專利名稱：(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的 ...的制作方法
(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并 [3， 2-c]吡咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫 -噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽(也稱作(S) - (+)-氯吡格 雷硫酸氫鹽)的可藥用多晶型物形式I的方法
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其中混合(S) 一 (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c] 吡啶-5(4H)-乙酸酯(也稱作(S)-(+)-氯吡格雷堿)的醚溶液和C6-C 醇的硫酸溶液，然后從母液回收沉淀的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的 多晶型物形式I。
式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽是一種已知的有價(jià)值的用作 血小板聚集抑制劑和抗血栓形成劑的藥用物質(zhì)。
制備式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的第一種方法公開在EP 281 459。已經(jīng)為式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的制備開發(fā)了大 量化學(xué)方法。
W0 99/65915公開國(guó)際專利申請(qǐng)首次闡明了式(I)化合物存在至少 2種多晶型物形式。也描述了制備多晶型物形式II (熔點(diǎn)176土3X:) 的第一種方法。此外，其公開了在EP 281, 459中描述的晶體形式(熔 點(diǎn)184±3匸)相當(dāng)于多晶型物形式I。上述公開文本公開了晶體形式 I和II的穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、光譜特征和制備方法之間的差異。根據(jù)WO 99/65915公開國(guó)際專利申請(qǐng)，通過(guò)將(S) - (+)-氯吡格雷 堿溶于丙酮然后于20r加入硫酸(80W制備多晶型物形式II。根據(jù)實(shí) 施例1B，在幾乎相同的情況下制備多晶型物形式I。但是，根據(jù)實(shí)施 例2，通過(guò)給多晶型物形式I加多晶型物形式II的晶種，得到純的多 晶型物形式n。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白，上面WO 99/65915的使用丙酮作為溶劑 制備(S)-(+)-氯吡格雷堿的多晶型物形式I的方法，不能視作易于工 業(yè)應(yīng)用，因?yàn)槎嗑臀镄问絀會(huì)經(jīng)歷向多晶型物形式II的轉(zhuǎn)化，這是 由于多晶型物形式II容易形成或潛在存在。
許多其它的專利申請(qǐng)涉及式(I)化合物的多晶型物形式I的制備。 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式III， IV， V， VI和非晶 形形式公開在WO 2003/051362公開專利申請(qǐng)中，其中氯吡格雷硫酸氫 鹽形式III被定義為與1-丁醇的溶劑化物，形式IV是與2-丙醇的溶 劑化物，形式V是與2-丁醇的溶劑化物，形式VI是與1-丙醇的溶劑 化物。
除了多晶型物形式III， IV, V和VI以外，WO 2003/051362公
開專利申請(qǐng)還公開了下述制備多晶型物形式I的新方法將抗溶劑加 入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽于醇中的溶液中。具體地，向式(I)化合 物于1， 3-2倍量的曱醇中的溶液中，加入10-150倍過(guò)量的曱基叔丁基 醚或二乙基醚，由此沉淀多晶型物形式I。也可以如下得到多晶型物 形式I:將9倍量的甲基叔丁基醚或二乙基醚加入式(I)化合物于3倍 量的乙醇中的溶液中。
在我們的經(jīng)驗(yàn)過(guò)程中，完成了 WO 2003/051362所述的制備多晶型 物形式I的方法。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，在(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽不充 分溶解的情況下，(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的未溶解部分在沉淀過(guò) 程中充當(dāng)晶種。因此可能主要形成多晶型物形式II。根據(jù)上述方法， 多晶型物形式的形成是不確定的。因?yàn)樗霾僮鞯脑撊秉c(diǎn)，該方法不 能被考慮作為工業(yè)方法。
WO 2003/051362公開專利申請(qǐng)也公開了如下制備式(I)化合物的多晶型物形式II的新方法在20X:的溫度，將硫酸(80%)加入 (S)-(+)-氯吡格雷堿于曱乙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚或1,4-二噁烷中的溶液中。在另一個(gè)反應(yīng)路線中，通過(guò) 向其中加入二乙基醚，從(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽于乙腈中的溶液 得到多晶型物形式II。
WO 2004/020443公開專利申請(qǐng)涉及如下制備式(I)化合物的多晶 型物形式I的方法將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于d-Cs醇優(yōu)選2-丙醇或 其酯優(yōu)選乙酸丁酯。然后將溶液冷卻至(-5。)-0r的溫度，加入硫酸 (98%)。為了加晶種，加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式 I的晶體。在另一個(gè)方法中，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于2-丙醇和乙 酸丁酯的混合物中，然后在(-2)-01C的溫度加入硫酸(98%)，不加晶種。 在上述每一種方法中，也從母液回收多晶型物形式II。
該方法的一個(gè)突出缺點(diǎn)是，在母液中存在多晶型物形式II，這會(huì) 影響該方法的工業(yè)適用性。此外，使用2-丙醇會(huì)增加在W0 2003/051362 中原始公開的多晶型物形式IV的形成機(jī)會(huì)。另外，通過(guò)使用不適當(dāng)?shù)?多晶型物純度的晶種，會(huì)增加多晶型物形式II的形成機(jī)會(huì)。
在WO 2004/020443公開專利申請(qǐng)公開的方法中，如下從(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽得到式(I)化合物的多晶型物形式I:在46倍量的 乙酸丁酯中將其加熱至回流溫度，然后在冷卻后，得到多晶型物形式 I。但是，通過(guò)使用這樣的高溶劑產(chǎn)物比，裝置未充分利用，因此該 方法對(duì)于工業(yè)應(yīng)用是不足的。
