2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物和其在治療癌癥中的用圖
【專利說明】2-取代咪唑并[4, 5-D]菲咯啉衍生物和其在治療癌癥中的 用途
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請案要求2013年3月20日提交的第61/803, 627號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)， 該申請的內(nèi)容以整體引用的方式并入本文中用于所有目的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及抗癌化合物領(lǐng)域，尤其涉及具治療活性的2-取代咪唑并[4, 5-d]菲咯 啉衍生物在治療癌癥中的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 癌癥是可能無限生長的惡性腫瘤。它主要是人體中各種給定類型的細胞的致病復(fù) 制（失去正常調(diào)控）。通過由原發(fā)性病灶引起的選擇突變，癌細胞的DNA演變并將細胞轉(zhuǎn)化 成自治系統(tǒng)。
[0006] 傳統(tǒng)的癌癥治療已主要集中在殺死癌細胞。選擇目前用于抗癌/抗腫瘤治療的化 療劑是因為它們對快速增殖細胞的毒性。它們中的大多數(shù)導(dǎo)致非所要的全身效應(yīng)，例如心 臟或腎毒性、骨髓再生不良、脫發(fā)、惡心和嘔吐。在過去的幾年中，許多研究人員已嘗試通過 開發(fā)具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)的藥物以允許增加藥物對腫瘤部位的可用性來消除這些副 作用。從天然來源提取的新型分子、合成或半合成產(chǎn)生的酶、放射性同位素、DNA毒素、各種 大分子和抗纖維蛋白抗體或抗腫瘤特異性表面抗原的抗體被結(jié)合至藥物，試圖增加化療劑 的選擇性。
[0007] 大多數(shù)抗癌劑的效力因為其高毒性和疾病的性質(zhì)而大幅降低。據(jù)信，抗癌劑的高 毒性問題可以通過這些結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾來規(guī)避，修飾方式為使得它們更特定地作用于腫瘤 細胞，而不增加全身毒性。因此，在這方面的研究主要是針對合成將具有高抗腫瘤活性、低 全身毒性和對正常細胞的低誘變性的抗癌劑。
[0008] 已經(jīng)證明雜環(huán)化合物特別是雜環(huán)唑類衍生物具有廣譜生物活性。一類具有 感興趣的生物活性的化合物是咪唑類（含有5元雜環(huán)唑類的衍生物）。已經(jīng)報道了具 有不同取代模式的咪唑衍生物的各種生物活性（Lee等人Nature1994 327:739-745; Abdel-Meguid等人Biochemistry, 1994,33:11671;Heerding等人Bioorg.Med.Chem. Lett.2001，11:2061-2065;Bu等人TetrahedronLett. 1996,37:7331-7334;Lewis JR.Nat.Prod.Rep. 1999, 16:389-418;LewisJR.Nat.Prod.Rep. 1998, 15:417-437 和 371-395)〇
[0009] 關(guān)于芳基-咪唑衍生物的生物活性也已經(jīng)有所報道，例如，這些化合物可以充當(dāng) 癌細胞多藥耐藥性的調(diào)節(jié)劑（Zhang等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000, 10:2603-2605)、 p38MAP激酶的抑制劑（Adams等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001，11:867-2870,McLay等 人Bioorg.Med.Chem. 2001，9:537-554)和細胞因子抑制劑（美國專利號5, 656, 644、 5, 686, 455、5, 916, 891、5, 945, 418 和 6, 268, 370)以及細菌生長抑制劑（Antolini 等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999, 9:1023-1028)。一 些報道已經(jīng)指出三芳基-咪 挫化合物可以充當(dāng)p38MAP激酶的抑制劑（例如，參見LoGrasso等人Biochemist ry. 1997, 36:10422-10427)和癌細胞多藥耐藥性的調(diào)節(jié)劑（Sarshar等人Bioorg.Med. Chem.Lett. 2000, 10:2599-2601)，然而，大多數(shù)文獻指出已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物主要是用 作顯色試劑（美國專利號 4, 089, 747、5, 024, 935、5, 047, 318、5, 496, 702、5, 514, 550 和 5, 693, 589)和光聚合引發(fā)劑（美國專利號6, 117, 609和6, 060, 216)，且一般以二聚體形式 存在。
