5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及5-甲基-2- (2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸 的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 失眠指的入睡困難、睡眠中間易醒及早醒睡眠質(zhì)量低下、睡眠時(shí)間明顯減少，有嚴(yán) 重的患者還徹夜不眠。長(zhǎng)期失眠易引起屯、煩易亂、疲乏無力，甚至W頭痛、多夢(mèng)、多汗、記憶 力減退，還可引起一系列臨床癥狀，并誘發(fā)一些屯、身性疾病。目前，失眠癥是最普遍的睡眠 障礙，約30-50%的成人表現(xiàn)出失眠癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因失眠造成的損失多達(dá)上百億美元。 雖然，失眠與許多嚴(yán)重的精神疾病息息相關(guān)，但人們對(duì)它的關(guān)注程度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
[0003] 目前，用于治療失眠的鎮(zhèn)靜類藥物有許多，但運(yùn)些藥物的效果并不是很理想。近年 來，隨著人們對(duì)睡眠控制的生物學(xué)領(lǐng)域了解的越來越多，治療失眠的機(jī)制也在不斷地改善， 其中，值得一提的便是雙食欲素括抗劑的出現(xiàn)。Suvorexant是由Merk公司新研究開發(fā)的雙 食欲素受體括抗劑，其主要通過祀向阻斷使人難W入睡的食欲素，進(jìn)而達(dá)到幫助患者改善 睡眠質(zhì)量的目的。Suvorexant現(xiàn)已在歐美國家上市。
[0004] 然而，現(xiàn)有的用于制備Suvorexant的關(guān)鍵中間體5-甲基-2- (2H-1, 2, 3- S 挫-2-基）苯甲酸，主要采用W下反應(yīng)技術(shù)路線獲得： 陽0化]
〇.
[0006] 但上述技術(shù)路線的缺陷為：1)起始原料昂貴；2)反應(yīng)后副產(chǎn)物不易分離去除；3) 雖然可W經(jīng)過重結(jié)晶純化，但產(chǎn)率較低，不利于工業(yè)大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種操作簡(jiǎn)單，條件 溫和，產(chǎn)率高，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的用于制備5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲 酸的合成方法。
[0008] 本發(fā)明的目的可W通過W下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0009] 5-甲基-2-(2H-l，2,3-S挫-2-基）苯甲酸的合成方法，該方法具體包括W下步 驟：
[0010] (1)W面苯為原料，與1，2,3-=挫在加有鈕催化劑的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，分離，制得 化合物I; W11] 似再于加有鈕催化劑的有機(jī)溶劑中，加入酸性添加劑、化合物I及面化試劑，在 惰性氣體保護(hù)下，于80-120°C攬拌反應(yīng)10-2地，過濾，有機(jī)相經(jīng)洗涂，干燥，再經(jīng)硅膠柱層 析分離，制得化合物II; 陽01引 做將化合物II、氯化物加入到有機(jī)溶劑中，于110-130°C攬拌反應(yīng)10-12h，反應(yīng) 液經(jīng)萃取，保留有機(jī)相，有機(jī)相用鹽水洗涂，干燥，制得粗產(chǎn)物； 陽01引 （4)將粗產(chǎn)物加入到堿與極性溶劑的混合溶液中，于60-90°C反應(yīng)5-lOh，采用稀 鹽酸溶液調(diào)節(jié)混合溶液的抑為4-5,萃取，保留有機(jī)相，有機(jī)相用鹽水洗涂，干燥，后經(jīng)硅膠 柱層析分離，即制得所述的5-甲基-2-OH-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸；
[0014] 其中，所述的5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0015]
[0016] 所述的化合物I、化合物II的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0017]
陽0化]其中，X為C1、化或I中的一種。