根據(jù)WO 2004/048385公開專利申請(qǐng)，如下制備式(I)化合物的多 晶型物形式I:向(S)-(+)-氯吡格雷堿于二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、 雙(2-乙氧基乙基醚)中、或于甲基叔丁基醚/2-丙醇的混合物中、或于
異丁基甲基酮中的溶液中加入濃硫酸。
但是，W0 2004/048385所述的方法與先前的WO 2003/051362 乂〉
開國(guó)際專利申請(qǐng)的數(shù)據(jù)相矛盾，在后者中使用類似的溶劑得到多晶型 物形式II。我們的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了在WO 2003/051362中公開的數(shù)據(jù)。 根據(jù)在WO 2004/048385公開專利申請(qǐng)中公開的另一種方法，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于乙醇或甲氧基乙醇，然后加入硫酸(96W，并 通過(guò)加入9倍量的甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷來(lái)沉淀產(chǎn)物。
與W0 2003/051362所述的方法類似，上述方法的缺點(diǎn)是，沉淀可 能產(chǎn)生油狀的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽，這使得該方法難以工業(yè)應(yīng)用。
W0 2004/081016公開專利申請(qǐng)公開了下述制備多晶型物形式I的 方法在201C的溫度，將硫酸(80W加入(S)-(+)-氯吡格雷堿于丙酮 中的溶液中，隨后在-20X:的溫度攪拌，或在50-52X:的溫度，將硫酸 (80%)加入(S) - (+)-氯吡格雷堿于丙酮中的溶液中。在工業(yè)條件下實(shí)施 上述方法是非常危險(xiǎn)的，同時(shí)產(chǎn)率低于62%。根據(jù)WO 99/65915公開 國(guó)際專利申請(qǐng)所述的方法的全部知識(shí)，其中該方法在類似的情況下實(shí) 施，得到不一致的結(jié)果，上述方法似乎不適合以工業(yè)規(guī)模制備多晶型 物形式I。
根據(jù)WO 2004/081016 /〉開國(guó)際專利申請(qǐng)，通過(guò)在丙酮或在乙酸乙 酯中攪拌，從(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的非晶形形式制備多晶型物 形式II。
^限據(jù)WO 2005/003139 <&開國(guó)際專利申請(qǐng)^Hf的方法，如下得到式 (I)化合物的多晶型物形式I:在10-15X:的溫度，將硫酸(96%)加入 (S)-(+)-氯吡格雷堿于丙酮、二氯甲烷中或于2-丙醇中的溶液中。然 后，在O"C的溫度，用25-30倍量的含有30重量。/。的(S)-(+)-氯吡格 雷硫酸氫鹽多晶型物形式I(基于氯吡格雷堿的重量)的二異丙基醚、 環(huán)己烷或乙酸乙酯沉淀多晶型物形式I。
根據(jù)另一個(gè)反應(yīng)路線，在Or的溫度，將硫酸(96%)和二異丙基 醚的混合物加入(S) — (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽多晶型物形式I于25倍量 的二異丙基醚和4倍量的2-丙醇中的溶液(含有30重量°/。(基于氯吡 格雷堿的重量)的量的多晶型物形式I)中。
WO 2005/003139公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的方法的一個(gè)嚴(yán)重缺點(diǎn) 是，使用非常大量的多晶型物形式I晶種。此外，根據(jù)WO 2003/051362 公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的方法，使用類似的溶劑得到多晶型物形式II;結(jié)果，WO 2005/003139所述的方法不適用于工業(yè)目的。
W0 2005/003139公開國(guó)際專利申請(qǐng)公開了制備式(I)化合物的多 晶型物形式II的方法，其中給(S)-(+)-氯吡格雷堿于丙酮、二氯曱 烷中、或于乙酸乙酯/丙酮、二氯甲烷/丙酮或甲基乙基酮/丙酮的混合 物中的溶液加入多晶型物形式I的晶種，然后加入濃硫酸，以沉淀多 晶型物形式II。
我們的復(fù)制研究和W0 2005/003139公開專利申請(qǐng)所述的數(shù)據(jù)表 明，使用通常用于制備多晶型物形式I的溶劑，甚至在有多晶型物形 式I晶種存在下，經(jīng)常得到多晶型物形式II。
根據(jù)W0 2005/003139公開專利申請(qǐng)的Z/Hf內(nèi)容，通過(guò)將硫酸加入 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽于二氯甲烷中的溶液，然后在沒有晶種存 在下用二異丙基醚沉淀產(chǎn)物，得到(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的非晶 形形式，這表明，盡管晶種的應(yīng)用是必需的，產(chǎn)物的多晶型物形式不 容易預(yù)見到。
根據(jù)W0 2005/012300公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的方法，如下得到式 (I)化合物的多晶型物形式I:將(S)-(+)-氟吡格雷堿溶于乙酸乙酯， 向得到的溶液中，加入多晶型物形式I的晶種(2，5%，基于氯吡格雷 堿的重量)和濃硫酸。
但是產(chǎn)率低于70%,此外，上面W0 2005/012300公開國(guó)際專利申 請(qǐng)所述的方法與W0 2003/051362公開國(guó)際專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容不一 致，因?yàn)楦鶕?jù)后一專利申請(qǐng)，使用乙酸乙酯得到多晶型物形式II。
根據(jù)W0 2005/016931公開國(guó)際專利申請(qǐng)，通過(guò)將(S)-(+)-氯吡格 雷堿溶于2-丙醇中，得到式(I)化合物的多晶型物形式I。然后，向溶 液中首先加入硫酸(97%)和2-丙醇的混合物，然后加入多晶型物形式I 的晶種。
上述方法的缺點(diǎn)是，2-丙醇的應(yīng)用導(dǎo)致形成W0 2003/051362公開 國(guó)際專利申請(qǐng)所述的多晶型物形式IV的風(fēng)險(xiǎn)增加。
在W0 2005/016931公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的另 一反應(yīng)路線中，將 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽溶于甲醇和2-丙醇的混合物中，然后進(jìn)行結(jié)晶。
根據(jù)WO 2005/016931公開國(guó)際專利申請(qǐng)中的實(shí)施例4，將 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽溶于甲醇，蒸發(fā)得到的溶液，然后從2-丙 醇結(jié)晶殘余物。
在W0 2005/016931 乂>開國(guó)際專利申請(qǐng)的實(shí)施例6中，如下得到多 晶型物形式II:將(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽溶于甲醇/2-丙醇的混 合物中，然后進(jìn)行結(jié)晶。
