專利名稱：不對(duì)稱氫化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備分別為通式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物的新方法。
其中R代表芳基或雜芳基。
本方法的特征在于不對(duì)稱氫化通式(Ⅱ)的酮
其中R如上所定義。
已開(kāi)始用通式(Ⅲ)的銠-二膦配合物作為催化劑，
其中X、Y和L具有如下定義X＝鹵化物，Z-COO-，酚鹽或鹵代酚鹽;
Z＝低級(jí)烷基、苯基、鹵代低級(jí)烷基或鹵代苯基;
Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托異構(gòu)體的二膦配位體，或式(Ⅵ)的二茂鐵基二膦，
其中R1、R2＝各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、二低級(jí)烷基氨基、羥基，被保護(hù)的羥基、羥甲基，被保護(hù)的羥甲基或R1和R2一起形成下列基團(tuán)(-CH2-)m，-CH2-O-CH2-，
m＝整數(shù)3、4、5，R6＝低級(jí)烷基、苯基、芐基，R7＝低級(jí)烷基或兩個(gè)R7一起形成二或三亞甲基，R3、R4＝各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基、苯基，環(huán)烷基、五元雜芳基或如下式的基團(tuán)
R5＝低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，R8＝甲基、乙基、鹵素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，優(yōu)選在5，5′位。
n＝整數(shù)0、1、2、3，
L＝中性配位體。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中的烷基具有上述定義的基團(tuán)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，用作羥基或羥甲基的保護(hù)基具體為通常的形成醚的基團(tuán)，如芐基、烯丙基、芐氧甲基、低級(jí)烷氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基等。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“五元雜芳基”表示下列通式取代基中的一個(gè)
在式(a)至(d)的取代基中，A表示氧、硫或-NR10。取代基R9表示氫、低級(jí)烷基，特別是甲基、或低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，R10表示低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，上述苯基和芐基不僅可以是未取代的，而且也可以在鄰、間或?qū)ξ簧先〈?，或者多取代。作為取代基為苯基，低?jí)烷基或低級(jí)烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基，或二低級(jí)烷基氨基，優(yōu)選二甲基氨基，以及氟，或三低級(jí)烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示三至七元環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，特別是環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“芳基和特別是雜芳基”分別特別地表示具有4或5至10個(gè)碳原子的芳族和雜芳族烴，如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基等。這些環(huán)不僅可以是未取代的，而且也可以用下列取代基單或多取代，例如低級(jí)烷基、-CF3、鹵素、優(yōu)選氯，或其本身是未取代或用-CF3和/或氯取代的苯基。
優(yōu)選的R基團(tuán)是吡啶基和喹啉基，特別是4-吡啶基和4-喹啉基，它們可以是未取代的或優(yōu)選用-CF3和/或氯取代。
特別優(yōu)選的R基團(tuán)是如下通式的基團(tuán)
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“中性配位體”表示容易交換的配位體，例如烯，如乙烯、丙烯、環(huán)辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-環(huán)辛二烯等，腈如乙腈、芐腈，或所用的溶劑等。這些配位體在氫化中可以交換。當(dāng)存在不止一個(gè)這樣的配位體時(shí)，它們也可以彼此不同。
不對(duì)稱氫化可在合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該溶劑在反應(yīng)條件下是隋性的。因此該溶劑特別包括所謂的芳烴如苯或甲苯，環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷，酯如乙酸乙酯或其混合物等。銠和配位體Y之比通常為每摩爾配位體約0.05至約5mol，優(yōu)選約0.5至約2mol銠。銠和基團(tuán)X之比通常為每摩爾基團(tuán)X約0.01至約20，優(yōu)選約0.5至約10mol銠。式Ⅲ配合物中的銠和被氫化的化合物Ⅱ之摩爾比通常為約0.001至約5mol%，優(yōu)選約0.005至約0.2mol%。
