專利名稱：含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物及其制備與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
組合化學(xué)產(chǎn)生于20世紀(jì)80年代，到了二十世紀(jì)90年代，由于世界制藥業(yè)的迅猛發(fā)展，從而加大了新藥開發(fā)和高通量篩選(high-throughputscreening)的壓力，如何以更高的效率來合成有機(jī)分子以供篩選成為問題的關(guān)鍵，正是在這樣的背景下，組合化學(xué)得到了空前的快速發(fā)展。固相有機(jī)合成(SPOS, solid phase organic synthesis)是合成組合化合物庫的核心技術(shù)。自1963年美國化學(xué)家Merrifield提出固相合成以來(Merrifield， R. B. J. Am. Chem. Soc.，1963,85 (14)，2149-2154.)，SPOS 很快被應(yīng)用到藥物合成中。單胺氧化酶(monoamine oxidase)為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶?？s寫ΜΑ0，也有稱為含黃素胺氧化酶的，可使兒茶胺類神經(jīng)遞質(zhì)失活的酶，可用作抗抑郁征藥物?，F(xiàn)有單胺氧化酶抑制劑主要是某些胼類和非胼類化合物，它們抑制單胺氧化酶， 表現(xiàn)出抗抑郁作用，包括胼類的苯乙胼、異羧胼、尼拉米，非胼類的反苯環(huán)丙胺等。該類藥物通過抑制單胺氧化酶，減少兒茶酚胺的代謝失活，促使突觸部位的兒茶酚胺含量增多，產(chǎn)生抗抑郁作用，并有降壓作用。但是這類藥物除抑制單胺氧化酶，對肝臟的藥物代謝酶也有抑制作用，副作用較多，可產(chǎn)生中樞興奮，誘使精神病發(fā)作，有肝臟毒性，引起體位性低血壓。 因此有必要篩選新的單胺氧化酶抑制劑，以替代現(xiàn)有的抗抑郁藥物。苯并呋喃類化合物是天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)成分之一，具有多種重要的生理活性。列如，激動(dòng)雌激素受體亞型，拮抗甲狀腺素受體和H3受體，抑制組蛋白去乙酰化酶等等，他們在防治帕金森病，骨質(zhì)疏松癥，阿爾茨海默病，心律失常以及腫瘤等方面起到顯著的作用。苯并呋喃類化合物的合成報(bào)道很多，例如，Tetrahedron, 2006,62 4584 4589、 Bioorganic& Medicinal Chemistry, 1999, 7 :1131_1139、Tetrahedron Letters,2007,48 85 88、J. Org. Chem. 1993,58 :1349-1354, Τ. L. 2007,48 :85。然而，這些方法要迅速方便的合成具有苯并呋喃母體結(jié)構(gòu)的不同化合物，卻是費(fèi)時(shí)的，也是不可能的。因此，一直以來人們一直在尋找建立該類化合物的分子庫，從而系統(tǒng)的進(jìn)行生物活性的篩選。本發(fā)明采用固相有機(jī)合成方法，從硒作為固相載體的鏈接(Linker)的硒溴樹脂出發(fā)，通過多步與過量小分子的固相反應(yīng)，然后將這個(gè)負(fù)載物從硒樹脂切割下來，得到一系列苯并呋喃化合物，經(jīng)檢測具有單胺氧化酶抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物及其制備方法， 以及該類化合物在單胺氧化酶(MAO)抑制劑藥物中的應(yīng)用，該類化合物對單胺氧化酶具有顯著的抑制作用，該類化合物合成工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種式(I)所示含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物
2.如權(quán)利要求1所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物，其特征在于所述的R1 為取代苯基；所述取代苯基的取代基為H、羥基、鹵素、硝基、甲基、甲氧基或吡啶；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲酰基；R3為H。
3.如權(quán)利要求1所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物，其特征在于所述的化合物為下列之一
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物的方法，其特征在于所述的方法按照以下步驟進(jìn)行①硒樹脂負(fù)載物(IV)的制備在氮?dú)鈿夥障?，?II)所示的硒溴樹脂在有機(jī)溶劑A中浸泡12小時(shí)，再投入式(III)所示的取代鄰烯丙基苯酚，在催化劑A的作用下，60°C條件下反應(yīng)3 證，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液A后處理制得式(IV)所示的硒樹脂負(fù)載物；所述的式 (II)所示的硒溴樹脂以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(II)所示的硒溴樹脂與式(III) 所示的取代鄰烯丙基苯酚、催化劑A投料物質(zhì)的量之比1 4 6 4 6;所述有機(jī)溶劑 A為Cl C2鹵代烴或四氫呋喃；所述的催化劑A為四甲基乙二胺；所述有機(jī)溶劑A的體積用量以式(II)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/g ；②硒樹脂負(fù)載物(V)的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑹?IV)所示的化合物在有機(jī)溶劑B中浸泡5小時(shí)，再與炔丙基溴和催化劑B混合，于60°C反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液B后處理制得到式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物；所述的式(IV)所示的化合物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(IV)所示的化合物與炔丙基溴、催化劑B投料物質(zhì)的量之比為1 6 12 6 12;所述的催化劑B為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述的有機(jī)溶劑B為氯仿或四氫呋喃，所述的有機(jī)溶劑B體積用量以式(IV)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/g ；③硒樹脂負(fù)載物(VII)的制備在氮?dú)鈿夥障?