在W0 2005/016931 />開國(guó)際專利申請(qǐng)的實(shí)施例4和6中，可以得 到多晶型物形式I或多晶型物形式II，這取決于使用的反應(yīng)溫度是在 10-12。C之間，還是保持在25"C。另一個(gè)缺點(diǎn)是，該方法的產(chǎn)率較差(小 于70%)。 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的不適當(dāng)溶解可能造成另一個(gè)問(wèn) 題，因?yàn)樵谌芤褐惺Ｓ嗟牟蝗芪⒕Э赡芷鹁ХN的作用，降低形成多晶 型物形式I的機(jī)會(huì)。因此，上述方法不適用于工業(yè)目的。
在2005/059696美國(guó)專利申請(qǐng)公開的方法中，將(S)-(+)-氯吡格 雷堿溶于2-丁醇，然后加入硫酸，但是產(chǎn)率僅是70%。該方法的另一 個(gè)缺點(diǎn)是，形成W0 2003/051362公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的多晶型物形 式V (與2-丁醇的溶劑化物)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)WO 2005/063708公開國(guó)際專利申請(qǐng)，如下制備式(I)化合物 的多晶型物形式I:將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于正己醇或正庚醇，向 溶液中加入含水硫酸，然后加入多晶型物形式I晶種。
我們的應(yīng)用上述方法的研究表明，當(dāng)多晶型物形式II存在時(shí)，在 許多情況下得到了多晶型物形式II。此外，硫酸的不適當(dāng)加入可能導(dǎo) 致油狀沉淀物，因而上述方法不適用于工業(yè)目的。
根據(jù)WO 2005/063708所述的另一種制備多晶型物形式I的方法， 將(S) - (+)-氯吡格雷堿溶于正己醇/水或正癸醇/水的混合物中，然后 加入濃硫酸，加入多晶型物形式I的晶種。
在該方法中，晶種增加了形成多晶型物形式II的風(fēng)險(xiǎn)。此外，該 方法的另一個(gè)缺點(diǎn)是，在該方法中用于酸性介質(zhì)中的水的影響下， (S) - (+)-氯吡格雷的曱基酯基團(tuán)會(huì)緩慢水解成碳酸，從而惡化產(chǎn)物的純度。因此，這樣得到的產(chǎn)物不適用于治療用途。
根據(jù)W0 2005/063708公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的另 一種方法，如下 制備多晶型物形式I:將(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽溶于己醇，然后 將得到的沉淀攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，并用曱基叔丁基醚洗滌。在另一個(gè) 反應(yīng)路線中，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于正癸醇，然后將含水疏酸加 入反應(yīng)混合物。將得到的沉淀攪拌24小時(shí)，用甲基叔丁基醚洗滌。
該方法的一個(gè)缺點(diǎn)是，產(chǎn)率非常低，約60%。從環(huán)境觀點(diǎn)看，該 方法也是不利的，因?yàn)殚L(zhǎng)碳鏈醇以7倍量存在。難以減少終產(chǎn)物中具 有高沸點(diǎn)的醇的量在藥物管理局要求的溶劑限以下。
根據(jù)W0 2005/100364公開國(guó)際專利申請(qǐng)，如下制備式(I)化合物 的多晶型物形式I:將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于乙酸甲酯或乙酸乙酯， 在-15匸至-5X:的溫度，加入硫酸(90-95%或濃硫酸)。
上述方法的一個(gè)缺點(diǎn)是，低鏈乙酸酯的應(yīng)用可能導(dǎo)致多晶型物形 式II的形成，如在先前的W0 2003/051362公開國(guó)際專利申請(qǐng)中所述， 該發(fā)現(xiàn)與W0 2003/051364公開國(guó)際專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容相矛盾。我們 的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了WO 2005/100362的^^開內(nèi)容。
在W0 2005/100364 一J^開國(guó)際專利申請(qǐng)公開的另 一個(gè)反應(yīng)路線中， 向(S) 一 (+)-氯吡格雷堿的曱基叔丁基醚溶液中，在-151C至-5"C的溫度 加入含有硫酸(40%)的甲基叔丁基醚，以得到多晶型物形式I。
W0 2003/051362和W0 2005/063708 />開國(guó)際專利申請(qǐng)也包含在 純的甲基叔丁基醚中制備多晶型物形式II的方法；這也被我們的實(shí)驗(yàn) 所證實(shí)。因此，上述方法似乎對(duì)于多晶型物形式I的制備是不合適的。
W0 2005/100364公開國(guó)際專利申請(qǐng)公開了其它制備式(I)化合物 的多晶型物形式I的方法。相應(yīng)地，在-5X:至5"C的溫度，將濃硫酸 加入(S) - (+)-氯吡格雷堿于二異丙基醚中的溶液中。根據(jù)該專利申請(qǐng) 所述的另一種方法，在-15匸至-5匸的溫度，將含有1015危酸的二氯 甲烷加入(S) - (+)-氯吡格雷堿于乙酸甲酯/二氯甲烷或乙酸乙酯/二異 丙基醚混合物中的溶液中。在我們的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根 據(jù)前迷專利申請(qǐng)所述的方法，實(shí)施制備多晶型物形式I的操作，經(jīng)常
10得到多晶型物形式II，這是使用不適當(dāng)?shù)娜軇┑慕Y(jié)果。
如關(guān)于式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I的
制備所提及的，已經(jīng)開發(fā)了大量化學(xué)方法。但是，在引用的參考文獻(xiàn) 中所示的數(shù)據(jù)彼此矛盾。由于它們的不可再現(xiàn)性，這尤其發(fā)生在存在 多晶型物形式II的情況下，上面公開專利申請(qǐng)所述的方法不適用于
(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I的工業(yè)生產(chǎn)。
在技術(shù)文獻(xiàn)中已知的式(I)化合物的多晶型物形式I的所有制備
方法具有下述共同缺點(diǎn)
，所述方法不適用于工業(yè)目的，因?yàn)椴淮_定是否得到純的多晶型 物形式I;
*結(jié)晶步驟在大量過(guò)量的危險(xiǎn)的且環(huán)境不希望的溶劑中進(jìn)行； 在有些情況下，使用非常大量的晶種，這一方面是不經(jīng)濟(jì)的，
另一方面會(huì)降低多晶型物純度；
溶液中剩余的不溶的式(I)化合物的微晶可起晶種的作用； 有些方法只能在低溫下進(jìn)行，這使得工業(yè)應(yīng)用困難； 參在有些引用的參考文獻(xiàn)中公開的數(shù)據(jù)彼此矛盾，因此解釋了式
(I)化合物的多晶型物形式I的制備問(wèn)題尚未解決； *由于低產(chǎn)率，工業(yè)生產(chǎn)是不經(jīng)濟(jì)的；
