一種4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及的是一種合成卡比沙明關(guān)鍵中間體4-氯苯基-2-化晚甲醇的、可實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 2013年4月3日，TrisF^harma制藥公司宣布抑A批準(zhǔn)KarbinalER(馬來酸卡比 沙明，carbinox-aminemaleate)緩釋口服混懸液上市（4mg/5血），用于治療2歲及W上兒 童季節(jié)性和長(zhǎng)期性過敏性鼻炎?？ū壬趁魇且环N輕度鎮(zhèn)靜抗組胺藥，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用 與抗膽堿作用，胃腸道副作用較低?？ū壬趁髦委焹和^敏癥非常有效，但一般不作為一線 治療。因?yàn)楝F(xiàn)有的即釋制劑必須每天多次給藥，包括兒童在上學(xué)時(shí)給藥1次，所W其依從性 差。KarbinalER為每1化用藥1次，對(duì)于第二代抗組織胺藥物無反應(yīng)和大劑量第一代抗組 織胺藥物效果不理想的過敏受害者是一個(gè)有吸引力的治療選擇。因此，開發(fā)出一條低成本 的卡比沙明合成路線具有極大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。
[0003]目前關(guān)于卡比沙明原料藥的合成路線有較多的專利及文獻(xiàn)報(bào)道，但是路線均較復(fù) 雜，步驟長(zhǎng)。通過深入研究已有的卡比沙明的合成路線，發(fā)現(xiàn)4-氯苯基-2-化晚甲醇是合 成卡比沙明的關(guān)鍵原料，該中間體的生產(chǎn)成本決定了合成卡比沙明的成本。
[0004]
陽0化]專利CN103755626A通過格式反應(yīng)將2-氯基化晚與對(duì)漠苯制備的格式試劑反應(yīng)， 澤滅得到4-氯苯基-2-化晚甲醇，再經(jīng)還原得到4-氯苯基-2-化晚甲醇。該方法缺點(diǎn)在 于：合成該中間體需要通過格式反應(yīng)等步驟，對(duì)反應(yīng)設(shè)備及人員要求較高，步驟繁瑣，成本 較高。
[0006] 專利CN104774174A將2-化晚甲醒和對(duì)氯苯基棚酸在錠和卡賓催化劑的作用下， 得到4-氯苯基-2-化晚甲醇。該方法缺點(diǎn)在于：錠和卡賓催化劑都屬于較為昂貴的試劑， 使用該方法成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，而提供一種制備方法簡(jiǎn)單，高產(chǎn)率、 低成本的、W2-對(duì)氯芐基化晚為原料，在高儘酸鐘的作用下進(jìn)行氧化，然后再與棚氨化鐘 反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來完成的，一種4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備 方法，所述制備方法包括如下步驟：
[0009] (1)W式（I)所示的2-對(duì)氯芐基化晚為原料，經(jīng)氧化得到式（II)所示的化合 物；
[0010] (2)式（II)所示的化合物再經(jīng)過還原得到相應(yīng)的式（III)所示的化合物；
[0011]
陽01引作為優(yōu)選：所述的步驟（1)中，在常溫條件下，在2-對(duì)氯芐基化晚及溶劑中加入氧 化試劑，然后保溫在85~95°C、4~6小時(shí)后，冷卻，萃取，水洗，濃縮，重結(jié)晶，得到式（II) 所示的化合物；
[0013] 所述的步驟似中，將所得的式（II)所示的化合物溶解于溶劑中，分批加入還原 劑，常溫?cái)埌?~6小時(shí)、濃縮、澤滅、萃取、水洗、干燥、濃縮，得到式（III)所示的化合物 4-氯苯基-2-化晚甲醇。
[0014] 作為優(yōu)選：所述的步驟（1)中，氧化試劑為高儘酸鐘或二氧化砸，反應(yīng)溶劑為水 或者二氧六環(huán)，結(jié)晶溶劑為石油酸或者正己燒，其中氧化劑與2-對(duì)氯芐基化晚的摩爾比為 1. 1:1~2.0:1，反應(yīng)溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為4~8倍，結(jié)晶溶劑與2-對(duì)氯節(jié) 基化晚的體積比為4~8倍。