，將?VI)所示的取代的疊氮化合物與式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物和催化劑C混合，于有機(jī)溶劑C和水中，攪拌，35°C反應(yīng)10 20 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液C后處理制得式(VII)所示的硒樹脂負(fù)載物；所述有機(jī)溶劑C為二甲亞砜或四氫呋喃；所述的催化劑為五水硫酸銅與維生素C的混合物；④硒樹脂負(fù)載物(VIII)的制備以式(VII)所示的硒樹脂負(fù)載物在有機(jī)溶劑D中浸泡 3小時(shí)，加入H2A于0°C下攪拌反應(yīng)0. 5小時(shí)，再在25°C反應(yīng)2. 0小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液D 后處理制得式(VIII)所示的硒樹脂負(fù)載物；所述的有機(jī)溶劑D為四氫呋喃；⑤含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物(I)的制備以式(VIII)所示的硒樹脂負(fù)載物在有機(jī)溶劑E中浸泡6小時(shí)，加入二氮雜二環(huán)于80°C反應(yīng)6 8個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液E后處理，獲得含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物；所述的有機(jī)溶劑E為苯或甲苯；所述的式(VIII)所示的化合物以負(fù)載硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(VIII)所示的化合物與二氮雜二環(huán)投料物質(zhì)的量之比為1 1.2;
5.如權(quán)利要求4所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟③中所述的式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，式(V) 所示的硒樹脂負(fù)載物與式(VI)所示的取代的疊氮化合物、催化劑C投料物質(zhì)的量之比為(1 3.0 6.0 3.0 6.0;所述的有機(jī)溶劑C、水的體積用量以式(V)所示的化合物的質(zhì)量計(jì)各自為1.5 50mL/g。
6.如權(quán)利要求4所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟③中所述的催化劑為質(zhì)量比1 4的五水硫酸銅和維生素混合物，所述的式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述催化劑的用量以五水硫酸銅的物質(zhì)的量計(jì)，所述式(V)所示的化合物與催化劑物質(zhì)的量比1 0. 2 1. 0。
7.如權(quán)利要求4所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟④中，所述的H2O2以33%H202水溶液的形式加入，式(VII)所示的化合物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(VII)所示的化合物與H2O2投料物質(zhì)的量之比為1 9.0 50. 0 ；所述的有機(jī)溶劑D體積用量以式(VII)所示的硒樹脂負(fù)載物的質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/g°
8.如權(quán)利要求4所述的2-甲基苯并呋喃類化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟①、②、③和步驟④中后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液A、反應(yīng)液B、反應(yīng)液C或反應(yīng)液 D各自按如下步驟后處理，過濾，濾餅依次用水、四氫呋喃、體積比1 1的四氫呋喃和水混合液、四氫呋喃、體積比1 1的四氫呋喃和水混合液、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷洗滌，40°C真空干燥。
9.如權(quán)利要求4所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物的制備方法，其特征在于所述的步驟⑤后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液E過濾得濾液和濾餅，濾餅用氯仿洗 3次，合并濾液和洗滌液，用飽和氯化鈉洗滌2次，取有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，獲得 2-甲基苯并呋喃類化合物。
10.如權(quán)利要求1所述的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物在單胺氧化酶活性抑制中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示的含三唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類化合物及其制備方法與應(yīng)用，式(I)中，R1為取代苯基；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲?；蛉〈郊柞；?，R3為H、羥基、鹵素、硝基或C1～C3的烷基；本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在(1)本發(fā)明提供了一種新的、具有顯著抑制單胺氧化酶活性的抑制劑藥物，為抗抑郁、抗帕金森等新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)；(2)易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作，加快合成過程，提高效率；原料可回收利用；(3)合成工藝操作方便，易應(yīng)用于高通量化合物篩選的新化合物合成當(dāng)中。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102229603SQ20111015001
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者王宇光 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)