一種甲基取代的新型氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種甲基取代的新型氮挫類抗真 菌化合物，及其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近幾十年來(lái),由于臨床上廣譜抗生素的大量使用，癌癥放療、化療和器官移植患者 人數(shù)的增加，皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛使用，W及艾滋病的流行，深部真菌感染不斷增 加，已逐漸成為一種嚴(yán)重威脅人類生命與健康的傳染性疾病。雖然研發(fā)抗真菌藥物具有很 長(zhǎng)的歷史并取得了很大的成就，但是目前來(lái)說(shuō)臨床應(yīng)用的抗真菌藥物種類依然較少，其缺 陷是不良反應(yīng)大，而且多數(shù)僅具抑菌作用，臨床治療的需要得不到滿足。因此，我們迫切的 任務(wù)是開(kāi)發(fā)新一代高效、低毒、廣譜的抗真菌藥物?，F(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于羊毛醬 14a-去甲基化酶的氮挫類、作用于角整締環(huán)氧化酶的締丙胺類和作用于細(xì)胞壁和-1,3-6 葡聚糖合成酶的脂膚類等，其中氮挫類抗真菌藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛、研究最熱口 的一類藥物。中國(guó)期刊《中國(guó)藥物化學(xué)雜質(zhì)》2006年6月刊登的論文2, 4-S 挫-1-基）-化4-二氣苯基）-3-取代-2-丙醇類化合物的合成及其抗真菌活性》，研究了 不同取代贓晚和環(huán)仲胺側(cè)鏈的引入=挫類化合物抗真菌活性的影響，其測(cè)試的化合物8,即 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-四氨化咯基-2-丙醇對(duì)白色念珠菌、新 生隱球菌、煙曲霉菌的抑制活性均弱于氣康挫；一系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含贓晚側(cè)環(huán)鏈的目 標(biāo)化合物活性較好，且在贓晚的4位引入長(zhǎng)直鏈取代基后活性明顯提高。
[0003] 目前，尚無(wú)關(guān)于1-(1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-(N-取代 基）-2-下醇類化合物抗真菌活性的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種甲基取代的氮挫類抗真菌化合 物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005] 本發(fā)明的再一的目的是，提供如上所述化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的另一的目的是，提供如上所述化合物的用途。
[0007] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供一種藥物組合物。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0009]-種甲基取代的氮挫類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述甲基取代的氮 挫類抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0010]
[0011] 其中R選自：乙胺、正丙胺、環(huán)丙胺、異丙胺、正下胺、仲下胺、叔下胺、四氨化咯、正 戊胺、環(huán)己胺、甲基贓嗦、乙基贓嗦、3-甲氧基丙胺、嗎嘟或環(huán)丙基甲胺。
[0012] 較佳地，所述取代基R選自：?jiǎn)徉?、環(huán)丙胺、四氨化咯、3-甲氧基丙胺或甲基贓嗦。
[0013] 較佳地，所述取代基R為嗎嘟或環(huán)丙胺。
[0014] 較佳地，所述藥學(xué)上可接受的鹽是醋酸鹽、草酸鹽、硫酸氨鹽、巧樣酸鹽、鹽酸鹽、 硫酸鹽、氨漠酸鹽或甲橫酸鹽。
[0015] 為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0016] 如上所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0017]化合物1與化合物2a-0在異丙醇中加熱反應(yīng)，生成化合物3a-0 ;
[0018]
[0019] 所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法具體步驟如下：
[0020] 化合物1、化合物2a-〇與Ti(0-isoPr)4溶于異丙醇中，封管加熱攬拌至120°C，反 應(yīng)9小時(shí)，得到目標(biāo)化合物3a-〇。所述化合物2a-〇為親和試劑。所述取代基R選自乙胺、 正丙胺、環(huán)丙胺、異丙胺、正下胺、仲下胺、叔下胺、四氨化咯、正戊胺、環(huán)己胺、甲基贓嗦、乙 基贓嗦、3-甲氧基丙胺、嗎嘟或環(huán)丙基甲胺。反應(yīng)路線如下：
[0021]
[0022] 為實(shí)現(xiàn)上述第=個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是是：
[0023] 如上任一所述甲基取代的氮挫類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗 真菌藥物中的應(yīng)用。
[0024] 較佳地，所述真菌為白念珠菌、新生隱球菌或煙曲霉菌。
[0025] 為實(shí)現(xiàn)上述第四個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0026] 一種藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種如上所述甲基取代的氮挫類抗真 菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
[0027] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：
[0028] 1、本發(fā)明化合物與目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)深 部真菌抑制活性強(qiáng)，可用于制備高效的抗真菌藥物。
