專利名稱：氫二氟甲基取代的異噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種異噁唑衍生物，具體地說(shuō)，涉及一種氫二氟甲基取代的異噁唑衍 生物。
背景技術(shù)：
自上世紀(jì)80年代以來(lái)，農(nóng)藥工業(yè)進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期，許多新型、高效、對(duì)環(huán)境友 好的農(nóng)藥品種應(yīng)運(yùn)而生，其中，雜環(huán)化合物占據(jù)了十分重要的地位。近年來(lái)公開(kāi)的專利文獻(xiàn) 中，約有90 %與雜環(huán)化合物有關(guān)。異噁唑類化合物是一類含氮和氧的重要的雜環(huán)化合物，已被開(kāi)發(fā)成除草劑、殺菌 劑、殺蟲(chóng)劑等農(nóng)用化學(xué)品。而異噁唑化合物優(yōu)異除草活性更引起了注意，迄今為止已開(kāi)發(fā)成 功的異噁唑類除草劑品種已達(dá)多種。中國(guó)專利(CN 1402979)報(bào)道了一類三氟甲基取代的 異噁唑除草劑。在噁唑的“母環(huán)”(含氮和氧的雜環(huán))上引入含氟基團(tuán)，尤其是含少量氟的基團(tuán)(如 一個(gè)氟原子或二氟亞甲基等)，一直以來(lái)都吸引著化學(xué)家們的密切關(guān)注。二氟甲基(-CF2H) 相當(dāng)于醚氧鍵的等極體和等排體，在生物活性分子中選擇性地引入二氟甲基可以引起分子 生理活性的巨大變化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于，提供一種5-二氟甲基取代的異噁唑衍生物。本發(fā)明所說(shuō)的5- 二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu) 式1中R為芳環(huán)基、芳雜環(huán)基、烴基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代芳環(huán)基或取代芳 雜環(huán)基；其中所說(shuō)的取代的環(huán)烷基、取代芳環(huán)基或取代芳雜環(huán)基中的取代基選自烷基、烷 氧基或鹵素中一種或二種以上；優(yōu)選的R為5 6元芳雜環(huán)基、取代的5 6元芳雜環(huán)基、苯基或取代的苯基；其中所說(shuō)的5 6元芳雜環(huán)基或取代的5 6元芳雜環(huán)基的雜原子選自N、S或 0中一種或二種以上，雜原子個(gè)數(shù)為1 3 ；所說(shuō)的取代的5 6元芳雜環(huán)基或取代的苯基中的取代基選自=C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、氟、溴或氯中一種或二種以上。更優(yōu)選的R為5元雜環(huán)基、取代的5元雜環(huán)基或取代的苯基；其中所說(shuō)的雜環(huán)基的雜原子為N或S ；所說(shuō)的取代的5元雜環(huán)基或取代的苯基中 的取代基選自C1 C3烷基、C1 C3烷氧基、氟、溴或氯中一種或二種以上。
最佳的R為苯基、甲基或甲氧基取代的苯基、噻吩基或呋喃基。一種制備本發(fā)明所說(shuō)的5- 二氟甲基取代的異噁唑衍生物的方法，其主要步驟是 以溴二氟甲基取代的二酮(式2所示化合物)為原料，與亞磷酸三烷基酯(式3所示化合 物)反應(yīng)，得一個(gè)穩(wěn)定的中間體(式4所示化合物)；然后式4所示化合物與鹽酸羥胺反應(yīng) 后得目標(biāo)物(式1所示化合物)，其合成路線如下所示 其中R的含義與前文所述相同；R1為C1 C4烷基；原料2按照中國(guó)專利CN 101200456A進(jìn)行合成。
具體實(shí)施例方式將式2所示化合物和式3所示化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑(如乙醚、甲基叔丁基醚、 四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)中反應(yīng)3小時(shí)至15小時(shí)，反應(yīng)溫度保持在20°C 150°C (優(yōu) 選的反應(yīng)溫度為30°C 100°C )。由于該反應(yīng)要求無(wú)水，因而，所用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑應(yīng)先 進(jìn)行無(wú)水處理。式2所示化合物與式3所示化合物的摩爾比為1 (1 1.5)。停止反應(yīng) 后，蒸除溶劑，所得殘余物可提純后繼續(xù)反應(yīng)，也可不經(jīng)提純直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。向上述殘余物中加入極性溶劑、鹽酸羥胺、酸充分?jǐn)嚢瑁郎刂?0°C 200°C反應(yīng) 1小時(shí)至50小時(shí)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑進(jìn)行變化。停止反應(yīng)后，冷卻，加入飽 和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷萃取后經(jīng)分離得到白色固體(目標(biāo)物)。