在有些方法中，油狀產(chǎn)物可能從反應(yīng)混合物中分離，由此工業(yè) 生產(chǎn)變得不可行；
拳在有些方法中，使用含水的反應(yīng)混合物，由于酸性介質(zhì)中水的 存在，(S)-(+)-氯吡格雷的甲基酯基團(tuán)可能經(jīng)歷水解，產(chǎn)生碳酸。結(jié) 果，降低了得到的產(chǎn)物的純度，所以不適用于制藥用途。
因此，考慮到技術(shù)文獻(xiàn)，式(I)化合物的多晶型物形式I的制備似 乎在工業(yè)規(guī)模不可能具有希望的確定性。
我們的目的是，提供一種通過(guò)幾個(gè)反應(yīng)步驟制備需要的藥物純度 的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I的經(jīng)濟(jì)方法，產(chǎn)生良 好的產(chǎn)率，而且合適地確保多晶型物形式I的形成。
本發(fā)明是基于下述認(rèn)識(shí)，即當(dāng)將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于醚并與C6-Cn醇于硫酸中的溶液混合時(shí)，會(huì)得到(S)-(+)-氯吡格雷疏酸氫鹽的 多晶型物形式I。
根據(jù)本發(fā)明的方法和技術(shù)文獻(xiàn)中所述的方法之間的差異如下。
對(duì)比WO 2003/051362公開國(guó)際專利申請(qǐng)所述的方法和根據(jù)本發(fā)明 的方法，差別在于，為了制備式(I)化合物的多晶型物形式I，在根據(jù) 本發(fā)明的方法中，使用(S)-(+)-氯吡格雷堿和更長(zhǎng)鏈((VCn)醇替代 (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽和低級(jí)醇(甲醇或乙醇)。
另一個(gè)差別在于，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，通過(guò)在有C"Cn醇存 在下，在將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于醚中后加入硫酸，得到式(I)化合 物的多晶型物形式I,而不是式(I)化合物的多晶型物形式II。
與根據(jù)本發(fā)明的方法相反，在WO 2004/020443公開國(guó)際專利申請(qǐng) 所述的方法中，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于醇而不是醚，且醇是d-Cs 醇，而不是C6-Cn醇，且沒有應(yīng)用醚。
對(duì)比本專利申請(qǐng)所公開的方法和WO 2005/016931，可以發(fā)現(xiàn)，在 根據(jù)本發(fā)明的方法中，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于醚，然后將C6-Cu 醇和硫酸的混合物加入溶液中。相比之下，WO 2005/016931公開國(guó)際 專利申請(qǐng)要求保護(hù)下述方法，其中使(S) - (+)-氯吡格雷堿于C3—d。醇中 的溶液與硫酸反應(yīng)，但是沒有應(yīng)用醚來(lái)溶解(S)-(+)-氯吡格雷堿。此 外，沒有例示使用長(zhǎng)鏈醇溶解氯吡格雷堿，僅給出了 2-丙醇的實(shí)施 例。
與根據(jù)本發(fā)明的方法相反，在WO 2005/063708公開國(guó)際專利申請(qǐng) 公開的方法中，使(S)-(+)-氯吡格雷堿、C6-C12醇和稀硫酸反應(yīng)，以產(chǎn) 生式(I)化合物的多晶型物形式I;然后過(guò)濾混合物，用曱基叔丁基醚 洗滌。因此，上面引用的參考文獻(xiàn)所述的反應(yīng)混合物含有水，同時(shí)在 所述方法中沒有應(yīng)用醚。
與根據(jù)本發(fā)明的方法相反，在WO 2005/100364公開國(guó)際專利申請(qǐng) 公開的方法中，使(S) - (+)-氯吡格雷堿于甲基叔丁基醚中的溶液與硫 酸反應(yīng)，不使用醇。
在我們的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于稱作抗溶劑的溶劑(即醚)中并向該溶液中加入長(zhǎng)鏈醇和硫酸的混合物時(shí)，通過(guò)DSC， TGA， IR，和XRPD，得到的產(chǎn)物鑒定為式 (I)化合物的多晶型物形式I。這是更令人驚奇的，因?yàn)樵谥苽涫?I)化合物的多晶型物形式的先 前方法的實(shí)施例中，描述了與本發(fā)明使用的溶劑類似的溶劑的應(yīng)用， 但是沒有得到多晶型物形式I。例如，如WO 2003/051362文獻(xiàn)的實(shí)施 例10所寫，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于甲基叔丁基醚，然后加入硫酸， 得到的產(chǎn)物鑒定為多晶型物形式II。此外，根據(jù)WO 2005/063708參 考文獻(xiàn)的實(shí)施例23，通過(guò)在甲基叔丁基醚中混合非晶形形式，也得到 了多晶型物形式II。在我們的再現(xiàn)上述已知制備方法的初步實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，已經(jīng)確認(rèn)當(dāng) (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的溶解不完全時(shí)，可以得到多晶型物形式 II,因?yàn)?S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的未溶部分在沉淀過(guò)程中起晶種 的作用。在我們的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，已經(jīng)精心開發(fā)出了一種新方法， 以非常安全的、且在工業(yè)規(guī)模容易實(shí)現(xiàn)的方式，產(chǎn)生式(I)化合物的多 晶型物形式I。在我們的上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明 的方法提供了制備(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I的 高度安全性，從而得到多晶型物形式I，即使有意地增加了總是以痕 量存在的多晶型物形式II的量亦如此。由于根據(jù)本發(fā)明的方法在沒有水的情況下進(jìn)行，不會(huì)由于酯基團(tuán) 的水解而形成碳酸雜質(zhì)；即得到的產(chǎn)物中雜質(zhì)的水平?jīng)]有增加。在我們的根據(jù)本發(fā)明的方法中，可以以非常高的純度和產(chǎn)率得到 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I;且產(chǎn)率和純度都優(yōu)于 本技術(shù)領(lǐng)域所述的產(chǎn)物。通過(guò)使用易于再循環(huán)的醚和小量高鏈醇，根據(jù)本發(fā)明的制備方法 變得更經(jīng)濟(jì)?？紤]上面的技術(shù)文獻(xiàn)，我們可以保險(xiǎn)地說(shuō)，式I化合物的多晶型物形式I尚未通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法制備。