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3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的化學(xué)合成方法

文檔序號:3597899閱讀:1270來源:國知局
專利名稱:3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用雙(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷與3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酸反應(yīng)制備3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯(3-phenyl-5-Methylisoxazole-4-carbonylChloride)的化學(xué)合成方法,3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯是苯唑青霉素的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)
在本發(fā)明作出之前,現(xiàn)有技術(shù)3-苯基-5-甲基4-異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法是以氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-苯基-5-甲基4-異惡唑甲酸為原料反應(yīng)制得。如US 2996501(1961)提出,用0.1摩爾的3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸與0.48摩爾的氯化亞砜反應(yīng)合成3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯。該工藝的缺點是用到國際上控制使用的較毒原料氯化亞砜,設(shè)備腐蝕嚴(yán)重,最麻煩的是三廢量大,且處理困難、費(fèi)用高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點,提供一種工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本無三廢的3-苯基-5-甲基4-異惡唑甲酰氯化學(xué)合成方法。
3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的化學(xué)合成方法,其特征是在有機(jī)溶劑中用雙(三氯甲基)碳酸酯直接與3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸經(jīng)酰氯化反應(yīng)制得,其投料摩爾比為3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑=1∶0.34~1∶0.001~0.1,有機(jī)溶劑用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的5-15倍,其反應(yīng)溫度為20~150℃,反應(yīng)時間為1~6小時,其反應(yīng)方程式為 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid-4-carbonyl chloride有機(jī)溶劑可以是苯或甲苯或二甲苯或氯苯或二氯苯或四氫呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
催化劑可以是四丁基脲或三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氫吡咯或N,N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,工藝路線先進(jìn),工藝條件合理,所用的原料避開了國際上控制使用的較毒原料氯化亞砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷,生產(chǎn)安全可靠,反應(yīng)收率高,一般在95%以上,生產(chǎn)成本較低,設(shè)備腐蝕小,三廢少且易處理,具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟(jì)效益。
實施方式實施例13-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N,N-二甲基甲酰胺=1∶0.34∶0.01(摩爾比),氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的8倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升氯苯、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入N,N-二甲基甲酰胺和雙(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。攪拌下升溫至130℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)2小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收氯苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為93.6%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.5%。
實施例23-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N,N-二甲基甲酰胺=1∶0.34∶0.005(摩爾比),氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的8倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升回收氯苯、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入N,N-二甲基甲酰胺和雙(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。攪拌下升溫至130℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)5小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收氯苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為95.1%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.8%。
實施例33-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N,N-二甲基甲酰胺=1∶0.5∶0.01(摩爾比),氯苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的8倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升氯苯、22克含量為99.2%的3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入N,N-二甲基甲酰胺后,在室溫下30分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。攪拌下升溫至130℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)3小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收氯苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為96.0%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.5%。
實施例43-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲=1∶0.50∶0.05(摩爾比),甲苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的12倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升甲苯、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入四丁基脲和雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。攪拌下升溫至110℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)3小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收甲苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為96.2%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.7%。
實施例53-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲=1∶0.50∶0.02(摩爾比),回收甲苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的10倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升回收甲苯、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入四丁基脲和雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。攪拌下升溫至110℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)5小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收甲苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為97.3%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.8%。
實施例63-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲=1∶0.50∶0.02(摩爾比),苯用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的12倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升苯、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入四丁基脲和雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。攪拌下升溫至80℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)6小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收苯,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為95.8%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.6%。
實施例73-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲=1∶0.50∶0.02(摩爾比),四氫呋喃用量為3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的10倍。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500毫升四口燒瓶內(nèi),加入100毫升回收四氫呋喃、22克99.2%3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸,開啟攪拌,按比例加入四丁基脲和雙(三氯甲基)碳酸酯的四氫呋喃溶液。攪拌下升溫至30℃,保持平穩(wěn)回流反應(yīng)8小時,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收四氫呋喃,最后在0.667KPa下收集153-155℃的餾分。收率為95.0%。經(jīng)高效液相色譜測定產(chǎn)品純度為99.1%。
本發(fā)明與現(xiàn)有的工藝相比,具有生產(chǎn)安全,設(shè)備腐蝕小,操作方便,反應(yīng)收率高,三廢少且易處理,產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點,是一個較適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
權(quán)利要求
1.3-苯基-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的化學(xué)合成方法,其特征是以雙(三氯甲基)碳酸酯和3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸為原料在有機(jī)溶劑中催化劑的作用下反應(yīng)制得,其投料摩爾比為3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑為1∶0.34~0.8∶0.001-0.1;其有機(jī)溶劑用量為3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的3-15倍;其反應(yīng)溫度為20-150℃;其反應(yīng)時間為1~10小時。
2.如權(quán)利要求1所說的化學(xué)合成方法,其特征是有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或鄰二氯苯或間二氯苯或?qū)Χ缺交蛉燃淄榛蛩穆然蓟蚨纫彝椤?br> 3.如權(quán)利要求1所說的化學(xué)合成方法,其特征是催化劑可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氫吡咯或N,N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學(xué)合成方法,以雙(三氯甲基)碳酸酯和3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酸為原料在有機(jī)溶劑中經(jīng)酰氯化反應(yīng)制得,該產(chǎn)品是苯唑青霉素的關(guān)鍵中間體。該合成方法是一種工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本無三廢的3-苯基-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯化學(xué)合成方法。
文檔編號C07D261/18GK1535959SQ03116220
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者李永曙, 蘇為科, 許進(jìn) 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)
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