所用極性溶劑可以是C1 C6的醇溶劑、DMF、DMS0、環(huán)丁砜或乙二醇二甲醚等；所用酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸、冰醋酸或多聚磷酸等。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的5-二氟甲基取代的異噁唑衍生物進(jìn)行農(nóng)藥活性測(cè)試。對(duì) 3-對(duì)甲基苯基-5- 二氟甲基異噁唑及3-對(duì)甲氧基苯基-5- 二氟甲基異噁唑進(jìn)行農(nóng)藥活性 普篩測(cè)試，發(fā)現(xiàn)具有除草活性，為新農(nóng)藥的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。 因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的限制。實(shí)施例1 425ml圓底燒瓶中依次加入原料溴二氟取代的1，3_ 二酮(2mmol)類化合物(式2 所示化合物)、乙醚IOml以及亞磷酸三乙酯0. 38ml (2. 2mmol)，加熱回流7h后，旋蒸除去溶 劑，再向濃縮的反應(yīng)液中直接加入IOml正丁醇、0. 5mL濃硫酸，以及羥胺鹽酸鹽(2mmol)，加 熱回流至TLC跟蹤反應(yīng)完全。冷卻，加入飽和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷萃取，有機(jī)層水洗， 無(wú)水Na2SO4干燥，柱層析提純可得到目標(biāo)產(chǎn)物5- 二氟甲基取代的異噁唑類化合物。具體如 下1、當(dāng)R為對(duì)甲基苯基時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物為3-對(duì)甲基苯基-5- 二氟甲基異噁唑白色 固體，熔點(diǎn) 71-72°C，收率 76%。1H NMR(CDCl3) δ :7. 7 (d，2Η，J = 8. OHz)，7. 3 (d，2Η，J = 8. OHz)，6· 84 (s，1H)，6· 76 (t, 1Η, J = 53. 8Hz)，2· 38(s，3H) ； 19F 匪R(CDCl3) δ :-118· 6(d，2F, J = 53·8Ηζ) ； 13CNMR(CDCl3) δ 163. 8(t, J = 30. 9Hz)，162. 5，140. 9，129. 8，126. 8， 125. 1，107. 3 (t, J = 239. 3Hz)，101. 9,21. 5 ；HRMS (EI) =C11H9F2NO, calcd 209. 0652，found 209. 0651 ；IR(cm-1) :3419，3149，1615，1430，1284.2、當(dāng)R為對(duì)甲氧基苯基時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物為3-對(duì)甲氧基苯基-5- 二氟甲基異噁唑白 色固體，熔點(diǎn) 72-73°C收率 78%。1H NMR(CDCl3) δ :7· 8(d，2H，J = 8. 7Hz)，7. 0 (d，2H，J = 8. 7Hz), 6. 83 (s, 1H), 6. 78 (t, 1H, J = 53. 8Hz)，3. 9 (s，3H) ； 19F NMR(CDCl3) δ :-118. 6(d, 2F, J = 53. 8Hz) ；13CNMR(CDCl3) 164. 8(t, J = 30. 9Hz), 162. 8,162. 2,129. 1,121. 0, 115. 2，108. 0(t, J = 239. 3Hz)，102. 4,56. 1 ；HRMS (EI) =C11H9F2NO2, calcd :225· 0601，found 225. 0602 ；IR(cm_1) :3433，3118，1614，1437，1256，1067.3、當(dāng)R為2-噻吩基時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物為3-(2-噻吩基)_5_ 二氟甲基異噁唑淡黃色 油狀物，收率 68%。1H NMR(CDCl3) δ :7. 50(dd，lH，J1 = 3. 65Hz，J2 = 1. 16Hz)，7. 47 (dd， 1H, J1 = 5. 06Hz, J2 = 1. 16Hz,7. 14 (dd, 1H, J1 = 5. 06Hz, J2 = 3. 65Hz)，6. 82 (t, 1H, J = 1. 40Hz) ,6. 77 (t, 1H, J = 53. 70Hz) ； 19F 匪R(CDCl3) δ :-118· 8 (d，2F，J = 53. 7Ηζ) ； 13C NMR(CDCl3) δ :165. 6(t, J = 31. 1Hz)，159. 4，131. 0，130. 1，129. 9，129. 5，108. 8 (t，J = 239. 7Hz)，103. 7 ；HRMS (EI) C8H5F2NOS, calcd 201. 0060, found 201. 0058 ；IR(cm_1) :3135， 1467，1104，1059.4、當(dāng)R為苯基時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物為3-苯基-5-二氟甲基異噁唑白色固體，熔點(diǎn) 49-50°C，收率 73% ZH 匪R (CDCl3) δ :7· 8-7. 