本發(fā)明涉及通過(guò)在溶劑存在下使(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6, 7-二氬瘺吩并[3， 2-c]-吡啶-5 (4H)-乙酸酯與硫酸反應(yīng)，制備式 (I)的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶 -5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的可藥用多晶型物形式I的方法，其特征在 于，將(S)-(+)-曱基-a-(2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶 -5(4H)-乙酸酯溶于醚；使該溶液與C廣Cn醇的硫酸溶液混合；從母液 回收這樣得到的晶體產(chǎn)物。發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語(yǔ)和縮寫的定義具有下述含義。 本文使用的術(shù)語(yǔ)"在室溫"是指約20X:至25X:的溫度。 本文使用的縮寫"m. p."是指熔點(diǎn)。 本文使用的縮寫"DSC"是指差示掃描量熱試驗(yàn)。 本文使用的縮寫"TGA"是指熱重分析。 本文使用的縮寫"IR"是指紅外光譜。 本文使用的縮寫"PXRD"是指粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)。 通常，可以以下述方式實(shí)施根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的治療用 多晶型物形式I的制備方法。相應(yīng)地，向C6-Cu醇的硫酸溶液中，加 入(S)-(+)-氯吡格雷堿于醚中的溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?4-48小時(shí) 后，從母液分離所得到的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式 I。上述2種溶液的添加順序可以互換。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用一種或多種、直鏈或支鏈的通式 Cn-0-Cra的脂族醚作為溶解(S)-(+)-氯吡格雷堿的溶劑，其中n和m可 以是不同的或相同的，且n是l-4，m是2-4;優(yōu)選應(yīng)用甲基叔丁基醚。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用一種或多種、直鏈或支鏈的脂族或 環(huán)狀伯醇、仲醇或叔醇，優(yōu)選l-癸醇，作為C廣Cu醇。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將(S)-(+)-氯吡格雷堿溶于0.7-7.4 倍、優(yōu)選7. 4倍量的醚。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，基于(s)-(+)-氯吡格雷堿的重量，使用0. 8-4. l倍、優(yōu)選1.66倍量的醇。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，基于在該方法中使用的醇的量，使用 0.17-8. 96倍、優(yōu)選4. 45倍量的醚。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，每1 mol (S)-(+)-氯吡格雷堿使用 0. 9-1. 25 mol當(dāng)量、優(yōu)選1 mol當(dāng)量的石危酸。在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中使用的硫酸的濃度是90-100重量％， 優(yōu)選96重量％。在根據(jù)本發(fā)明的方法的過(guò)程中，試劑的分開制備是非常重要的； 也就是說(shuō)，(S)-(+)-氯吡格雷堿于醚中的溶液和Ce-Cu醇的硫酸溶液 必須分別制備。此外，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，試劑的比例也非常重 要。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，溶劑彼此之間的比例可以在寬限度之間變化。 大量醇(4. 1倍量，基于(S)-(+)-氯吡格雷堿的重量)和小量醚(0. 73倍量，基于(S)- (+)-氯吡格雷堿的重量)的應(yīng)用，會(huì)導(dǎo)致低產(chǎn)率，如實(shí)施例1所示。當(dāng)顛倒在該方法中使用的2種溶液的添加次序，即將酸性醇加入(S)-(+)-氯吡格雷堿于醚中的溶液中時(shí)，也得到較低的產(chǎn)率，如實(shí)施例15所示。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，結(jié)晶優(yōu)選地進(jìn)行24-48小時(shí)。 為了制備式(I)化合物的多晶型物形式I，反應(yīng)優(yōu)選地在室溫進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，產(chǎn)率超過(guò)80%，而且最好是幾乎90%。根據(jù)本發(fā)明的方法具有下述優(yōu)點(diǎn)，即基于(S) - (+)-氯吡格雷堿的 重量，得到約90%的產(chǎn)率僅需1.66倍量的高鏈醇。在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的溶劑混合物，從環(huán)境觀點(diǎn)看也是更 有利的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)簡(jiǎn)單蒸餾可以回收溶劑混合物的醚組分(由于沸點(diǎn) 之間的巨大差異)，且回收的醚可以再重復(fù)使用。在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，沒有使用水，因此產(chǎn)物不含有碳酸(當(dāng)發(fā)生酯水解時(shí)一種可能的雜質(zhì))。因?yàn)槭褂眯×康母哝湸?，且醚可以再循環(huán)，根據(jù)本發(fā)明的方法是 經(jīng)濟(jì)的。使用的醇的碳鏈越短，(s) — (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的溶解度越高，且溶解度的增加伴隨著產(chǎn)率的損失，如實(shí)施例9所示。使用根據(jù)本發(fā)明的方法來(lái)制備式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫 鹽的多晶型物形式I，不需要使用晶種。根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，以極大的確定性形成 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式I，甚至在有(S)-(+)-氯 吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式II雜質(zhì)存在下。如實(shí)施例13所示， 其中盡管向反應(yīng)混合物中有意加入了 (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物形式n，仍得到多晶型物形式i。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，攪拌方式和反應(yīng)溫度都不是關(guān)鍵的。