一種治療痛風(fēng)的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種治療痛風(fēng)的化合物。。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是嚷嶺代謝異常致使尿酸合成增加而導(dǎo)致的代謝性疾病。腎功能異常時(shí)由于 腎臟的尿酸清除率下降也會(huì)引起尿酸水平上升。血漿中的尿酸達(dá)到飽和，導(dǎo)致尿酸單鋼結(jié) 晶沉積在遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)周圍相對(duì)缺乏血管的組織中。運(yùn)種結(jié)晶的出現(xiàn)可導(dǎo)致單關(guān)節(jié)或者多關(guān)節(jié) 的急性炎性滑膜炎。痛風(fēng)在男性中較為多見，拇趾是最常見的受累區(qū)域，50%~70%初次 發(fā)病發(fā)生于此。90%的痛風(fēng)患者在其一生中的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生第一巧趾關(guān)節(jié)受累。其他可 能受累的足部區(qū)域有足背部、足跟W及踩部。除了累及關(guān)節(jié)之外，尿酸結(jié)晶還可W沉積在皮 下，被稱作痛風(fēng)結(jié)節(jié)。
[0003] 研發(fā)一種能夠有效治療痛風(fēng)的新藥，顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療痛風(fēng)化合物。
[0005] 本發(fā)明提供了如式I所示的化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物：
[0006]
[0007]而、1?9、町。分別獨(dú)立選自面素、山気、未気代或部分気代或者全気代的(：1-〔4烷基或 環(huán)烷基；
[000引 Rz-Rs分別獨(dú)立選自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基或Cg-Ce環(huán)燒 基。
[0009] 進(jìn)一步地，Ri、Rg、Rio分別獨(dú)立選自面素、H、気、未気代或部分気代或者全気代的 C1-C4烷基；
[0010] Rz、Rs、Rs-Rs分別獨(dú)立選自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基；
[0011] R4為未気代或部分気代或者全気代的Cs-Ce環(huán)烷基。
[0012] 更進(jìn)一步地，所述C1-C4烷基選自甲基或乙基。
[0013] 更進(jìn)一步地，所述Cs-Ce環(huán)烷基選自環(huán)丙基。
[0014] 進(jìn)一步地，所述面素為F、Cl或化；優(yōu)選為F或化。
[0015] 進(jìn)一步地，所述的化合物如式II所示：
[0016]
[0017] Ri選自面素、H或気；R2、R3、Re、咕、Rs分別獨(dú)立選自H或気；Rio選自面素或H;R11、 R12、Ri3、Ri4、Ri5分別獨(dú)立選自H或気。
[001引進(jìn)一步地，所述的化合物如式III所示：
[0019]
[0020] Rz、尺3、Re、咕、Rs分別獨(dú)立選自H或気；R 10選自H或気；R…R。、R。、Ri4、Ris分別獨(dú) 立選自H或気。
[0021] 優(yōu)選地，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)式之一：

[0024] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備選擇性尿酸再吸收抑制劑類藥物中的用途。
[0025] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備降低血清尿酸的藥物中的用途。
[0026] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
[0027] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有有效劑量的上述化合物或其晶型、藥學(xué) 上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
[0028] 本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度高、消除半衰期長(zhǎng)，可W提高臨床使用的 藥效，降低給藥頻次；本發(fā)明化合物或其晶形、藥學(xué)上可接受的鹽，是一種選擇性尿酸再吸 收抑制劑，可W通過促進(jìn)尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療痛風(fēng)，為臨床用藥提供了 新的選擇。
[002引如本文所用烷基"包括直鏈或支鏈的烷基。優(yōu)選的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、了基、異了基、叔了基等。
[0030]如本文所用，"気代"指化合物或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氨被気所取代。気代可W是 一取代、二取代、多取代或全取代。在另一優(yōu)選例中，気在気取代位置的気同位素含量是大 于天然気同位素含量（0. 015 % )，更佳地大于50 %，更佳地大于75 %，更佳地大于95 %，更 佳地大于97 %，更佳地大于99 %，更佳地大于99. 5 %。
[00引]活性成分
[0032] 如本文所用，術(shù)語"本發(fā)明化合物"指式（I)所示的化合物。該術(shù)語還包括及式（I) 化合物的各種晶型形式、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
[0033] 如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用 作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與堿 金屬形成的鹽。適合形成鹽的堿金屬包括但并不限于：裡、鋼，鐘、巧、儀等。
[0034] 輔助性成分
[0035] 所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會(huì)改 變上述藥物組合物在疾病治療過程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，運(yùn)些輔助功效僅 僅是對(duì)該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成分與 本發(fā)明藥物組合物配合使用，仍然應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0036] 藥物組合物和施用方法
[0037] 由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的治療痛風(fēng)作用，因此本發(fā)明化合物及其各種晶型， 藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，W及含有本發(fā)明化合物為主要活性成 分的藥物組合物可用于治療、預(yù)防W及緩解痛風(fēng)或高尿酸血癥。
[0038] 本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受 的鹽及藥理上可W接受的賦形劑或載體。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足W明顯 改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-2000mg本發(fā)明化合物/ 劑，更佳地，含有10-200mg本發(fā)明化合物/劑。較佳地，所述的"一劑"為一個(gè)膠囊或藥片。
[0039]"藥學(xué)上可W接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物 質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的化合物W及它們之間相互滲和，而不明顯降低化合物的藥效。藥 學(xué)上可W接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如簇甲基纖維素鋼、乙基纖維素鋼、 纖維素乙酸醋等）、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑（如硬脂酸、硬脂酸儀）、硫酸巧、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄攬油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑（如 口上齡夠）、潤(rùn)濕劑（如十二烷基硫酸鋼）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱 原水等。
[0040] 本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、和局部給藥。用于口服給藥的固 體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在運(yùn)些固體劑型中，活性化合物與至少一種 常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如巧樣酸鋼或憐酸二巧，或與下述成分混合：(a)填料或 增容劑，例如，淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸；化）粘合劑，例如，徑甲基纖維素、 藻酸鹽、明膠、聚乙締基化咯燒酬、薦糖和阿拉伯膠；（C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例 如，瓊脂、碳酸巧、馬鈴馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、某些復(fù)合娃酸鹽、和碳酸鋼；(e)緩溶劑， 例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如嫁蠟醇和單硬脂酸甘油醋； 化）吸附劑，例如，高嶺±;和a)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸觀硬脂酸儀、固體聚乙二醇、 十二烷基硫酸鋼，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
[0041] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，運(yùn)種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可W延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0042] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或町劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、丙二醇、1,3-下二醇、二甲基甲酯 胺W及油，特別是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄攬油、藍(lán)麻油和芝麻油或運(yùn)些物質(zhì)的混合物 等。
[0043]除了運(yùn)些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、矯味劑和香料。
[0044]除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八燒醇、聚氧乙締 山梨醇和脫水山梨醇醋、微晶纖維素、甲醇侶和瓊脂或運(yùn)些物質(zhì)的混合物等。
[0045] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0046] 用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。 活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要 的推進(jìn)劑一起混合。
[0047] 本發(fā)明化合物可W單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。
[0048] 使用藥物組合物時(shí)，是