一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型a及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A及其制備方法和應(yīng)用，所述晶型在X?射線粉末衍射圖譜中包含以下2θ反射角測(cè)定的特征峰：7.9±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。該晶型穩(wěn)定性好，溶劑殘留低，可用于制備藥物組合物，在制備抗生素藥物中具有重要的應(yīng)用意義。
【專利說(shuō)明】
一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A及其制備方法 和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗菌藥物是臨床上使用最頻繁的基本藥物之一，但由于歷史原因造成的抗生素不 規(guī)范使用，導(dǎo)致了細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素嚴(yán)重的耐藥性，多藥耐藥(MDR)的細(xì)菌感染已經(jīng)成為全 球公共衛(wèi)生健康的主要威脅之一。另一方面，根據(jù)美國(guó)FDA新藥評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)的統(tǒng) 計(jì)數(shù)據(jù)，自1980年以來(lái)新批準(zhǔn)上市的抗生素?cái)?shù)量反而逐年減少，抗菌藥物面臨無(wú)藥可用的 尷尬境地，其主要原因正是耐藥菌產(chǎn)生周期短，開發(fā)抗生素回報(bào)率低，市場(chǎng)收益不確定。世 界各國(guó)已開始意識(shí)到必需加快新型抗生素的研發(fā)，美國(guó)于2012年批準(zhǔn)了《FDA安全與創(chuàng)新法 案》，其第八部分即為《鼓勵(lì)開發(fā)抗生素法案》(GAIN法案）。
[0003] 惡唑烷酮類抗菌藥物是一類二十一世紀(jì)新開發(fā)上市的具有新作用機(jī)制的全合成 抗生素，目前已經(jīng)有利奈唑胺（2000年）和磷酸泰地唑胺（2014年）兩個(gè)惡唑烷酮類藥物經(jīng) FDA批準(zhǔn)上市。我們和中科院上海藥物所楊玉社課題組聯(lián)合開發(fā)了一種新型的噁唑烷酮類 抗菌藥物，化合物結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0005] 研究結(jié)果顯示，式1所示的噁唑烷酮類抗菌藥物具有較同類藥物更強(qiáng)的抗菌活性， 尤其是抗多耐藥菌活性，詳見(jiàn)專利EP2940024A1中描述。式1藥物的藥用形式包括游離酸及 其可藥用鹽類，如鈉鹽、鎂鹽及鈣鹽等鹽類。其中在EP2940024A1中描述的式1鈉鹽是無(wú)定型 的產(chǎn)物，由鈉鹽的水溶液滴加到丙酮中析出。對(duì)于藥物的不同晶型，其理化性質(zhì)上的差異， 不僅可以影響藥品的加工性能，更重要的是會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶出速率及溶出度，從而 影響藥物的生物活性與生物利用度，導(dǎo)致臨床療效的差異。相對(duì)于晶型的產(chǎn)品，無(wú)定型產(chǎn)品 通常存在穩(wěn)定性較差，揮發(fā)性的水分及有機(jī)溶劑殘留比較高等缺點(diǎn)，因此有必要開發(fā)式1鈉 鹽的晶型廣品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A，該晶型A同無(wú)定型相比，具 有更好的穩(wěn)定性，有機(jī)溶劑殘留更低。
[0007] 一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A，在X-射線粉末衍射圖譜中包含以下2Θ反 射角測(cè)定的特征峰：7·9±0·2°、9·7±0·2°、11·8±0·2°、14·4±0·2°、15·7±0·2°、17.0土 0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。
[0008] 其中，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0010]
【申請(qǐng)人】按照EP2940024A1的方法制備得到的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽，經(jīng)過(guò)X-射 線粉末衍射檢測(cè)為無(wú)定型態(tài)，與所述的晶型A明顯不同；同時(shí)，穩(wěn)定性試驗(yàn)和殘留溶劑檢測(cè) 表明，該晶型A具有更好的穩(wěn)定性和更低的溶劑殘留。
[0011] 作為優(yōu)選，所述的晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，包括 以下步驟：
[0013] 將噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸1(M=H)溶于有機(jī)溶劑I中，將異辛酸鈉溶于有機(jī)溶 劑II中，溶液I和II混合，靜置析晶，過(guò)濾、干燥得到所述的鈉鹽晶型A。
[0014] 作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對(duì)映體純度大于99%，含有的6個(gè)非 對(duì)映異構(gòu)體在內(nèi)的雜質(zhì)總和小于1 %。
[0015] 作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對(duì)映體純度大于99.5%。
[0016] 作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑I為二甲亞砜、N，N_二甲基甲酰胺。
[0017]作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑II為丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、&-C3烷基醇中的 一種(包括甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇）。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為乙醇。
[0018] 本發(fā)明提供了一種如所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A在制備抗生素藥物 中的應(yīng)用。
[0019] 作為優(yōu)選，所述的藥物包含噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A以及一種或多種可 藥用的惰性無(wú)毒載體。所述的惰性無(wú)毒載體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有的知識(shí)進(jìn)行選 擇，包括藥學(xué)上所用的稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑以及包裹劑等，例如磷酸鎂、滑粉糖、 乳糖、果膠、淀粉和明膠等。