根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)如下 高度的多晶型物純度； *安全的工業(yè)適用性； 高產(chǎn)率； 不希望的環(huán)境效應(yīng)的減少；*更少的產(chǎn)物污染；*晶種的使用不是必需的；*攪拌方式不是關(guān)鍵的；參采用的溫度不是關(guān)鍵的；*可以使用90-100重量°/。的硫酸；*使用的溶劑的比例可以在寬限度之間變化。下面的非限制性實(shí)施例解釋了本發(fā)明。 實(shí)施例1式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3, 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.54 ml石危酸(96重量°/。)加入15 ml (12. 4 g)的l-癸醇，然后在室溫下加入3. 0g (S)-(+)-氯吡格雷堿 于3. 0 ml (2， 2 g)曱基叔丁基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌 的物質(zhì)析出。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外48小時(shí)，然后將其過(guò) 濾，用甲基叔丁基醚洗滌，并在50-60X:之間的溫度真空干燥。得到 2.2g式(I)化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多晶型物 形式I。產(chǎn)率56. 0 %。熔點(diǎn)180-181 ■€ (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例2式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5 (4H)-乙酸酯疏酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將O. 72 ml (96 m/m。/。)石危酸加入4 ml (3.3 g)的l-癸醇。然后在室溫下加入4,0 g (S)-(+)-氯吡格雷堿于20. 0 ml (14. 8 g)甲基叔丁基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的物質(zhì) 析出。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外26小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用 甲基叔丁基醚洗滌。在50-60iC之間的溫度真空干燥，得到4. 58g式 (I)化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率87. 7 %。熔點(diǎn)180-1811C (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例3式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氟苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備進(jìn)行實(shí)施例1所述的操作，例外是，使用4 ml (3.3 g)l-癸醇， 0.68 ml (96重量％)硫酸，4. 0 g (S) - (+)-氯吡格雷堿，和40.0 ml (29.6 g)甲基叔丁基醚，代替實(shí)施例l中使用的量。以上述方式，得 到4.52g式(I)化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率86， 5 %。熔點(diǎn)182-183匸(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例4式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3, 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯疏酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.72 ml (96重量％)硫酸加入8 ml (6.6 g)l-癸醇。然后在室溫下加入4.0g (S)-(+)-氯吡格雷堿于40. 0 ml (29. 0 g)二異丙基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的物質(zhì)析出。 在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外26小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用二異丙 基醚洗滌，在50-60t:之間的溫度真空干燥。以此方式，得到4. 66 g 式(I)化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多晶型物形式產(chǎn)率89. 3 %。熔點(diǎn)180-1811C (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例5式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.54 ml硫酸(96重量％)加入6 ml (5. Og)l-癸醇。然后在室溫下加入3. 0g (S)-(+)-氯吡格雷堿于30. 0 ml (21.2g)二乙基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的物質(zhì)析出。 在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外48小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用二乙基醚 洗滌，在50-60t:之間的溫度真空干燥。以此方式，得到3. 29g式(I) 化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率84. 0 %。熔點(diǎn)184-185匸(通過(guò)DSC測(cè)得)。實(shí)施例6式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將1.8 ml石克酸(96重量％)加入20 ml (16.6 g)l-癸醇。然后在室溫下加入10.0 g (S)-(+)-氯吡格雷堿于 100 ml (74. 0 g)曱基叔丁基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的 物質(zhì)析出。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外48小時(shí)，然后將其過(guò)濾， 用甲基叔丁基醚洗滌，在50-60X:之間的溫度真空干燥。以上述方式， 得到11.5g式(I)化合物，在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將其鑒定為多 晶型物形式I。產(chǎn)率88. 1 %。熔點(diǎn)184-185r (通過(guò)DSC測(cè)得).為分析表征這樣制備的化合物，使用了 ShimadzuDSC-50量熱計(jì)， TA Instruments DSC Q10和TG Q50， Nicolet 380 FTIR分光光度計(jì) 和Philips PW 1840 X射線衍射儀。為了支持根據(jù)本發(fā)明的方法，包含了

