷基硝基咪唑如1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(metronidazole)或1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(secnidazole)或1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(ternidazole)。
按本發(fā)明，1-羥烷基硝基咪唑可用式(I)產(chǎn)物與式(IV)咪唑衍生物縮合而制得
其中R3為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代并且X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解。
一般來說，縮合在60～100℃，優(yōu)選在80℃左右進行，且必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯(乙酯甲酯，乙酸乙酯)，醚(甲基叔丁基醚)，酮(甲基異丁基酮)或芳烴(甲苯，二甲苯)。
一般來說，水解或醇解在水或醇(甲醇，乙醇)中于60～100℃下加熱進行。
所得的1-羥烷基-5-硝基咪唑可按常規(guī)方法在近于10的PH下從反應(yīng)混合物中分出。
式(IV)咪唑衍生物可在英國專利GB1026631所述條件下制得。
以下非限制性實例詳述本發(fā)明。
實例1在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸餾器中，引入292.3g二乙酸乙二醇酯(2mol)和50.4g硫酸二甲基酯(0.4mol)。在該容器中建立起200mmHg(26.6kPa)的壓力后反應(yīng)混合物于150℃加熱5小時。加熱期間蒸出60cm3乙酸甲酯。反應(yīng)混合物冷至100℃左右后再51mmHg(0.13kPa)壓力下蒸出206cm3二乙二酸乙二醇酯(浴溫110℃ 汽溫65℃)。
在沸騰器中，收集到淺黃色油狀硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的特點是其IR譜，以cm-1表示的主要特性吸收帶為1740(C＝O 乙酸酯)；1395-1195(C-O-SO2-O-C)和1245(C-O)其質(zhì)子RMN譜(360MHz；CD3CN；ppm化學(xué)位移)＝4.45(t)；4.31(t)和2(s)。
在裝有磁性攪拌器的燒瓶中，引入2.7g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.01mol)和1.99g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱5小時。加入5cm3水后繼續(xù)于80℃加熱3小時。
冷卻后，以高效液相色譜(CLHP)計量為1.10g metronidazole和0.288g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑轉(zhuǎn)化率為77.3％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為64.2％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為83％。
實例2在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入10.8g實例1條件下制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)和7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.04mol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱4小時。加入20cm3甲醇后回流加熱4小時。所得溶液以CLHP用外校準計量表明其中含4.89gmetronidazole和0.95g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉(zhuǎn)化率為81％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為71.5％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為88％。
實例3在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.04mol)和10.8g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱4小時。加入20cm3甲醇后回流加熱4小時。冷卻至20℃后，加5.5cm3濃蘇打(d-1.33)將PH調(diào)至11.7。濾出形成的沉淀并用3cm3甲醇洗滌兩次。
干燥后，得到4.61g產(chǎn)物，其中咪唑衍生物混合物由98.6％ metronidazole和0.6％ 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成(以CLHP用內(nèi)標(biāo)定計量)。
所得產(chǎn)物以CLHP用外校準分析表明其中含2.85g metronidazole和0.014g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
濾液以CLHP用外校準分析表明其中含2.15g metronidazole和0.93g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉(zhuǎn)化率為81.4％。
所得metronidazole收率以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為90％。
實例4在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸餾器中，引入23.4g二乙酸乙二醇酯(0.16mol)和7.84g濃硫酸(d-1.83)(0.08mol)。
建立起15mmHg (2kPa)壓力后反應(yīng)混合物于100℃加熱3小時，同時蒸出8g乙酸。
在沸騰器中，收集到黃色油狀硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入7g上述制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和5.1g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.026mol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱6小時。加入13cm3水后繼續(xù)于90℃加熱4小時。
所得溶液中，以CLHP用外校準計量為2.39g metronidazole和1.03g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑轉(zhuǎn)化率為68％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為54.5％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為79％。
實例5在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入6g實例4條件下制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和4.38g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.022mol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱6小時后加llcm3甲醇并繼續(xù)回流加熱4小時。
所得溶液中，以CLHP用外校準計量為2.47g metronidazole和0.82g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉(zhuǎn)化率為7l％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為65.6％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為93％。
實例6在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸餾器中，引入9g二乙酸乙二醇酯(0.062mol)和6g甲磺酸(0.062mol)。建立起15mmHg(2kPa)的壓力后反應(yīng)介質(zhì)于110℃加熱4小時。加熱期間，蒸出2.81g乙酸。
在沸騰器中收集到淺黃色油，其中含80％(重)的甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯。
甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯的特點是其IR譜，主要特性吸收帶以cm-1計為1740(C＝O 乙酸酯)，1360(C-O)和1180(SO2-O)其質(zhì)子RMN譜(360MHz；CD2CN，ppm化學(xué)位移)4.36(t)，4.26(t)，307(s)和2(s)。
在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入2.5g先前得到的甲二磺酰乙酰氧乙二醇酯和1.427g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.072mol)。反應(yīng)混合物于90℃加熱6小時。加入20cm3乙醇并回流加熱1小時。
所得溶液以CLHP用外校準計量表明其中含0.932g metronidazole和0.120g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉(zhuǎn)化率為87％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為77％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為89％。
實例7在裝有電磁攪拌器的燒瓶中，引入2.5g甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯(按實例6制得)和1.405g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.0071mol)。反應(yīng)混合物干90℃加熱6小時。加入20cm3水并于80℃加熱1小時。
所得溶液以CLHP用外校準計算表明其中含0.907g metronidazole和0.112g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑轉(zhuǎn)化率為88％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為74％并且以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-2-(甲基-4-硝基咪唑計為85％。
實例8在裝有攪拌器的燒瓶中，引入5.4g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和1.85g 1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑。加入30cm3二甲苯后于80℃將該混合物加熱6小時。加入30cm3水后反應(yīng)混合物回流加熱4小時。
水相以CLHP用外校準計量表明1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的轉(zhuǎn)化率為88％1-羥乙基-5-硝基咪唑收率以轉(zhuǎn)化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑計為97％。
權(quán)利要求
1.下式羥烷基化劑的制備方法
其中R為1-4碳烷基，n為整數(shù)2或3，R1相同或不同，為H或1-4碳烷基，且R2為1-4碳烷基，必要時被取代的苯基或
其中R，n和R定義同前述，不過，在兩基團
中R，n和R1相同，其特征是可將下式的酸HO-SO2-R3其中R3為羥基或1-4碳烷基或必要時被取代的苯基，與下式的二酯于80～160℃反應(yīng)而制得
其中R，n為R1定義同上述，反應(yīng)中形成的酸(RCOOH)一經(jīng)形成即減壓蒸餾除去，且必要時二酯過量。
2.下式羥烷基化劑的制備方法
其特征是將硫酸二甲基酯與下式的酯于80～160℃反應(yīng)
其中R，n和R1定義同權(quán)利要求1，反應(yīng)中形成的甲基酯(R-CO-O-CH3)減壓蒸餾除去，且必要時二酯過量。
3.下式羥烷基化劑的制備方法
其中R2為甲基或
其特征是將硫酸或甲磺酸與下式的二酯于80～160℃反應(yīng)
其中R1之一為H，而另一個為H或甲基，反應(yīng)中形成的乙酸減壓蒸餾除去。
4.下式羥烷基化劑的制備方法
其特征是將硫酸二甲基酯與下式的二酯于80～160℃反應(yīng)
其中R1之一為H，而另一個為H或甲基，反應(yīng)中形成的乙酸甲酯蒸餾除去。
5.硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的制備方法，其特征是將硫酸或硫酸二甲基酯與二乙酸乙二醇酯于80～160℃下反應(yīng)，反應(yīng)中形成的乙酸或乙酸甲酯減壓蒸餾除去。
6.甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制備方法，其特征是將甲磺酸與二乙酸乙二醇酯于80～160℃下反應(yīng)，反應(yīng)中形成的乙酸減壓蒸餾除去。
7.按權(quán)利要求1或2之一所得下式產(chǎn)物用于制備1-羥烷基-5-硝基咪唑的方法
其特征是將其與下式的咪唑衍生物干60～100℃反應(yīng)
其中R3為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代并且X庠踴螋羌諄?，烷氧颊侚或酰氧颊侚，烷基或酰基?-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥烷基咪唑。
8.按權(quán)利要求3或4之一所得下式產(chǎn)物用于制備1-羥烷基-5-硝基咪唑的方法
其特征是將其與下式的咪唑衍生物于60～100℃反應(yīng)
其中R3為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代并且X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥烷基-5-硝基咪唑。
9.按權(quán)利要求5所得硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯用于制備1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是將其與下式的咪唑衍生物于60～100℃反應(yīng)
其中X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或?；?-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
10.按權(quán)利要求1所得下式產(chǎn)物用于制備1-羥烷基-5-硝基咪唑的方
其中R為1-4碳烷基，n為2或3，R1相同或不同，為H或1-4碳烷基且R2為1-4碳烷基或必要時取代的苯基，其特征是將其與下式的咪唑衍生物于60～100℃反應(yīng)
其中R2為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代并且X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥烷基-5-硝基咪唑。
11.按權(quán)利要求3所得下式產(chǎn)物用于制備1-羥烷基-5-硝基咪唑的方法
其中R2為甲基，R1之一為H，而另一個為H或甲基，其特征是將其與下式的咪唑衍生物于60～100℃反應(yīng)
其中R3為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代并且X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或?；?-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酶如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥烷基-5硝基咪嗜。
13.按權(quán)利要求6所得甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯用于制備1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是將其與下式的咪唑衍生物于60～100℃反應(yīng)。
其中X為氫原子或羥甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或?；?-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基異丁基酮或芳烴如甲苯或二甲苯，然后將所得產(chǎn)物進行水解或醇解，并分出所得1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
全文摘要
下式羥烷基化劑的制備方法
文檔編號C07C305/10GK1035111SQ8910017
公開日1989年8月30日 申請日期1989年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月15日
發(fā)明者馬索尼奧·維維安尼, 姆赫瑟·米歇爾, 布方·阿爾貝特 申請人:羅納-普蘭克制藥公司