使用式Ⅲ配合物的不對(duì)稱氫化優(yōu)選在約20℃至約140℃，特別是約60℃至約120℃下進(jìn)行。該氫化也通常在加壓下，特別是在約1至100bar，優(yōu)選2至60bar壓力下進(jìn)行。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ配位體是已知的化合物或已知化合物的類似物，該類似物可用類似制備已知配位體的方法而容易地制備。
式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中R3和R4相同)例如可用類似于EP104375或EP398132的方法得到。
R3和R4彼此不同的化合物也可同樣得到，只是采取兩步，例如根據(jù)下列通式流程
R1、R2、R3、R4、R5、n如上定義，B＝離去基團(tuán)，如鹵素，特別是氯或溴，以及烷氧基如甲氧基等。
為了確保僅有一個(gè)碘被鋰取代，相應(yīng)的反應(yīng)通常使用約等摩爾量的反應(yīng)試劑。
式Ⅲ配合物可用本質(zhì)上已知的方法制備，例如，在合適的隋性有機(jī)溶劑或含水溶劑的存在下，使式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物與能產(chǎn)生銠的化合物反應(yīng)。能產(chǎn)生銠的合適化合物舉例如含有乙烯、丙烯等的有機(jī)銠配合物，以及含有二烯如(Z，Z)-1，5-環(huán)辛二烯、1，5-己二烯、二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯的有機(jī)銠配合物，或含有能與銠形成容易溶解的配合物的其它二烯的有機(jī)銠配合物。能產(chǎn)生銠的優(yōu)選化合物是二-μ-氯-雙[η4-(Z，Z)-1，5-環(huán)辛二烯]二銠(Ⅰ)、二-μ-氯-雙[η4-降冰片二烯]二銠(Ⅰ)、二-μ-三氟乙酸基-雙[η4-(Z，Z)-1，5-環(huán)辛二烯]二銠(Ⅰ)、雙[η4-(Z，Z)-1，5-環(huán)辛二烯]銠-四氟硼酸鹽或雙[η4-(Z，Z)-環(huán)辛二烯]銠-高氯鹽酸。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所用配位體Y優(yōu)選式Ⅳ和Ⅵ化合物，特別是式Ⅳ化合物。
根據(jù)本發(fā)明，本方法的優(yōu)選實(shí)施方案涉及使用式Ⅲ催化劑不對(duì)稱氫化式(Ⅷ)化合物制備分別為式(Ⅶ)化合物的(R)和(S)對(duì)映體。
式Ⅲ中的X表示氯或溴，優(yōu)選溴，Y表示手性的阿托異構(gòu)體的式Ⅳ配位體，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n為0，R3和R4彼此不同，表示苯基或環(huán)己基。
式Ⅷ化合物和式Ⅶ的(R)和(S)化合物是已知化合物，后者是制備分別為對(duì)映體純的式Ⅸ赤式和蘇式異構(gòu)體的中間體。
本文所述的吡啶環(huán)的氫化可在Pt催化劑存在下用本身已知的方法進(jìn)行，令人驚奇的是在帶有羥基的C原子處沒(méi)有發(fā)生外消旋作用。
式Ⅸ化合物的外消旋赤式形式是命名為甲氟喹的已知抗瘧劑。
根據(jù)本發(fā)明，本方法第一次經(jīng)濟(jì)地得到式Ⅸ化合物的旋光純的異構(gòu)體，特別是甲氟喹。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。在這些實(shí)施例中，所用縮寫具有下列定義TLC 薄層色譜法GC 毛細(xì)管氣相色譜法e.e. 對(duì)映體過(guò)量。氫化產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量，用全甲基化的環(huán)糊精為固定相的GC測(cè)定BPPFOH (1R)-1，1′-雙(二苯膦基)-2-[(S)-1-羥乙基]二茂鐵BIPHEMP (6，6′-二甲基聯(lián)苯基-2，2′-二基)雙(二苯膦)Cy2BIPHEMP P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦Cy4BIPHEMP (6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二環(huán)己基膦)2-Thienyl2BIPHEMP P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦HOBIPHEP (6，6′-二羥基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基膦)MeOBIPHEP(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯膦)(3，4，5-TriMeO)-MeOBIPHEP (6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二-3，4，5-三甲氧基苯基)膦)Cy2pTolBIPHEMP P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二-對(duì)甲苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦Cy2MeOBIPHEP P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦Cyp2MeOBIPHEP P，P-二環(huán)戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦Ipr2MeOBIPHEG P，P-二異丙基-P′，P′-二苯基)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦所給溫度為攝氏溫度。