圖1-4。圖l-4的簡(jiǎn)述如下圖1代表根據(jù)實(shí)施例6制備的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型 物形式I的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。圖2顯示了根據(jù)實(shí)施例6制備的式I的(S)-(+)-曱基-a-(2-氯苯 基)-6, 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型 物形式I的熱重分析(TGA)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖3代 表根據(jù)實(shí)施例6制備的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型 物形式I的紅外(IR)光i普。圖4顯示了根據(jù)實(shí)施例6制備的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型 物形式I的粉末X射線衍射(PXRD)圖。實(shí)施例7式I的(S) - (+) -甲基-a- (2-氯苯基)-6, 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.54 ml (96重量°/。)硫酸加入6 ml (5.0 g)l-壬醇。然后在室溫下加入3.0 g (S)-(+)-氯吡格雷堿于30.0 m1(22. 2 g)甲基叔丁基醚中的溶液約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的物質(zhì) 析出。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物另外48小時(shí)，過(guò)濾，用甲基叔丁基 醚洗滌，在50-60X:之間的溫度真空干燥。以上述方式，得到3. 36g式 (I)化合物。分析數(shù)據(jù)證實(shí)，該化合物是多晶型物形式I。產(chǎn)率85. 8 %。溶點(diǎn)182-183°C (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例8式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氬鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例7所述的操作，得到式(I)化合物，差別在于，使用6 ml (5.0 g)l-十一烷醇替代l-壬醇。以此方式，得到3.44 g式(I) 化合物，通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率87. 9 %。熔點(diǎn)182-183X:(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例9式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氬鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (4.9 g)l-庚醇替代l-壬醇。以此方式，得到2.63 g式(I)化合 物，通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率67. 2 %。熔點(diǎn)183-184X:(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例10式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (5. 7 g)環(huán)己醇替代l-壬醇。以此方式，得到3. 25 g式(I)化合物， 通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為多晶型物形式I。產(chǎn)率83. 0 %。熔點(diǎn)181-1821C (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例11式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-瘞吩并[3， 2-c]吡 啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例l所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (5.0 g)l-癸醇，0.59 ml (90 m/m。/。)石危酸，3. 0 g (S)-(+)-氯吡 格雷堿和30. 0 ml (22. 2 g)甲基叔丁基醚，代替實(shí)施例1的操作中使 用的量。以此方式，得到3.55g式(I)化合物，通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)將其鑒 定為多晶型物形式I。產(chǎn)率89. 4 %。熔點(diǎn)182-183X:(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例12式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例11所述的操作，得到式(I)化合物，改變?cè)谟?，使?0. 54 mi (96重量％)石克酸替代0. 59 ml (90重量％)石危酸，此外加入氯吡格雷堿于醚中的溶液和反應(yīng)混合物的攪拌在3o-35 x:之間的溫度進(jìn)行48小時(shí)。以此方式，得到3.29 g標(biāo)題化合物。分析實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該產(chǎn)物是多晶型物形式I。產(chǎn)率84， 0 %。溶點(diǎn)181-182X:(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例13式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6, 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氬鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.51 ml (96重量W硫酸加入6 ml (5.0 g)l-癸醇。向3. 0 g (S)-(+)-氯吡格雷堿于30. 0 m1(22. 2 g)甲基叔 丁基醚中的溶液中，加入0.05 g (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽多晶型 物形式II,然后在室溫下將得到的懸浮液加入上述1-癸醇的硫酸溶液 約15分鐘。此時(shí)從反應(yīng)混合物中析出難以攪拌的物質(zhì)。在室溫下， 攪拌反應(yīng)混合物另外48小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用甲基叔丁基醚洗滌， 在50-60X:之間的溫度真空干燥。以此方式，得到3.19g產(chǎn)物，分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為多晶型物形式I。 