[0019] 步驟（1)中所述的面苯與1，2, 、鈕催化劑的摩爾之比1:1:0. 1-0.3,并且所 述的1，2, 3- S挫在有機(jī)溶劑中的摩爾濃度為l-3mol/L。
[0020] 所述的面苯為氯苯、漠苯或艦苯中的一種。 W21] 步驟似中所述的化合物I與面化試劑、鈕催化劑及酸性添加劑的摩爾比 為50:55:2. 5:25,并且所述的化合物I在有機(jī)溶劑中的摩爾濃度為10-30mmol/l，優(yōu)選 25mmol/L。
[0022] 所述的面化試劑為N-氯代下二酷亞胺、N-漠代下二酷亞胺或N-艦代下二酷亞胺 中的一種或幾種，所述的酸性添加劑為醋酸、=氣乙酸、對(duì)甲苯橫酸、甲橫酸或叔戊酸中的 一種或者多種。
[0023] 優(yōu)選的，所述的酸性添加劑為叔戊酸。
[0024] 步驟（3)中所述的化合物II與氯化物的摩爾比為1:2,并且所述的化合物II在有 機(jī)溶劑中的摩爾濃度為0. 1-0. 15mmol/L優(yōu)選0.llmmol/L。
[0025] 所述的氯化物為氯化銅、氯化鋼或氯化鐘中的一種。
[00%] 優(yōu)選的，所述的氯化物為氯化銅。
[0027]步驟（4)所述的堿為=乙胺、氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨化鋼或叔下醇鋼中的一種或 多種，所述的極性溶劑為水、乙醇或乙臘中的一種或幾種。
[0028] 優(yōu)選的，所述的堿為氨氧化鋼，所述的極性溶劑為乙醇或水。
[0029] 所述的鈕催化劑為醋酸鈕、=氣乙酸鈕或氯化鈕中的一種或幾種，所述的有機(jī)溶 劑包括甲苯、1,2-二氯乙燒、乙酸乙醋、二甲基甲酯胺中的一種或多種。
[0030] 優(yōu)選的，所述的鈕催化劑為醋酸鈕，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二甲基甲酯胺。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下特點(diǎn)：
[0032] 1)由于采用廉價(jià)易得的面苯、1，2, 3-=挫為原料，反應(yīng)條件溫和，可控性好，易于 降低生產(chǎn)成本，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益；
[0033] 2)由于采用低量的鈕催化劑，可直接一步選擇性反應(yīng)得到鄰位面化物，再進(jìn)行幾 基化反應(yīng)，能有效克服現(xiàn)有工藝中反應(yīng)后產(chǎn)生的雜質(zhì)不容易分離的技術(shù)缺陷；
[0034]扣由于采用酸性添加劑，尤其選用叔戊酸，價(jià)格低廉，能有效存進(jìn)反應(yīng)高產(chǎn)率地進(jìn) 行；
[0035] 4)反應(yīng)所需試劑原料大為減少，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，可達(dá)90%W上，易于實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化生產(chǎn)，而且制備所得的產(chǎn)物純度高，無異構(gòu)體，具有很好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0037] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。如無特 別說明，W下實(shí)施例中所設(shè)及到的試劑或原料均為市售。具體合成路線如下：
[0038]
陽039] 實(shí)施例1:
[0040]
W41] 在反應(yīng)瓶中加入2-苯基-1，2,3-S氮挫（I) (50mmol)，NBS(55mmol)，醋酸鈕 (2. 5mmol)和叔戊酸（25mmol)，然后加入甲苯（2L)在氣氣保護(hù)下加熱到100°C攬拌反應(yīng)18 小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后冷卻到室溫，在反應(yīng)液中加入乙酸乙醋（IL)稀釋，過濾掉固體， 有機(jī)相用稀釋的氨氧化鋼溶液（15%，IOml)洗涂。有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥后濃縮，硅膠 柱分離后得到產(chǎn)物II(產(chǎn)率為94% )，即2-(2-漠-4-甲基2, 3-S氮挫（II)。 [0042]Whitesolid,mp. 93°C'HNMR(400MHz,CDCI3) 5 7. 89 (s, 2H)，7. 59 (s,IH)，7. 44 (d,J=8.IHz,IH)，7. 26 (d,J=8.IHz,IH)，2. 44 (s, 3H); 口CNMRQOOMHz,CDCI3)5 141. 25, 135, 62, 135. 38, 1：M. 32, 132. 89, 128. 73, 127. 72, 20. 93; HR-MS:m/zcalcdforCgHsBrN3:236.9902 ;found:236.9903 ;IR:max(thinfilmHcmi) =32 30, 3003, 1751，1600, 1540, 1454, 1386, 1300, 1154, 1066, 817,688. 陽0創(chuàng)實(shí)施例2:
[0044]
[0045] 化合物11(22臟〇1)和0此^44臟〇1)加入01。(2001111)的反應(yīng)瓶中加熱到120°(：攬 拌反應(yīng)12小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全后反應(yīng)液冷卻到室溫，反應(yīng)液中加入水（IL)，用二氯 甲燒（IL)萃取=次。有機(jī)相用鹽水（100mL)洗涂后，無水硫酸鋼干燥，濃縮后直接用于下一 步反應(yīng)。粗產(chǎn)物加入氨氧化鋼化M，300ml)和乙醇（300ml)的混合溶液中。反應(yīng)液加熱到 80°C攬拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后反應(yīng)液冷卻到室溫。用稀鹽酸化M)把溶液的稀 釋到抑為4-5,二氯甲燒巧OOml)萃取S次，有機(jī)相用鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，濃縮后過 硅膠柱分離得到白色的固體產(chǎn)物（產(chǎn)率為92% )，即5-甲基-2-OH-1，2, 3-S挫-2-基） 苯甲酸（III)。
[0046]Whitesolid,mp. 121°C.'HNMR(400MHz,CDCl3) 5 7. 84 (s, 2H)，7. 76 (s,IH)，7.66(d,J=8.IHz,IH)，7. 48 (d,J=8.IHz,IH)，2. 48 (s, 3H); 1化NMRQOOMHz,CDCI3)5 170. 61，139. 19, 136. 59, 135. 59, 133. 24, 131. 30, 125. 94, 125. 24 ,21. 02 ;HR-MS:m/zcalcdfor。〇&1^〇2:203. 0695 ;found:203. 0696.
[0047] 實(shí)施例3: W48] 本實(shí)施例中，5-甲基-2-(2H-1，2, 3-立挫-2-基）苯甲酸的合成方法具體包括W下步驟：
[0049] (1)W氯苯為原料，與1，2, 3-=挫在加有=氣乙酸鈕的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，分離，制 得化合物I;
[0050] 似再于加有立氣乙酸鈕的有機(jī)溶劑中，加入S氣乙酸、化合物I及N-氯代下二酷 亞胺，在惰性氣體保護(hù)下，于120°C攬拌反應(yīng)lOh，過濾，有機(jī)相采用化OH溶液洗涂，干燥，再 經(jīng)硅膠柱層析分離，制得化合物II; 陽05U 做將化合物II、氯化鋼加入到有機(jī)溶劑中，于130°C攬拌反應(yīng)lOh，反應(yīng)液經(jīng)萃 取，保留有機(jī)相，有機(jī)相用鹽水洗涂，干燥，制得粗產(chǎn)物； 陽05引 （4)將粗產(chǎn)物加入到堿與極性溶劑的混合溶液中，于90°C反應(yīng)5h，采用稀鹽酸溶 液調(diào)節(jié)混合溶液的抑為4,萃取，保留有機(jī)相，有機(jī)相用鹽水洗涂，干燥，后經(jīng)硅膠柱層析分 離，即制得5-甲基-2-(2H-l，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸（產(chǎn)率為90% ); 陽化引其中，5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0054]
陽化5] 化合物I、化合物II的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0056]
[0057]其中，X為C1。
陽化引步驟（1)中，氯苯與1，2, 3-S挫、S氣乙酸鈕的摩爾比為1:1:0. 1，并且1，2, 3-S挫在有機(jī)溶劑中的摩爾濃度為3mol/L。
[0059] 步驟（2)中，化合物I與N-氯代下二酷亞胺、S氣乙酸鈕及S氣乙酸的摩爾比為 50:55:2. 5:25,并且化合物I在有機(jī)溶劑中的摩爾濃度為30mmol/L。
[0060] 步驟（3)中，化合物II與氯化鋼的摩爾比為1:2，并且化合物II在有機(jī)溶劑中的 摩爾濃度為0. 15mmol/L。
[OOW]步驟（4)中，堿為立乙胺與叔下醇鋼，極性