實(shí)施例1a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，將6.2mg(0.0125mmol)二-μ-氯-雙(1，5-環(huán)辛二烯)二銠(Ⅰ)和15.0mg(0.025mmol)(R，S)(-)-BPPFOH懸浮于50ml玻璃燒瓶中的20ml乙酸乙酯中。然后將懸浮液攪拌5分鐘，從而形成淺橙色，澄清的溶液。
b).向處于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高壓釜中加入1.85g(5.0mmol)2-吡啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制備的催化劑溶液，以及130ml乙酸乙酯。在60℃，60bar純H2恒壓下進(jìn)行氫化，同時(shí)充分?jǐn)嚢?。氫?9小時(shí)后，根據(jù)GC轉(zhuǎn)化率為84.2%。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在45°/20mbar下分離黃色氫化溶液。將殘余物(1.86g)溶于5ml CH2Cl2中，用硅膠柱(直徑2cm，長(zhǎng)2cm)過(guò)濾以便分出催化劑。產(chǎn)物用100ml CH2Cl2稀釋。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在30°/500mbar下分離淺黃色濾液。得到1.68g(90.3%)黃色晶體，它含有84%(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(82.4%，e.e.)。
實(shí)施例2a)在手套箱中(O2含量＜1ppm)，將10.2mg(0.025mmol)雙(1，5-環(huán)辛二烯)銠(Ⅰ)四氟硼酸鹽，14.1mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHEMP和8.1g(0.025mmol)溴化四丁基銨懸浮于50ml玻璃燒瓶中的20ml甲苯中，接著將懸浮液攪拌60分鐘，從而形成橙色澄清的溶液。
b).向處于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高壓釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制備的催化劑溶液和134ml甲醇。在60°，60bar H2恒壓下進(jìn)行氫化，同時(shí)充分?jǐn)嚢?。氫?9小時(shí)后，轉(zhuǎn)化率為100%(TLC)。用類似實(shí)施例1b)的方法處理的試樣(0.6g)具有的e.e.值為90.4%。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在45°/20mbar下蒸發(fā)剩余的氫化溶液。為了使產(chǎn)物結(jié)晶，將殘余物(13.8g)溶于21ml熱甲苯中，緩慢冷卻至室溫并攪拌16小時(shí)。通過(guò)冷卻至1°并攪拌3小時(shí)使結(jié)晶完成。濾出黃色晶體，用冷甲苯洗滌并在50°/20mbar下干燥18小時(shí)。得到12.7g(92%)(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，m.p.130-131°;TLCl斑;91.8%e.e.;[α]20D+17.1°(C＝1，MeOH)。
用乙醇/水進(jìn)行兩次重結(jié)晶得到純(R)對(duì)映體[在GC中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)(S)-異構(gòu)體];[α]20D+18.7°(C＝1，MeOH);
m.p.136.5-137.7°。
按照類似的方法，制備(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇;m.p.136-137°;[α]20D-17.8°(C＝1，MeOH)。
實(shí)施例3a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，將30.5mg(0.25mmol)苯甲酸和64.9mg(0.25mmol)氫氧化四丁基銨溶于20ml量瓶中的甲苯中，將溶液調(diào)節(jié)至體積精確為20.0ml，將澄清的無(wú)色溶液攪拌5分鐘。然后將10.2mg(0.025mmol)雙(1.5-環(huán)辛二烯)銠(Ⅰ)-四氟硼酸鹽，1.41mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHMP和2ml(0.025mmol)上面制備的四丁基銨苯甲酸鹽溶液加入到50ml玻璃燒瓶中的20ml甲苯中，接著將懸浮液攪拌5分鐘，從而形成橙色溶液。
b).向處于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高壓釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制備的催化劑溶液和132ml甲苯。在60°，160bar H2恒壓下進(jìn)行氫化，同時(shí)充分?jǐn)嚢琛浠?9小時(shí)后，根據(jù)GC轉(zhuǎn)化率為84.3%。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在45°/20mbar下蒸發(fā)橙色氫化溶液。。得到14.6g(98%)褐色晶體，它含有84%(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇。用類似實(shí)施例(b)的方法處理的試樣(0.6g)具有e.e為81.9%。
實(shí)施例4-22在表Ⅰ中所示的氫化是用類似實(shí)施例1-3的方法，且使用式[Rh(X)(Y)]配合物完成的。