產(chǎn)率81.4 %。熔點(diǎn)181-182T (通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例14式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的多晶型物形式I的制備在室溫下，在攪拌下，將0.67 ml (96重量W石克酸加入3.75 ffll(3. 1 g)l-癸醇。在室溫下，向3. 75g (S)-(+)-氯吡格雷堿于18. 8 ml (13.9 g)甲基叔丁基醚中的溶液中，加入上述1-癸醇的硫酸溶液 約15分鐘，同時(shí)難以攪拌的物質(zhì)析出。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物 另外26小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用甲基叔丁基醚洗滌，在50-60X:之間 的溫度真空干燥。以此方式，得到3.96g產(chǎn)物，分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為 多晶型物形式I。產(chǎn)率80.9 %。熔點(diǎn)181-182匸(通過(guò)DSC測(cè)得)。 實(shí)施例15式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5 (4H)-乙酸酯硫酸氬鹽的多晶型物形式I的制備應(yīng)用實(shí)施例14所述的操作，得到標(biāo)題產(chǎn)物，差別在于，使用4 ml (3.3 g) l-癸醇，0.72 ml (96重量％)硫酸，4.0 g (S)-(+)-氯吡 格雷堿和40， 0 ml (29.6 g)甲基叔丁基醚，代替實(shí)施例14的量；將 反應(yīng)混合物攪拌另外24小時(shí)。以此方式，得到3.27g產(chǎn)物，通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)將其鑒定為多晶型物形式I。 產(chǎn)率62. 6 %。熔點(diǎn)182-183X:(通過(guò)DSC測(cè)得)。
權(quán)利要求
1.制備式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的可藥用多晶型物形式I的方法通過(guò)在溶劑存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯和硫酸反應(yīng)，該方法包括，將(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使該溶液與C6-C11醇和硫酸的溶液混合；和從母液回收這樣得到的式I化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中使用一種或多種、直鏈或支鏈的 通式Cn-0-Cm的脂族醚，其中n和in可以是不同的或相同的，且n是 1-4， m是2-4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中使用甲基叔丁基醚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中使用一種或多種、 直鏈或支鏈的脂族或環(huán)狀伯、仲或叔。-Cu醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中使用1-癸醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中將(S)-(+)-甲基 -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫瘞吩并[3， 2-c]吡咬-5 (4H)-乙酸酯溶于0. 7 -7. 4倍量的醚。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中將(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯溶于7. 4倍量的醚。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中基于(S)-(+)-甲基 -a-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯的重量，使用0. 8-4. 1倍量的醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中基于(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯的重量，使用1.66 倍量的醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中基于醇的量，使用 0， 17-8. 96倍量的醚。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中基于醇的量，使用4.45倍量 的醚。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中每lmol (S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯使 用0. 9-1. 25 mol當(dāng)量的石克酸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中每1 mol (S)-(+)-甲基 -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)—乙酸酯使用1 mol當(dāng)量的石危酸。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中使用的硫酸的濃度 是90-100重量％。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中使用的硫酸的濃度是96重量%。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)晶進(jìn)行24-48小時(shí)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在室溫進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)在溶劑存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯和硫酸反應(yīng)來(lái)制備式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽的可藥用多晶型物形式I的方法，該方法包括，將(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使該溶液與C₆-C₁₁醇和硫酸的溶液混合；和從母液回收這樣得到的式I化合物。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101600721SQ200780007440
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2007年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者I·格賴納, J·諾伊, S·高勞德瑙伊 申請(qǐng)人:吉瑞工廠