1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑類化合物、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及一種1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物、含有該化 合物的組合物及其制備方法。本發(fā)明還設(shè)及運些化合物及組合物在抗痛風(fēng)中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)（Gout)是由于長期高尿酸血癥（Hyperuricemia)導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和 軟組織而形成的一組異質(zhì)性、代謝類疾病。其臨床特點為：高尿酸血癥，急、慢性關(guān)節(jié)炎，關(guān) 節(jié)崎形，慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)等，嚴重者還會并發(fā)腎衰竭和屯、腦血管病而危及生命。據(jù)統(tǒng) 計，痛風(fēng)已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。近年來隨著人民生活水平的提高和飲 食結(jié)構(gòu)的改變，我國的痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，給社會帶來了巨大的壓力和沉重的 經(jīng)濟負擔。
[0003] 痛風(fēng)的發(fā)病機制為：當體內(nèi)尿酸生成增多或排泄減少時，可導(dǎo)致體內(nèi)尿酸水平升 高，當超過其溶解限度時，尿酸會沉積于關(guān)節(jié)和軟組織，引起炎癥反應(yīng)。尿酸是人體嚷嶺代 謝的最終產(chǎn)物。黃嚷嶺氧化酶是嚷嶺代謝中的一個關(guān)鍵酶。在嚷嶺代謝的最后階段，催化 黃嚷嶺和次黃嚷嶺氧化生成尿酸，因此抑制黃嚷嶺氧化酶的活性可W有效的減少尿酸的生 成，在高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療中，黃嚷嶺氧化酶抑制劑占有非常重要的地位。
[0004]目前已上市的黃嚷嶺氧化酶抑制劑有別嚷醇（Allopurinol)，非布司他 (Febuxostat)和托匹司他（Topiroxostat),種類十分有限且有一定的毒副作用，因此，研 制高效低毒的黃嚷嶺氧化酶抑制劑具有良好的市場前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于提供一種1-取代苯基-1H-1，2, 3-S挫類新化合物， 所制備的化合物在體外黃嚷嶺氧化酶抑制活性測試中顯現(xiàn)出了良好的效果。本發(fā)明的另一 目的在于提供所述1-取代苯基-1H-1，2, 3-S挫類新化合物的制備方法。
[000引技術(shù)方案： 本發(fā)明是由如下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物，其特征在于：該化合物為如通式I、通式II所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物； 其中：
各Rl獨立為1-10個碳的烷基、3-10個碳原子環(huán)烷基、締丙基、甲氧乙基、芐基、取代節(jié) 基；取代芐基可W是對面代芐基、對氯基芐基、對烷氧基芐基； 各R2獨立為H或甲基； 各R3獨立為H或乙基。
[0007] 所述的1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物，其特征在于：所述通式I的化合物 選自下述任意一種： 1-(3-氯基-4-甲氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFOl); 1-(3-氯基-4-正丙氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF02); 1-(3-氯基-4-異丙氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF03); 1-(3-氯基-4-正下氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF04); 1-(3-氯基-4-異下氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF05); 1-(3-氯基-4-仲下氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF06); 1-(3-氯基-4-正戊氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF07); 1-(3-氯基-4-異戊氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF08); 1-(3-氯基-4-仲戊氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF09); 1-(3-氯基-4-正庚氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFlO); 1-(3-氯基-4-正辛氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFll); 1-(3-氯基-4-節(jié)氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF12); 1-[3-氯基-4-(4-氯）節(jié)氧基]苯基-1滬1，2,3-^挫-4-甲酸（21尸13); 1-[3-氯基-4-(4-氯基）節(jié)氧基]苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF14); 1-(3-氯基-4-甲氧乙氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTF15); 1-(3-氯基-4-締丙氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF16); 1-(3-氯基-4-環(huán)戊氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF17); 1-[3-氯基-4-(4-甲氧基）節(jié)氧基]苯基-1滬1，2,3-^挫-4-甲酸（21尸18); 1-(3-氯基-4-正已氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF19); 1-(3-氯基-4-環(huán)已氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF20); 5-甲基-1-(3-氯基-4-甲氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMOl); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正丙氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM02); 