S/C＝底物-催化劑的摩爾比LM＝溶劑C＝在氫化混合物中的底物濃度C6F5O＝全氟酚鹽
實(shí)施例23在上述實(shí)施例中使用的(R)-或(S)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦制備如下a).在Ar氣化下，將32ml叔丁基鋰溶液(1.6M戊烷溶液，0.051mol)加到冷卻至-76°的20.0g(0.046mol)(R)2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯(T.Frejd & T.Klingstedt，J，Chem.Soc.Chem.Commun.(1983)1021)于430ml無(wú)水甲苯和90ml乙醚中的溶液中，將混合物在-75°下攪拌3/4小時(shí)。接著通過(guò)漏斗滴加入20.1g(0.092mol)氯二苯膦于100ml無(wú)水甲苯中的溶液，歷時(shí)1/4小時(shí)。將混合物在-70°下攪拌1小時(shí)，然后撤去冷浴。在室溫下攪拌過(guò)夜。為了處理灰米黃色懸浮液的反應(yīng)混合物，用150ml水進(jìn)行處理，用80ml 3N NaOH堿化，用300ml甲苯萃取。有機(jī)相用2×200ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，所得殘余物(32.5g，黃色油)用450g硅膠進(jìn)行層析。洗脫后得到三種主要成分，用4.51己烷洗脫得到3.2g未變化的起始原料，用151己烷-甲苯(95∶5)混合物洗脫得到13.1g(71.3%)白色晶體的對(duì)映體的純單碘化物，用21甲苯洗脫得到1.5g白色晶體(R)-BIPHEMP(GC含量75%)。為了分析，將單碘化物(13.1g)由乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯-2-基)膦m.p.167.5-168.4°;[α]20D-44.8(C＝1，CHCl3)。
用類似的方法制備(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯-2-基)膦;m.p.167.5-168.7°;[α]20D+43.5(C＝1;CHCl3)。
b).在Ar氣化下，將8.0g(0.0162mol)(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯-2-基)膦溶于100ml無(wú)水甲苯，200ml乙醚和0.5ml三乙胺的混合物中，并冷卻至-65°;加入12ml叔丁基鋰溶液(1.6M的戊烷溶液;0.019mol)，并將反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌1小時(shí)。接著，一次加入5.0g(0.021mol)二環(huán)己基氯膦，用少量甲苯漂洗，將灰米黃色懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉?0ml3N NaOH處理，攪拌1/4小時(shí)，用300ml甲苯萃取。有機(jī)相用200ml水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物[12g;(S)-Cy2BIPHEMP;GC含量87%]由乙酸乙酯重結(jié)晶得到6.2g(68%)(S)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦，為白色晶體;m.p.185.4°(根據(jù)Chircacel OD相上的HPLC分析為99.8%e.e;GC含量99.2%)[α]20D+52.3(C＝1;CHCl3)。
用類似的方法制備(R)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;m.p.186-186.9°;(99.8%，e.e.;GC99.3%)[α]20D-52.8(C＝1;CHCl3)。
實(shí)施例24用類似實(shí)施例23的方法，制備實(shí)施例9和12中所用的下列二膦(R)-二-對(duì)甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯-2-基)膦;m.p.135-136°;[α]20D-55.1(C＝1.0，CHCl3);
(S)-二-對(duì)甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯-2-基)膦;m.p.136.4°;[α]20D+55.7(C＝1.0，CHCl3);
(R)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二-對(duì)甲苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;m.p.167°;(98.6% e.e.，GC98%);[α]20D-71.2(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二-對(duì)甲苯基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;m.p.166.1°;(97% e.e.，GC98%);[α]20D+69.4(C＝1;CHCl3);
(R)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;m.p.151-151.3°;(99.2% e.e.，GC99.5%);[α]20D+71.9(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;m.p.149-150°;(99.9% e.e.，GC99.7%);[α]20D-70.2(C＝1;CHCl3);