[0010] 美國國家癌癥研究所（NCI)已經(jīng)研究了許多化合物的潛在抗癌活性，進行了數(shù)千 種化合物的大規(guī)模篩選，以試圖找出在癌癥治療中具有潛在治療應(yīng)用的那些化合物（NCI酵母抗癌藥物篩選）。篩選是基于候選化合物抑制啤酒酵母（Saccharmycescerevisiae) 菌株生長的能力，該菌株具有與細胞周期控制和DNA修復(fù)損傷有關(guān)的基因突變。化合物初 步在單一濃度下針對一組六種酵母菌株進行篩選（階段0)。在階段0中具有活性的化合物 被針對相同組在兩種濃度下重新篩選（階段1)。在階段1中具有活性而且顯示選擇性的化 合物被針對一組13種酵母菌株在5種濃度下重新篩選（階段2)。許多篩選結(jié)果已經(jīng)可以 在NCI/DTP網(wǎng)站上獲得。該篩選中采用的方法取決于候選化合物對某些細胞路徑（即細胞 周期控制或DNA修復(fù)損傷）發(fā)揮其活性。因此，由這種類型的篩選所產(chǎn)生的結(jié)果代表篩選 潛在抗癌藥物的非常初步的階段，且不一定與化合物在體外或體內(nèi)抑制癌細胞生長的能力 相關(guān)。
[0011] NCI還提供了體內(nèi)篩選程序，試圖確定潛在的抗癌藥物（NCI體內(nèi)抗癌藥物篩選 (InVivoAnticancerDrugScreen))。來自該篩選程序的許多結(jié)果也可以從NCI/DTP網(wǎng) 站得到。
[0012] 在一種或兩種NCI篩選中測試的那些化合物當(dāng)中有一些芳基咪唑化合物 (NCI#322334、338970、144033)。這三種化合物均未在體內(nèi)抗癌藥物篩選中顯示任何活性， 即使這些化合物中的一種（NCI#338970)已被報道在酵母抗癌藥物篩選的階段0測試中具 有活性。該化合物在酵母篩選中具有活性但在體內(nèi)分析中不顯示活性的事實證實在酵母篩 選中的陽性結(jié)果不一定預(yù)示化合物作為抗癌治療劑的效用。
[0013] 提供該背景信息是為了使申請人認為的已知信息成為與本發(fā)明可能相關(guān)的信息。 上述信息不一定意圖被承認為，也不應(yīng)被解釋為構(gòu)成針對本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。 發(fā)明概要
[0014] 本發(fā)明的目的是提供一類化合物，該化合物是具有抗癌活性的2-取代咪唑并 [4, 5-d]菲咯啉衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了作為抗癌藥劑的具有結(jié)構(gòu)式（I)的 化合物或其鹽或溶劑化物：
[0015]
[0016] 或其鹽或溶劑化物，其中：
[0017] C與X之間和C與Y之間的二二表示單鍵或雙鍵，且至少一個=為單鍵；
[0018] 當(dāng)C與X之間的=為單鍵時，X是任選地被取代的烷氧基或NR3R4，或
[0019] 當(dāng)C與X之間的二^為雙鍵時，X是0;
[0020] 當(dāng)C與Y之間的=為雙鍵時，Y是N，或當(dāng)C與Y之間的=為單鍵時，Y為NH;
[0021] &和1?2獨立地為H、任選地被取代的烷基或任選地被取代的烷氧基，且
[0022] 私和R4合在一起形成任選地被取代的5或6元雜環(huán)，其具有至少一個雜原子N或 0;且
[0023] 條件為：當(dāng)X是0且C與X之間的二^為雙鍵時，&和R2都不是H。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式（I)的化合物或其鹽或溶劑化物在 制備抗癌組合物中的用途。在一些實施方案中，該化合物可用于淋巴瘤治療。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物：
[0026]
[0027] 或其鹽或溶劑化物，其中：
[0028] 二^表示單鍵或雙鍵；
[0029] 當(dāng)=為單鍵時，X是任選地被取代的烷氧基或NR3R4，或
[0030] 當(dāng)=為雙鍵時，X是〇 ;
[0031] &和1?2獨立地為H、任選地被取代的烷基或任選地被取代的烷氧基；且
[0032] 私和R4合在一起形成任選地被取代的5或6元雜環(huán)，其具有至少一個雜原子N或 0;且
[0033] 條件為：當(dāng)X是0且C與X之間的=為雙鍵時，&和R2都不是Η。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式（II)的化合物或其鹽或溶劑化物 在制備抗癌組合物中的用途。在一些實施方案中，該化合物可用于淋巴瘤治療。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物：
[0036]
[0037] 或其鹽或溶劑化物，其中：
[0038] X是任選地被取代的烷氧基或NR3R4;
[0039] &和R2獨立地為H、任選地被取代的烷基或任選地被取代的烷氧基；且
[0040] 私和R4合在一起形成任選地被取代的5或6元雜環(huán)，其具有至少一個雜原子N或 0〇
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式（III)的化合物或其鹽或溶劑化物 在制備抗癌組合物中的用途。在一些實施方案中，該化合物可用于淋巴瘤治療。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物：
[0043]
[0044] 或其鹽或溶劑化物，其中：
[0045]札和R2、或私和1?3、或私和R4、或化和R5中之一當(dāng)與它們所附接的碳原子合在一 起時形成任選地被取代的5或6元雜環(huán)，其具有至少一個雜原子N或0，
[0046] 且R1至R5的剩余部分獨立地為H、任選地被取代的烷基或任選地被取代的烷氧 基。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式（IV)的化合物或其鹽或溶劑化物 在制備抗癌組合物中的用途。在一些實施方案中，該化合物可用于淋巴瘤治療。
[0048] 附圖簡述
[0049] 圖1描繪化合物1在結(jié)腸癌（HT-29)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