[0015] 所述的步驟（2)中，還原試劑為棚氨化鋼或棚氨化鐘，溶劑為甲醇或者乙醇，其中 還原劑與式（II)所示化合物的摩爾比為1:2~1:3,溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為 2. 5~5倍。
[0016] 本發(fā)明具有制備方法簡(jiǎn)單，高產(chǎn)率、低成本等特點(diǎn)。
[0017] 具體實(shí)施例方式
[0018] 下面將W實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是 并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019] 本發(fā)明所述的一種4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備方法，所述制備方法包括如下步 驟：（1)W式（I)所示的2-對(duì)氯芐基化晚為原料，經(jīng)氧化得到式（II)所示的化合物，（2) 式（II)所示的化合物再經(jīng)過還原得到相應(yīng)的式（III)所示的化合物；
[0021] 本發(fā)明在上述所述的步驟（1)中，在常溫條件下，在2-對(duì)氯芐基化晚及溶劑中加 入氧化試劑，然后保溫在85~95°C、4~6小時(shí)后，冷卻，萃取，水洗，濃縮，重結(jié)晶，得到式 (II)所示的化合物；
[0022] 所述的步驟似中，將所得的式（II)所示的化合物溶解于溶劑中，分批加入還原 劑，常溫?cái)埌?~6小時(shí)、濃縮、澤滅、萃取、水洗、干燥、濃縮，得到式（III)所示的化合物 4-氯苯基-2-化晚甲醇。
[0023] 本發(fā)明在上述所述的步驟（1)中，氧化試劑為高儘酸鐘或二氧化砸，反應(yīng)溶劑為 水或者二氧六環(huán)，結(jié)晶溶劑為石油酸或者正己燒，其中氧化劑與2-對(duì)氯芐基化晚的摩爾比 為1.1:1~2.0:1，反應(yīng)溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為4~8倍，結(jié)晶溶劑與2-對(duì)氯 芐基化晚的體積比為4~8倍。
[0024] 所述的步驟（2)中，還原試劑為棚氨化鋼或棚氨化鐘，溶劑為甲醇或者乙醇，其中 還原劑與式（II)所示化合物的摩爾比為1:2~1:3,溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為 2. 5~5倍。 W25] 實(shí)施例一：
[0026] 步驟1:式（II)所示化合物的合成：
[0027] 加入25g2-對(duì)氯芐基化晚、100mL7心攬拌升溫至85°C，分批加高儘酸鐘30g，控 溫不超過95°C，加完后，85~95°C保溫反應(yīng)4小時(shí)，滴加入Iml甲醇，攬拌10分鐘，降溫 至60°C，加入75ml乙酸乙醋，攬拌降溫至30°C，抽濾，50ml乙酸乙醋洗涂濾餅，分層，油層 用100mL水洗，水層用50ml乙酸乙醋提取，合并油層，減壓回收乙醋至抽干，加入100mL石 油酸，攬拌升溫溶清，攬拌降溫至0~5°C，保溫2小時(shí)，過濾，25ml石油酸洗涂濾餅，50°C干 燥，得白色結(jié)晶約23g，收率86%。
[00測(cè)步驟2 :式（III)所示化合物4-氯苯基-2-化晚甲醇的合成：
[0029] 加入式（II)化合物20g、甲醇50ml攬拌，冰水浴降溫至20°C，分批加入棚氨化鐘 1. 7g，控溫小于40°C，約0. 5~1. 0小時(shí)加完，物料逐步溶清，保溫半小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)完 全，減壓回收甲醇，加入100mL水，50ml二氯甲燒，攬拌半小時(shí)，靜置分層，水層用50ml二氯 甲燒分兩次提取，油層合并用50ml水洗，油層加入硫酸鋼干燥，過濾，20ml二氯甲燒洗涂硫 酸鋼，濃縮，油狀物冷卻后得白色結(jié)晶19.6g，收率97%。 W30] 實(shí)施例二：
[0031] 步驟1:式（II)所示化合物的合成：