實(shí)施例25根據(jù)實(shí)施例10，其中所用的分別為(R)-和(S)-HOBIPHEP制備如下在氬氣氛下，將11.64g(19.98mmol)(R)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯膦)[＝(R)-MeOBIPHEP]在200ml CH2Cl2(經(jīng)分子篩干燥)中的溶液冷卻至-78°。然后緩慢加入50ml(50mmol)1MBBr3的CH2Cl2溶液，在接近加完時(shí)，形成白色沉淀。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。用400ml飽和NH4Cl水解一小時(shí)，分離各相，干燥有機(jī)相(CaCl2)并蒸發(fā)，得到12.5g黃色粉末。硅膠層析(90g，己烷/CH2Cl21∶1，己烷/乙酸乙酯 9∶1→3∶2)后得到8.26g(R)-HOBIPHEP，為白色粉末;mp198.2°-199.4°;[α]20D＝-34.7°(C＝0.9，CHCl3)。
按照類似上述的方法，通過(guò)將0.65g(1.1mmol)(S)-MeOBIPHEP和2.2ml(2.2mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液反應(yīng)，得到0.35g(S)-HOBIPHEP為白色粉末;mp199.5°-200.5°;[α]20D＝+33.9°(C＝1，CHCl3)。
實(shí)施例26根據(jù)實(shí)施例20，所用的(R)或(S)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦制備如下
a)在氬氣氛下，將10.2g(0.019mol)(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦溶于150ml無(wú)水甲苯和50ml乙醚的混合物中。將溶液冷卻至-70°，然后加入15ml丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液;0.023mol)，并將反應(yīng)混合物在-69°下攪拌45分鐘。然后在-65°下于15分鐘內(nèi)滴加入溶于50ml甲苯中的10g(0.043mol)二環(huán)己基氯膦，接著將灰米黃色懸浮液在-65°下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。為了處理，將85ml水和15ml3N NaOH加到混合物中，然后攪拌15分鐘，用300ml甲苯萃取。有機(jī)相用150ml水洗滌2次，干燥(NaSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)400g硅膠(己烷-甲苯1∶1)層析過(guò)濾后，粗產(chǎn)物由乙酸乙酯重結(jié)晶得到4.7g(R)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦[(R)-Cy2MeOBIPHEP]，為白色晶體;mp239.3°;[α]20D＝+10.3(C＝1;CHCl3)。
按照類似上述的方法制備(S)-P，P-二環(huán)己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦[(S)-Cy2MeOBIPHEP]。
b).作為起始原料的(R)-和(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-2-基)膦制備如下在氬氣氛、-76°下，向13.7g(0.029mol)(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯溶于200ml無(wú)水甲苯和50ml乙醚的溶液中，加入18ml叔丁基鋰溶液(15%的戊烷溶液;0.028mol)，將混合物在-70°下攪拌1小時(shí)。然后由漏斗在15分鐘內(nèi)加入13g(0.062mol)氯二苯膦在50ml無(wú)水甲苯中的溶液。然后將混合物在-70°下攪拌1小時(shí)，撤去冷浴，在室溫下攪拌1小時(shí)。為了處理，將70ml水加至反應(yīng)混合物中，然后用30ml 3N NaOH堿化，再用500ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用150ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，所得殘余物用300g硅膠進(jìn)行層析。洗脫后得到兩種主要成分用2.1l己烷-甲苯(6∶4)洗脫得到4g未變化的起始原料，用3.5l己烷-甲基(1∶1)洗脫得到9.9g對(duì)映體純的單碘化物，為白色晶體，可直接用于下列反應(yīng)步驟。由多種極性組分中，還可分離大約120mg晶體(S)-MeOBIPHEP。為了分析單碘化物試樣，由乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-2-基)膦;mp125.7°;[α20D＝-9.0(C＝0.7，CHCl3)。
按照類似的方法制備(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-2-基)膦;
(R，S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-2-基)膦;mp194.0-194.4°。
