5-（1，2，4-三唑-1-基）-2-苯乙酰氨基噻唑的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學結(jié)構(gòu)式I所示的5-（1，2，4-三唑-1-基）-2-苯乙酰氨基噻唑在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用：式中R選自：C1~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；X1~X5選自：氫、氘、C1~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基。
【專利說明】5- (1,2,4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑的醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物的制備方法，具體是5- (1，2，4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑的制備方法及其在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]流感病毒表面有兩種糖蛋白:血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。由于NA在流感病毒的變異過程中具有相對保守性，使其成為設(shè)計、合成抗流感藥物非常好的靶標。NA可催化裂解宿主細胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基神經(jīng)氨酸酶，釋放出成熟的流感病毒體，并阻止新病毒體的聚集。此外，NA通過改變表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增強毒性，促進病毒從受感染的宿主細胞中釋放，引起或加重流感癥狀。因此，NA抑制劑可通過抑制NA活性來抑制流感病毒復(fù)制和毒性。
[0003]人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人類疾病。流感病毒一般可分為A型、B型和C型，其中A型即通常所說的禽流感，對人及多種動物有致病力。A型流感病毒的抗原變異性最強，常根據(jù)HA和NA抗原性的不同將其分為16個HA亞型(H廣H16)和9個NA亞型(Ν1-Ν9)ο至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒亞型有=H5Np H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H7N9和HltlN8亞型。其中，高致病性H5N1亞型于1997年在香港首次發(fā)現(xiàn)能直接感染人類，2003年7月之后，H5N1禽流感疫情呈現(xiàn)前所未有的暴發(fā)，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個國家和地區(qū)，造成數(shù)百人感染及死亡，直接經(jīng)濟損失高達100億美元。2003年3月，荷蘭發(fā)生H7N7型禽流感并波及整個歐洲，人類感染者達83例，不僅造成了人類的傷亡，同時重創(chuàng)了家禽養(yǎng)殖業(yè)。2009年3月底，墨西哥暴發(fā)人感染H1N1型豬流感疫情并擴散到世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織于2010年2月26日發(fā)布的甲型H1N1流感全球情況報告，至少有213個國家和地區(qū)的16226例病人死于這場大流感。經(jīng)過基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨一種豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國首次發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12月26日，世界衛(wèi)生組織公布的H7N9禽流感確診148人，死亡43人，該疫情造成經(jīng)濟損失達65億美元左右。2013年3月底至2014年I月19日晚12時，全國累計報告人感染H7N9確診病例已超過200例。2013年12月至今，H7N9又處于比較活躍的狀態(tài)，“發(fā)病高峰再次出現(xiàn)?！薄Ｄ壳癏7N9疫情在人間仍處于散發(fā)狀態(tài)，但主要分布在我國東南部地區(qū)，如浙江、上海、廣東等省份。據(jù)新華社統(tǒng)計，2014年I月I日至26日，全國已確診人感染H7N9禽流感病例96例，浙粵滬三省份確診83例，死亡20例，其中浙江死亡12例，廣東死亡4例,上海死亡4例,包括I名醫(yī)務(wù)人員。
[0004]新版《人感染H7N9禽流感診療方案》(簡稱“方案”)指出，人感染H7N9禽流感是由H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病，其中重癥肺炎病例?？珊喜⒓毙院粑狡染C合征、感染性休克，甚至多器官功能衰竭。診療方案給H7N9禽流感一個新“身份認定”。方案更明確H7N9基因來源，可感染人的禽流感病毒亞型為H5Np H9N2> H7N7> H7N2> H7N3等，此次為H7N9禽流感病毒。該病毒為新型重配病毒,編碼HA的基因來源于H7N3,編碼NA的基因來源于H7N9,其6個內(nèi)部基因來自于H9N2禽流感病毒[衛(wèi)計委=H7N9不排除有限的非持續(xù)人傳人，京華時報.2014年I月27日]。
[0005]隨著流感病毒的加速變異及不同亞型病毒在物種間重組概率的增加，流感作為世界范圍的季節(jié)性流行性傳染疾病，對人類健康的威脅正日益增加和嚴峻。神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等類型化合物,其中Oseltamivir應(yīng)用廣泛。但研究已發(fā)現(xiàn)一些病毒株對Oseltamivir產(chǎn)生了耐藥性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供化學結(jié)構(gòu)式I所示5- (1，2，4_三唑-1-基)-2_苯乙酰氨基唾唑在制備流感病毒神經(jīng)氣酸酶抑制劑中的應(yīng)用:
【權(quán)利要求】
1.化學結(jié)構(gòu)式I所示的5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用:
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中式I所示的5-(1，2，4_三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑選自4-叔丁基-5- (1，2，4-三`唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑。
【文檔編號】A61P31/16GK103830233SQ201410065694
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】陳平, 孫曉瀟, 陳潔 申請人:長沙理工大學