[0020] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，該噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，并且 溶劑殘留量小，可以用于制備藥物組合物;在該制備方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè) 批次，重現(xiàn)性極好。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1為本發(fā)明的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽A晶型的粉末X-射線衍射圖譜。
[0022]圖2為按化合物專利EP2940024A1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽無(wú)定型的粉末 X-射線衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 參照下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的特定實(shí)施方案，這些實(shí)施例是用以闡明本發(fā)明，而 非以任何方式限制本發(fā)明。
[0024] 實(shí)施例1式1所示噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽晶型A的制備
[0025] 對(duì)映體純度99.4 %及包括6個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在內(nèi)的雜質(zhì)總和為0.7 %的新型噁唑 烷酮類抗菌藥物游離酸1 (3g，M = Η，按照化合物專利EP2940024A1制備）與二甲亞砜(9ml)混 合，攪拌溶解，得溶液I。異辛酸鈉(3.13g)與乙醇（100ml)混合，攪拌溶解，得溶液II。將溶液 I和II室溫下混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥。所得鈉鹽固體進(jìn)行粉末X-射線衍射。
[0026] 實(shí)施例2晶型A的X-射線粉末衍射光譜：
[0027] 測(cè)定儀器:EMPYREAN 型衍射儀，PANALYTICAL
[0028] 測(cè)定條件： 掃描方式：連續(xù)掃描 驅(qū)動(dòng)方式：0-2Θ聯(lián)動(dòng) 起始角度：5° 終止角度：60° 掃描速度：0.027秒 采樣時(shí)間：1秒
[0029] 靶 材：：Cu 波長(zhǎng)值：.1,54056: 管電壓：40k\ 管電流.：40:mA 單色器：無(wú) 發(fā)散狹縫：1度
[0030] 圖1為實(shí)施例1制得的晶型A的X-射線衍射圖，測(cè)定數(shù)據(jù)列于表1;圖2為專利 EP2940024A1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽無(wú)定型的粉末X-射線衍射圖譜。
[0031 ]表1噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽晶型A的X-衍射測(cè)定數(shù)據(jù)
[0033]實(shí)施例3晶型A和無(wú)定型產(chǎn)品的質(zhì)量比較
[0034] 根據(jù)中國(guó)藥典2015年版四部通則〈0861殘留溶劑測(cè)定法〉及指導(dǎo)原則〈9001原料藥 物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則〉相關(guān)規(guī)定對(duì)按化合物專利EP2940024A1制得的無(wú)定型和本 申請(qǐng)方法制得的晶型A進(jìn)行溶劑殘留檢測(cè)和加速試驗(yàn)，結(jié)果如下：
[0036]試驗(yàn)結(jié)果表明，本申請(qǐng)的方法得到的晶型A無(wú)論在穩(wěn)定性還是溶劑殘留方面，效果 都明顯得到了改善。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A，其特征在于，在X-射線粉末衍射圖譜中包含 以下2Θ反射角測(cè)定的特征峰：7·9±0·2°、9·7±0·2°、11·8±0·2°、14·4±0·2°、15·7土 0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型Α，其特征在于，所述的晶型A 的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。3. -種如權(quán)利要求1或2所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟： 將噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸溶于有機(jī)溶劑I中得到溶液I，將異辛酸鈉溶于有機(jī)溶劑 II中得到溶液II，將溶液I和II混合，靜置析晶，過(guò)濾、干燥得到所述的晶型A。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征在于， 所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對(duì)映體純度大于99%，含有的6個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在內(nèi)的 雜質(zhì)總和小于1 %。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征在于， 所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對(duì)映體純度大于99.5%。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑I為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑II為丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、&~(： 3烷基醇中的一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A的制備方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑II為乙醇。9. 一種如權(quán)利要求1或2所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A在制備抗生素藥物中 的應(yīng)用。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A在制備抗生素藥物中的應(yīng) 用，其特征在于，所述的藥物包含噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的晶型A以及一種或多種可藥用 的惰性無(wú)毒載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/675GK105949241SQ201610493276
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月24日
【發(fā)明人】趙勝賢, 祝方猛, 趙能選, 厲昆, 馬向紅, 儲(chǔ)結(jié)根, 張仁家, 楊玉社
【申請(qǐng)人】浙江普洛得邦制藥有限公司, 優(yōu)勝美特制藥有限公司