5-甲基-1-(3-氯基-4-異丙氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM03); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正下氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM04); 5-甲基-1-(3-氯基-4-異下氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM05); 5-甲基-1-(3-氯基-4-仲下氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM06); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正戊氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM07); 5-甲基-1-(3-氯基-4-異戊氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM08); 5-甲基-1-(3-氯基-4-仲戊氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM09); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正庚氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMlO); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正辛氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMll); 5-甲基-1-(3-氯基-4-節(jié)氧基）苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM12); 5-甲基-i-[3-氯基-4-(4-氯）節(jié)氧基]苯基-1滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM13); 5-甲基-i-[3-氯基-4-(4-氯基）節(jié)氧基]苯基-I滬1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM14); 5-甲基-1-(3-氯基-4-甲氧乙氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM15); 5-甲基-1-(3-氯基-4-締丙氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM16); 5-甲基-1-(3-氯基-4-環(huán)戊氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM17); 5-甲基-1-[3-氯基-4- (4-甲氧基）節(jié)氧基]苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM18); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正已氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM19); 5-甲基-1-(3-氯基-4-環(huán)已氧基）苯基-1滬1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM20)。
[0008] 所述的1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物，其特征在于：所述通式II的化合物 選自下述任意一種： 2-甲氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2,3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTPOl); 2-正丙氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲臘（ZTP01); 2-異丙氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP03); 2-正了氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲臘（ZTP04); 2-異下氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP05); 2-仲下氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP06); 2-正戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP7); 2-異戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP08); 2-仲戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP09); 2-正庚氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTPlO); 2-正辛氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTPll); 2-節(jié)氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP12); 2-(4-氯）節(jié)氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2,3-^咪-1-基）苯甲臘（21口13); 2-(4-氯基）節(jié)氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2,3-^咪-1-基）苯甲臘（21口14); 2-甲氧乙氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2,3-^咪-1-基）苯甲臘（21口15); 2-締丙氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）-1/M, 2, 3-二咪-1-基）苯甲臘（ZTP16); 2-環(huán)戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP17); 2-(4-甲氧基）節(jié)氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2,3-^咪-1-基）苯甲臘（21口8); 2-正已氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1滬1，2, 3-S咪-1-基）苯甲臘（ZTP19); 2-環(huán)已氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲臘（ZTP20)。
