一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及泊沙康唑中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)計(jì)一種合成1-(1-氯甲基乙烯 基)-2,4-二氟苯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑(化學(xué)名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]-1，2,4_三唑-3-酮，英文名:Posaconazole)，結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0004] 由美國(guó)先靈葆雅公司研制，2006年9月美國(guó)Π )Α批準(zhǔn)上市，是一種高親脂性廣譜三 唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛），口服混懸劑，主要用于預(yù)防十三歲及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對(duì)氟康唑和伏立康唑耐藥的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯是合成泊沙康唑的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式所 示：
[0007]歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：
[0008]
[0009]該方法要用到價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì)，導(dǎo)致1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯生產(chǎn)成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應(yīng)。該反應(yīng)需要無(wú)水無(wú)氧條件，難 于操作，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不使用價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅 烷、制備成本低，不采用格氏反應(yīng)、無(wú)需無(wú)水無(wú)氧條件、易于操作、易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且后 處理簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯的方法。
[0011] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種合成1-(1-氯甲基乙烯 基)-2，4-二氟苯的方法，該合成方法的步驟包括：
[0012] (1)將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯在5~-5 °C下混合均勻，然后邊攪拌邊分批 加入催化劑，加完后室溫下反應(yīng)6-10小時(shí);然后反應(yīng)體系升溫到50-70°C繼續(xù)反應(yīng)2-4小時(shí)； 反應(yīng)完畢后，在5~-5°C下將反應(yīng)體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作 為萃取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHC0 3溶液、水、飽和食 鹽水分別洗滌一次;獲得的有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油 狀廣物1-氯-2-(2，4_二氣苯基)_3_丙醇；
[0013] (2)將步驟（1)制備的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中， 加熱回流10-16小時(shí);反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無(wú)水Na2S〇4干燥后過(guò)濾，濾液減 壓蒸餾除掉氯苯后得油狀目標(biāo)產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯。
[0014]上述一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的方法，合成路徑為：
[0016] 本發(fā)明步驟(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3_二氟苯和催化劑的摩爾比為：1~1.2:1: 1~1.2;優(yōu)選為1:1:1;催化劑可以是三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等路易斯酸中的一種，也 可以是濃硫酸。
[0017] 本發(fā)明步驟（1)分批加入催化劑可以分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應(yīng)混 合物過(guò)于粘稠，難以攪拌等問(wèn)題的出現(xiàn)。
[0018] 本發(fā)明步驟(1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以3-氯-1， 2_丙二醇計(jì)，3-氯-1，2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml (即100ml鹽 酸溶液對(duì)應(yīng)〇 · 05-0 · 2mol的3-氯-1，2-丙二醇），優(yōu)選為0 · lmol/100ml。
[0019] 本發(fā)明步驟（1)中每次二氯甲烷的萃取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5:3,優(yōu)選 為2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l濃度的鹽酸溶液，則后續(xù)二氯甲燒每次的萃取量為 200ml〇
[0020] 本發(fā)明步驟(2)中，1-氯-2_(2,4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀的摩爾比為1:1一 1.5,優(yōu)選為1:1. 1。
[0021] 本發(fā)明步驟(2)中，1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.15_ 0.30mol/300ml(即 300ml 氯苯對(duì)應(yīng)加入 0.15-0.30111〇1的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇）； 優(yōu)選為 〇.2mol/300ml。
[0022] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
[0023] 1.本發(fā)明首次采用將3-氯-1，2-丙二醇與1，3_二氟苯作為原料，分兩步制備出合 成泊沙康唑的中間體--1_(1_氯甲基乙烯基)_2,4_二氟苯；制備過(guò)程既不米用價(jià)格昂貴 的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì)，從而充分降低了生產(chǎn)成本；而且制備工藝更為溫和、易于操 作，沒有傳統(tǒng)工藝格氏反應(yīng)需要的無(wú)水無(wú)氧條件，更加易于操作，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0024] 2.本發(fā)明制備的產(chǎn)物，后處理簡(jiǎn)單，僅僅需要洗滌、干燥、減壓蒸餾，即可獲得最終 產(chǎn)物，收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 1、將3-氯-1，2-丙二醇（33.168,0.30111〇1)與1，3-二氟苯（34.238,0.30111〇1)在0 1€ 下混合均勻后邊攪拌邊分5批共加入三氯化鋁（40.00g，0.30mol)，加完后室溫下反應(yīng)8小 時(shí)，然后升溫到60°C繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后在0°C下將混合物小心加入到300ml濃度為 2mol/l的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷層，用飽 和NaHC03溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次。有機(jī)層用無(wú)水Na 2S〇4干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除 掉二氯甲烷后得油狀產(chǎn)物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，產(chǎn)率82%。