[0050] 圖2描繪化合物1在結(jié)腸癌（KM-12)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
[0051] 圖3描繪化合物1在結(jié)腸癌（SW-620)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
[0052] 圖4描繪化合物1在腎細胞癌（ACHN)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
[0053] 圖5描繪化合物1在胰腺癌（BxPC-3)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
[0054] 圖6描繪式（I)的某些化合物在非小細胞肺癌（H460)異種移植模型中的體內(nèi)功 效。
[0055] 圖7描繪化合物1在膠質(zhì)母細胞瘤（U87-MG)異種移植模型中的體內(nèi)功效。
【具體實施方式】
[0056] 本發(fā)明提供一類2-取代咪唑并[4, 5-d]菲咯啉咪唑化合物以及其作為抗癌藥劑 的用途。本發(fā)明進一步提供抑制動物中癌細胞生長和/或增殖的方法，該方法是向該動物 單獨或聯(lián)合一種或多種標(biāo)準化療劑施用有效量的式I化合物。
[0057] 定義
[0058] 除非另有規(guī)定，否則本文所使用的所有技術(shù)和科技術(shù)語具有如本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的一般技術(shù)人員通常所理解的相同含義。
[0059] 術(shù)語"一"和"一個"不表示對量的限制，而是表示提及的項目中的至少一個的存 在。術(shù)語"或"或"和/或"用作功能詞語來指示兩個詞語或表述應(yīng)當(dāng)一起或個別地理解。術(shù) 語"包含"、"具有"、"包括"和"含有"應(yīng)當(dāng)被視為開放式術(shù)語（即，意指"包括但不限于"）。 涉及相同組分或性質(zhì)的所有范圍的端點是包含性的且可獨立地組合。
[0060] 術(shù)語的定義如下：術(shù)語"鹵素"是指氟、溴、氯和碘原子。
[0061] "烷基"自身或作為另一取代基的部分表示飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀單價 烴基，通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子中去除一個氫原子而獲得。術(shù)語"烷基" 包括如下文所定義的"環(huán)烷基"。典型的烷基包括但不限于：甲基；乙基諸如乙烷基、乙烯 基、乙炔基；丙基諸如丙 _1_基、丙_2_基、環(huán)丙-1-基、丙-1-稀-1-基、丙-1-稀_2_基、 丙 -2_稀-1-基（稀丙基）、環(huán)丙-1-稀-1-基、環(huán)丙_2_稀-1-基、丙-1-塊-1-基、 丙-2_塊-1-基等；丁基諸如丁 -1-基、丁 _2_基、2_甲基-丙-1-基、2_甲基-丙_2_基、 環(huán)丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、 丁 -2-烯-2-基、丁 -1，3-二烯-1-基、丁 -1，3-二烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán) 丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基 等；和類似基團。術(shù)語"烷基"具體旨在包括具有任何飽和程度或水平的基團，即僅具有 碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團 以及具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵的混合物的基團。當(dāng)意在指特定的飽和度時，使用表述" 烷基〃、〃烯基〃和〃炔基〃。在一些實施方案中，烷基包括1至20個碳原子。烷基）。 在其它實施方案中，烷基包括1至10個碳原子。烷基）。仍在其它實施方案中，烷基 包括1至6個碳原子烷基）或1至4個碳原子（C「C4烷基）。C烷基也被稱為 "低級烷基"。
[0062] 術(shù)語"烷氧基"是指基團-0R，其中R是如本文所定義的烷基或被取代的烷基。
[0063] "胺"是指具有結(jié)構(gòu)式-NH2的部分。"被取代的胺"是指具有結(jié)構(gòu)式-NRXRY的部 分，其中#和RY獨立地為氫（條件為Rx和…不都是氫）、烷基、被取代的烷基、雜烷基、被 取代的雜烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜芳基、被取代的雜芳 基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、 ?；?、被取代的?；?、亞胺、被取代的亞胺、脒例如-c(NH) -NH2或被取代的脒。在-NRXRY的 一些實施方案中，Rx為氫，且RY為烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、芳基、被 取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基、被取代 的雜芳基烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、酰基、被取代的?；?胺、被取代的亞胺、脒例如-C(NH) _順2或被取代的脒。
[0064] "鹵基"本身或作為另一取代基的部分是指基團-F、-Cl、-Br或-1。
[0065] "鹽"是指化合物的鹽，其具有期望的母體化合物的藥理活性。這類鹽包括：（1) 酸加成鹽，其由無機酸例如鹽酸、氫溴酸