9 (m，2Η)，7. 5 (t，3Η，J = 6. 2Hz)，6. 89 (s，1Η)， 6. 80(t，2H，J = 53. 8Hz) ； 19F NMR(CDCl3) δ -118. 6 (d, 2F, J = 53. 8Hz) ；13C NMR(CDCl3) δ 164. 7，163. 2，131. 3 (t，J = 30. 9Hz)，129. 8，128. 6，127. 6，107. 9 (t，J = 239. 4Hz)，102. 6 ； HRMS (EI) =C10H7F2NO, calcd :195· 0496，found :195· 0497 ；IR(cm-1, KBr) :3426，3230，3117，2963，1968，1901，1619，1370，1106，1060。實(shí)施例5除草活性測(cè)試普篩測(cè)定采用該良平皿法，用裨草、小麥、馬唐三種單子葉植物種子和莧菜、黃瓜、 油菜三種雙子葉植物種子各幾十粒放入混有100mg/L藥液濃度的0.4%水洋菜皿中，加蓋 置于25°C左右恒溫光照下培養(yǎng)6d后，檢查各地上部莖葉和地下部根的生長(zhǎng)情況，與不加空 白液對(duì)照比，計(jì)算出地上部分莖葉和地下部分主根的生長(zhǎng)抑制率。結(jié)果見(jiàn)表1。表 1
生長(zhǎng)抑制率(％)
化合物-
裨草 小麥 馬唐 莧菜 黃瓜 油菜
58.0/63.655.0/55.968.5/47.157.5/60.830.0/3.645.3/24.4H3CO^30.2/2.050.3/52.931.5/0.013.7/6.93.3/0.08.0/0.0
5
“-/_”表示地上生長(zhǎng)部分抑制率/地下部分抑制率。
權(quán)利要求
一種5 二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)式1中R為5～6元芳雜環(huán)基、取代的5～6元芳雜環(huán)基、苯基或取代的苯基；其中所說(shuō)的5～6元芳雜環(huán)基或取代的5～6元芳雜環(huán)基的雜原子選自N、S或O中一種或二種以上，雜原子個(gè)數(shù)為1～3；所說(shuō)的取代的5～6元芳雜環(huán)基或取代的苯基中的取代基選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氟、溴或氯中一種或二種以上。F2009100528774C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的5-二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其特征在于，其中R為5元 雜環(huán)基、取代的5元雜環(huán)基或取代的苯基；其中所說(shuō)的雜環(huán)基的雜原子為N或S ；所說(shuō)的取代的5元雜環(huán)基或取代的苯基中的取 代基選自C1 C3烷基、C1 C3烷氧基、氟、溴或氯中一種或二種以上。
3.如權(quán)利要求2所述的5-二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其特征在于，其中R為苯基、 甲基或甲氧基取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
4.如權(quán)利要求3所述的5-二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其特征在于，所說(shuō)的5- 二氟 甲基取代的異噁唑衍生物是3_對(duì)甲氧基苯基-5- 二氟甲基異噁唑、3-(2-噻吩基)-5_ 二 氟甲基異噁唑、3-苯基-5- 二氟甲基異噁唑或3-對(duì)甲基苯基-5- 二氟甲基異噁唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氫二氟甲基取代的異噁唑衍生物。所說(shuō)的異噁唑衍生物其具有式1所示結(jié)構(gòu)。式1中R為芳環(huán)基、芳雜環(huán)基、烴基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代芳環(huán)基或取代芳雜環(huán)基；其中所說(shuō)的取代的環(huán)烷基、取代芳環(huán)基或取代芳雜環(huán)基中的取代基選自烷基、烷氧基或鹵素中一種或二種以上。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的異噁唑衍生物經(jīng)除草活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其具有除草活性，為新農(nóng)藥的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D261/08GK101921239SQ20091005287
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者吳范宏, 楊雪艷, 琚振華, 陳曦 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)