[0009] -種藥用組合物，其特征在于：包含上述任何一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受 的鹽、水合物或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0010] 一種如上文所述的化合物的制備方法，其特征在于： 通式I所示化合物的制備，具體步驟為： (1) W鄰徑基苯甲臘為起始原料，經(jīng)硝化，烷基化，還原，重氮化制得重要中間體5-疊 氮基-2-烷氧基苯甲臘； (2) 5-疊氮基-2-烷氧基苯甲臘與丙烘酸乙醋經(jīng)化Sigen環(huán)加成反應(yīng)，再水解，得到Rz 為H原子的化合物； (3) 5-氨基-2-烷氧基苯甲臘與丙二酸二乙醋經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，再水解，得到Rz為甲基的 化合物； 通式II所示化合物的制備，具體步驟為： (1) W鄰徑基苯甲臘為起始原料，經(jīng)硝化，烷基化，還原，重氮化制得重要中間體5-疊 氮基-2-烷氧基苯甲臘； (2) 5-疊氮基-2-烷氧基苯甲臘與4-乙烘基化晚鹽酸鹽經(jīng)化Sigen環(huán)加成反應(yīng)，得到 通式II所示的化合物。
[0011] 上文中任何一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物或所述 的組合物在制備抗痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
[0012] 所述的1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物在制備抗痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用，其特 征在于：所述的1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物為上文中任何一項所述的化合物、其 藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物或所述的藥用組合物。
[0013] 優(yōu)點及效果：本發(fā)明所提供的通式I和通式II的=挫類新化合物的制備方法簡單 可行，收率較好。
[0014]【具體實施方式】： 本發(fā)明設(shè)及一種1-取代苯基-1滬1，2, 3-S挫類化合物，其特征在于：該化合物為如通 式I、通式II所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物； 其中：
各Rl獨立為1-10個碳的烷基、3-10個碳原子環(huán)烷基、締丙基、甲氧乙基、芐基、取代節(jié) 基；取代芐基可W是對面代芐基、對氯基芐基、對烷氧基芐基； 各R2獨立為H或甲基； 各R3獨立為H或乙基。
[0015] 通式I和通式II所示化合物，在藥學(xué)上可接受的鹽包括鋼鹽、鐘鹽、巧鹽、乙二胺 鹽等；在藥學(xué)上可接受的水合物包括一水合物，二水合物、五水合物等；在藥學(xué)上可接受的 溶劑化物包括乙醇合物、雙乙醇合物等。
[0016] 通式I和通式II所示化合物還可W與淀粉、微晶纖維素、硬質(zhì)酸儀、甘油等藥學(xué)上 可接受的輔料制成組合物制劑。
[0017] 下面通過實施例進一步說明該化合物的制備方法： 實施實例1 5-硝基-2-徑基苯甲臘的制備 于500血反應(yīng)瓶中加入水楊臘（100g，0.84mol)和冰乙酸（200血），50°C攬拌下 緩慢滴加濃硝酸（74.4血，1.1mol),控制反應(yīng)溫度在50-70°C之間，加畢繼續(xù)反應(yīng)4h， 反應(yīng)完畢后冷卻，倒入冰水中，抽濾，濾餅用大量水洗，自然干燥，得淡黃色固體82g，收率： 59. 5%〇
[001引實施實例2 5-氨基-2-烷氧基苯甲臘的制備 于反應(yīng)瓶中加入5-硝基-2-?基苯甲臘（110mmol),面代燒控（110mmol),無水碳酸 鐘（165mmol)艦化鐘（11mmol)和DMF(80mL)，60°C下反應(yīng)過夜，TCL反應(yīng)完全，反應(yīng)液 冷卻后，倒入300mL水中，乙酸乙醋（100mL*3)萃取，有機層水洗，飽和食鹽水洗，無水硫 酸鋼干燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物。 于反應(yīng)瓶中加入上步制備的5-硝基-2-烷氧基苯甲臘的制備（58. 2mol),及還原鐵粉 (223. 8mmol),氯化錠（29. 1mmol),乙醇（15血）和水（45血），回流3h，反應(yīng)完全，加水 稀釋，乙酸乙醋（50mL*3)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮至干得精 產(chǎn)品，柱層析純化（乙酸乙醋：石油酸=1:5~1:1)得純品。
[0019] (1)5-氨基-2-甲氧基苯甲臘 類白色粉末，收率：52. 0%。
[0020] (2 ) 5-氨基-2-正丙氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：45. 2%。
[0021] (3 ) 5-氨基-2-異丙氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：52. 6%。
[0022] (4 ) 5-氨基-2-正下氧基苯甲臘 黃色固體，收率：42. 0%。
[0023] (5 ) 5-氨基-2-異下氧基苯甲臘 黃色固體，收率：53. 4%。
[0024] (6) 5-氨基-2-仲下氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：42. 3%。
[0025] (7 ) 5-氨基-2-正戊氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：36. 4%。
[0026] (8 ) 5-氨基-2-異戊氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：39. 1%。
[0027] (9 ) 5-氨基-2-仲戊氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：51. 2%。
[0028] (10) 5-氨基-2-正庚氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：42. 4%。
[0029] (11) 5-氨基-2-正辛氧基苯甲臘 黃色油狀物，收率：34. 8%。
[0030] (12) 5-氨基-2-節(jié)氧基苯甲臘 黃色粉末，收率：42. 7%。
[0031] (13) 5-氨基-2- (4-氯）節(jié)氧基苯甲臘 類白色片狀結(jié)晶，收率：29. 9%。
[0032] (14) 5-氨基-2- (4-氯）節(jié)氧基苯甲臘 類白色粉末，收率：50. 0%。
[0033] (15) 5-氨基-2-甲氧乙氧基苯甲臘 類白色固體，收率：52. 1%。
[0034] (16) 5-氨基-2-締丙氧基苯甲臘 棟黃色油狀物，收率：34. 2%。
[0035] (17) 5-氨基-2-環(huán)戊氧基苯甲臘 黃色粉末，收率：36. 1%。
[0036] (18) 5-氨基-2- (4-甲氧）節(jié)氧基苯甲臘 黃色鱗狀結(jié)晶，收率：42. 8%。