[0029] 2、本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)率高而且簡(jiǎn)單，制備得到的化合物抗真菌效果比較 好。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可W對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。
[0031] 實(shí)施例1本發(fā)明化合物的制備
[0032] 本發(fā)明化合物制備反應(yīng)路線如下：
[0033] (2氏3巧-2-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-[(1護(hù)1，2,4-^氮挫-1-基）甲基]環(huán)氧 乙燒、親核試劑與Ti (0-isoPr)4溶于異丙醇中，封管加熱攬拌至120°C，反應(yīng)持續(xù)9小時(shí)，得 產(chǎn)物3a-〇。反應(yīng)路線如下：
[0034]
[003引具體地，目標(biāo)化合物3a-0的制備步驟如下：
[0036] 1、制備目標(biāo)化合物3a: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-環(huán)丙 氨基-2-下醇。
[0037] 將（2R，3S) -2-化4-二氣苯基）-3-甲基-[(1H-1，2, 4-S氮挫-1-基）甲基]環(huán)氧 乙燒（100mg，0. 398mmol)，環(huán)丙胺（49mg，0. 796mmol)和Ti(〇-isoP;r)4(^0. 23ml，0. 796mmol) 溶于異丙醇巧ml),封管加熱120°C，攬拌反應(yīng)9個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，用二 氯甲燒將其溶解，并加入適量水?dāng)埌柚廉a(chǎn)生乳狀沉淀后，抽濾得濾液。濾液分層，有機(jī)層用 飽和化C1溶液洗數(shù)次，后加入適量的1N鹽酸，并分離得到水層和有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫 酸鋼除水后蒸除溶劑，可回收得原料；向水層加入適量碳酸鋼至溶液呈中性，W二氯甲燒萃 取后得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鋼除水后蒸除溶劑，可得淡黃色產(chǎn)物3a。目標(biāo)化合物3b-〇均按 此法合成。
[0038] 2、制備目標(biāo)化合物3b: 2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-丙胺 基-2-下醇。
[0039] W丙胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0040] 3、制備目標(biāo)化合物3c: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-嗎口林 基-2-下醇。
[0041] W嗎嘟原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0042] 4、制備目標(biāo)化合物3d: 1-(1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-下氨 基-2-下醇。
[0043] W下氨為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0044] 5、制備目標(biāo)化合物3e: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-異丙 氨基-2-下醇。
[0045] W異丙胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0046] 6、制備目標(biāo)化合物3f: 2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-四氨 化咯基-2-下醇。
[0047] W四氨化咯為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0048] 7、制備目標(biāo)化合物3g: 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-環(huán)己 氨基-2-下醇。
[0049] W環(huán)己胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0050] 8、制備目標(biāo)化合物化：1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-(對(duì)甲 基贓嗦基氨基）-2-下醇。
[0051] W對(duì)甲基贓嗦為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0052] 9、制備目標(biāo)化合物3i: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-戊氨 基-2-下醇。
[0053] W戊胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0054] 10、制備目標(biāo)化合物3j: 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-仲下 氨基-2-下醇。
[0055] W仲下胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0056] 11、制備目標(biāo)化合物3k: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-叔下 氨基-2-下醇。
[0057] W叔下胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0058] 12、制備目標(biāo)化合物31:1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3- (3-甲 氧基丙氨基）-2-下醇。
[0059] W3-甲氧基丙胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0060] 13、制備目標(biāo)化合物3m: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-乙氨 基-2-下醇。
[0061] W乙胺為原料，具體制備方法同化合物3a的制備。
[0062] 14、制備目標(biāo)化合物化：