[0032] 加入25g2-對(duì)氯芐基化晚、200ml二氧六環(huán)，攬拌升溫至90°C，分批加二氧化砸 57g，控溫不超過95°C，加完后，85~95°C保溫反應(yīng)6小時(shí)，攬拌降溫至30°C，抽濾，緩慢加 入600ml水中，水層用500ml乙酸乙醋提取2次，合并油層，100mL水洗，減壓回收乙醋至抽 干，加入100mL石油酸，攬拌升溫溶清，攬拌降溫至0~5°C，保溫2小時(shí)，過濾，25ml石油 酸洗涂濾餅，50°C干燥，得白色結(jié)晶約16g，收率60%。 W33] 步驟2:式an)所示化合物4-氯苯基-2-化晚甲醇的合成：加入式（II)化合 物lOg、乙醇50ml攬拌，冰水浴降溫至20°C，分批加入棚氨化鋼Ig,控溫小于40°C，約0. 5~ 1. 0小時(shí)加完，物料逐步溶清，保溫半小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)完全，減壓回收乙醇，加入50ml水， 30ml二氯甲燒，攬拌半小時(shí)，靜置分層，水層用30ml二氯甲燒分兩次提取，油層合并用20ml 水洗，油層加入硫酸鋼干燥，過濾，20ml二氯甲燒洗涂硫酸鋼，濃縮，油狀物冷卻后得白色結(jié) 晶7. 7g，收率76%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟： (1)W式（I)所示的2-對(duì)氯芐基化晚為原料，經(jīng)氧化得到式（II)所示的化合物，（2)式 (II)所示的化合物再經(jīng)過還原得到相應(yīng)的式（III)所示的化合物；2. 如權(quán)利要求1所述4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備方法，其特征在于： 所述的步驟（1)中，在常溫條件下，在2-對(duì)氯芐基化晚及溶劑中加入氧化試劑，然后 保溫在85~95°C、4~6小時(shí)后，冷卻，萃取，水洗，濃縮，重結(jié)晶，得到式（II)所示的化合 物； 所述的步驟（2)中，將所得的式（II)所示的化合物溶解于溶劑中，分批加入還原劑， 常溫?cái)埌?~6小時(shí)、濃縮、澤滅、萃取、水洗、干燥、濃縮，得到式（III)所示的化合物4-氯 苯基-2-化晚甲醇。3. 如權(quán)利要求1或2所述4-氯苯基-2-化晚甲醇的制備方法，其特征在于： 所述的步驟（1)中，氧化試劑為高儘酸鐘或二氧化砸，反應(yīng)溶劑為水或者二氧六環(huán)，結(jié) 晶溶劑為石油酸或者正己燒，其中氧化劑與2-對(duì)氯芐基化晚的摩爾比為1.1:1~2.0:1，反 應(yīng)溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為4~8倍，結(jié)晶溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為 4~8倍。 所述的步驟（2)中，還原試劑為棚氨化鋼或棚氨化鐘，溶劑為甲醇或者乙醇，其中還原 劑與式（II)所示化合物的摩爾比為1:2~1:3,溶劑與2-對(duì)氯芐基化晚的體積比為2. 5~ 5倍。
【專利摘要】一種4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：(1)以式(Ⅰ)所示的2-對(duì)氯芐基吡啶為原料，經(jīng)氧化得到式(Ⅱ)所示的化合物，(2)式(Ⅱ)所示的化合物再經(jīng)過還原得到相應(yīng)的式(III)所示的化合物；所述的步驟(1)中，在常溫條件下，在2-對(duì)氯芐基吡啶及溶劑中加入氧化試劑，然后保溫在85～95℃、4～6小時(shí)后，冷卻，萃取，水洗，濃縮，重結(jié)晶，得到式(Ⅱ)所示的化合物；所述的步驟(2)中，將所得的式(Ⅱ)所示的化合物溶解于溶劑中，分批加入還原劑，常溫?cái)嚢?～6小時(shí)、濃縮、淬滅、萃取、水洗、干燥、濃縮，得到式(III)所示的化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇。
【IPC分類】C07D213/30
【公開號(hào)】CN105237469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510710391
【發(fā)明人】湯建拓, 徐承智, 陳丹龍, 李福高, 邵婷婷, 趙源, 虞英民
【申請(qǐng)人】杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年10月27日