[0028] 2、將 1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.32g((K20mol)，硫酸氫鉀29.96g (0.22mol)加入到300ml氯苯中，加熱回流14小時(shí)。反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，無(wú)水 Na2S04干燥后過(guò)濾，減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯 32.06g(0.17mol)，產(chǎn)率 85%。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 1、將3-氯-1，2-丙二醇（26.538,0.24111〇1)與1，3-二氟苯（22.828,0.20111〇1)在0 1€ 下混合均勻后邊攪拌邊分4批共加入三氯化鐵(0.24mol)，加完后室溫下反應(yīng)8小時(shí)，然后升 溫到60 °C繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后在0°C下將混合物小心加入到200ml濃度為2mol/l的 鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷層，用飽和NaHC0 3 溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次。有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲 烷后得油狀產(chǎn)物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇33.06 8，（0.16111〇1)，產(chǎn)率80%。
[0031] 2、將1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.328(0.20!11〇1)，硫酸氫鉀29.96 8 (0.22mol)，加入到200ml氯苯中，加熱回流14小時(shí)。反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，無(wú)水 Na2S04干燥后過(guò)濾，減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯 31.68g(0.17mol)，產(chǎn)率 84%。
[0032]從上述實(shí)施例可知，本發(fā)明的方法反應(yīng)產(chǎn)物易于操作，后處理簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生 產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于:合成步驟包括： (1) 將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氣苯在5~-5°C下混合均勻，然后邊攬拌邊分批加入 催化劑，加完后室溫下反應(yīng)6-10小時(shí)；反然后應(yīng)體系升溫到50-70°C繼續(xù)反應(yīng)2-4小時(shí);反應(yīng) 完畢后，在5~-5°C下將反應(yīng)體系混合物加入到鹽酸溶液中，攬拌均勻后用二氯甲燒作為萃 取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲燒層，然后依次用飽和化肥化溶液、水、飽和食鹽水 分別洗涂一次;獲得的有機(jī)層用無(wú)水化2S化干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲燒后得油狀產(chǎn) 物1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇； (2) 將步驟（1)制備的1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇與硫酸氨鐘加入到氯苯中，加熱 回流10-16小時(shí);反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無(wú)水化2S化干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸 饋除掉氯苯后得油狀目標(biāo)產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 合成路徑為：3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟(1)中3-氯-1,2-丙二醇、1,3-二氣苯和催化劑的摩爾比為1~1.2:1:1~1.2;催化劑分 為4-6批加入。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟（1)中鹽酸溶液為2m〇Vl濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量W3-氯-1,2-丙二醇計(jì)，3-氯-1，2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 鹽酸溶液的用量W3-氯-1,2-丙二醇計(jì)，3-氯-1,2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為 0.1mol/lOOmlo6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟（1)中的催化劑為=氯化侶、氯化鋒、=氯化鐵或濃硫酸中的一種;每次二氯甲燒的萃 取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5: 3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇與硫酸氨鐘的摩爾比為1:1-1.5。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇與硫酸氨鐘的摩爾比為1:1.1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.15-0.30mol/300ml。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步驟(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.2mol/300ml。
【專利摘要】一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，步驟包括：將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯混合、加催化劑，室溫反應(yīng)6-10h、升溫50-70℃反應(yīng)2-4h；在5～-5℃下將混合物加入到鹽酸溶液中攪拌均勻用二氯甲烷作為萃取劑萃取3-5次，萃取液用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水洗滌一次；無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)濾，蒸發(fā)二氯甲烷得1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流10-16h；水洗至中性用無(wú)水Na2SO4干燥后過(guò)濾，蒸餾得目標(biāo)產(chǎn)物；合成路徑為：。
【IPC分類】C07C25/24, C07C17/35
【公開號(hào)】CN105646137
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】駱成才, 危鳳, 庫(kù)拉里
【申請(qǐng)人】寧波新凱生物科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2016年1月14日