專利名稱：3－2－氯苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用雙(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光氣或雙光氣直接與3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸反應(yīng)制備3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯[3-(2-chlorophenyl)-5-Met小時(shí)yl isoxazole-4-carbonylChloride]的化學(xué)合成方法，3-(2-氯苯基)-5-甲基4-異惡唑甲酰氯是氯唑青霉素的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明作出之前，現(xiàn)有技術(shù)3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法是以氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸為原料反應(yīng)制得，如US 2996501(1961)。該工藝的缺點(diǎn)是用到國(guó)際上控制使用的較毒原料氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷，生產(chǎn)安全性差，而且反應(yīng)周期長(zhǎng)，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，最麻煩的是三廢量大，且處理困難、費(fèi)用高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本無(wú)三廢的3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯化學(xué)合成方法。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中雙(三氯甲基)碳酸酯在催化劑的作用下與3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸反應(yīng)制得，其投料摩爾比為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.34～0.8∶0.001-0.5，有機(jī)溶劑用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的3-15倍，其反應(yīng)溫度為20～130℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，其反應(yīng)方程式為 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl 3-(2-chlorophenyl)-5-Methyl-4--isoxazole-4-carboxylic acid Chloro-carbonyl Isoxazole有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或鄰二氯苯或間二氯苯或?qū)Χ缺交蛉燃淄榛蛩穆然蓟蚨纫彝椤?br> 催化劑可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氫吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，所用的原料避開(kāi)了較毒的氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或劇毒的光氣和雙光氣，生產(chǎn)安全可靠，反應(yīng)收率高，一般在95％以上，生產(chǎn)成本較低，設(shè)備腐蝕小，三廢少且易處理，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.33∶0.02(摩爾比)，甲苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四丁基脲和甲苯加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫至110℃，回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收甲苯，最后在0.667KPa下收集130-132℃的餾分，冷凍下固化。收率95.6％，熔點(diǎn)為42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
實(shí)施例23-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，鄰二氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四丁基脲和鄰二氯苯加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下30分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的四氫呋喃溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫至145-150℃反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)畢，先減壓蒸餾回收鄰二氯苯，然后真空蒸餾，在0.667KPa下收集130-132℃的餾分，冷凍固化，收率96.0％，熔點(diǎn)為41-42℃，含量(HPLC)99.2％。
實(shí)施例33-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.01(摩爾比)，回收的鄰二氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四丁基脲和回收的鄰二氯苯加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的鄰二氯苯溶液，其它同實(shí)施例2。收率96.6％，熔點(diǎn)為41-42℃，含量(HPLC)99.0％。
實(shí)施例43-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.75∶0.01(摩爾比)，回收的鄰二氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的5倍。
操作同實(shí)施例3。收率97％，熔點(diǎn)為40-42℃，含量(HPLC)98.5％。
實(shí)施例53-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，四氫呋喃用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四丁基脲和四氫呋喃加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下30分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的四氫呋喃溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫至回流，保持平穩(wěn)回流反應(yīng)3小時(shí)，其它同實(shí)施例2。收率95.8％，熔點(diǎn)為42.5-43℃，含量(HPLC)99.8％。
實(shí)施例63-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.05(摩爾比)，苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四丁基脲和苯加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下30分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的苯溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫至80℃，回流反應(yīng)5小時(shí)，先常壓蒸餾回收溶劑，然后真空蒸餾，在0.667KPa下收集130-132℃的餾分，冷凍下固化，收率97.1％，熔點(diǎn)42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
實(shí)施例73-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯＝1∶0.5(摩爾比)，四氫呋喃用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸和四氫呋喃加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下30分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的四氫呋喃溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫回流至31℃反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)畢，其它同實(shí)施例1。收率95.8％，熔點(diǎn)42-43℃，含量(HPLC)99.5％。
本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比較，具有生產(chǎn)安全，設(shè)備腐蝕小，操作方便，反應(yīng)周期短，原料易得，反應(yīng)收率高，三廢少且易處理，產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)，而且副產(chǎn)物氯化氫經(jīng)雙塔吸收可制備30％的工業(yè)鹽酸，是一個(gè)較適于工業(yè)化的方法。
權(quán)利要求
1.3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法，其特征是以3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸與雙(三氯甲基)碳酸酯為原料在催化劑的存在下有機(jī)溶劑中合成而得，其投料摩爾比為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑為1∶0.34～0.8∶0.001-0.5；其有機(jī)溶劑用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的3-15倍；其反應(yīng)溫度為20-150℃；其反應(yīng)時(shí)間為1～10h。
2.如權(quán)利要求1所說(shuō)的化學(xué)合成方法，其特征是有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或鄰二氯苯或間二氯苯或?qū)Χ缺交蛉燃淄榛蛩穆然蓟蚨纫彝椤?br> 3.如權(quán)利要求1所說(shuō)的化學(xué)合成方法，其特征是催化劑可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氫吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯是氯唑青霉素的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明用雙(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光氣或雙光氣直接與3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酸反應(yīng)合成3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯。該化學(xué)合成方法從工藝源頭消除了安全隱患和三廢源，是一條原料價(jià)廉易得、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本無(wú)三廢的3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯制備方法。
文檔編號(hào)C07D261/00GK1535960SQ0311622
公開(kāi)日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者蘇為科, 李永曙, 許進(jìn) 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)