c).用作b)中的起始原料(R)-和(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯制備如下在大約30°-40°，將12.15g(0.05mol)(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯溶于288ml水和100ml濃硫酸(H2SO4)的混合物中，將溶液在冷浴中冷卻至2°。在2°，30分鐘內(nèi)向該混合物中加入9.6g(0.140mol)亞硝酸鈉于25ml水中的溶液，加完后，將此混合物在4°下攪拌30分鐘。然后加入150ml甲苯，接著通過(guò)滴液漏斗在5分鐘內(nèi)加入42g(0.253mol)碘化鉀和16.8g(0.1mol)碘在75ml水中的溶液，將此混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。為了處理，將反應(yīng)混合物用300ml乙酸乙酯和200ml甲苯萃取，然后有機(jī)相用200ml10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，用150ml水洗滌2次。然后合并各相，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用150g硅膠進(jìn)行層析。用101己烷-二氯甲烷(4∶1至1∶1)洗脫，然后由己烷重結(jié)晶。得到14.2g白色晶體對(duì)映體純的(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯;mp163.5°;[α]20D＝-55.1°(C＝1;CHCl3)。
按照類似的方法制備(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯;mp152°;[α]20D＝+54.4°(C＝1;CHCl3)。
d).用作c)中的起始原料(R)和(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯制備如下在大約60°下，將80g(0.33mol)外消旋的2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯溶于600ml乙酸乙酯中，150g(SS)-二(苯基氨基-羰基)琥珀酸[(SS)-DIPACOSA]溶于400ml乙酸乙酯和50ml甲醇的混合物中。60°下合并兩種溶液，在室溫下靜置過(guò)夜以便結(jié)晶。過(guò)濾后，將白色晶體洗滌(150ml，乙酸乙酯)，干燥(14mmHg/室溫;30分鐘)，得到173.9g(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-(SS)-DIPACOSA(1∶2)-加成物。[(S)/(R)之比99%至1%]為了更好地分離對(duì)映體，將晶體(173.9g)懸浮300ml乙酸乙酯中，并在60°下攪拌15分鐘。將懸浮液在室溫下靜置過(guò)夜，然后過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(100ml)洗滌，干燥(14mmHg/室溫)，得到154g(1∶2)加成物[(S)/(R)之比為99.7%/0.3%]。為了分出拆分劑，將此物質(zhì)(154g)溶于21乙酸乙酯中，然后加入700ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液在攪拌下調(diào)節(jié)水相的pH值至8。分出有機(jī)相，用200ml水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到30.9g油狀(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯[(S)/(R)之比99.8%/0.2%]。[α]20D＝-32°(C＝1;CHCl3)。
按照類似上述的方法，由用拆分劑(RR)-DIPACOSA及外消旋的二胺開(kāi)始，制得油狀(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯，并將其由乙醚重結(jié)晶。[(S)/(R)之比0%/100%];mp86.9°，[α]20D＝+32.8°(C＝1;CHCl3)。
按照類似上述的方法，制備用于實(shí)施例21和22中的下列二膦(S)-P，P-二環(huán)戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Cyp2MeOBIPHEP];mp210.9°;[α]20D＝-15.7°(C＝0.4;CHCl3)。
(R)-P，P-二環(huán)戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Cyp2MeOBIPHEP];
(S)-P，P-二異丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Ipr2MeOBIPHEP];mp147.9°;[α]20D＝-29°(C＝0.5;CHCl3)。
(R)-P，P-二異丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Ipr2MeOBIPHEP]。
實(shí)施例27在通常條件下，在5l氫化燒瓶中，將18g二氧化鉑和18g活性炭在500ml甲醇中預(yù)氫化1小時(shí)。接著，加入185.0g(0.50mol)(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(＞99%，e.e.)和60ml37%鹽酸在1300ml甲醇中的溶液。在40°，通常壓力下氫化8小時(shí)，消耗371氫氣。根據(jù)TLC轉(zhuǎn)化率為100%。冷卻后濾去催化劑，用甲醇洗滌，蒸發(fā)濾液。根據(jù)GC，黃色晶體殘余物(210g鹽酸鹽)由85%赤式異構(gòu)體和15%相應(yīng)的蘇式異構(gòu)體組成。兩種非對(duì)映體的e.e.值至少為98%(甲硅烷基化試樣的GC)。
將50g粗的鹽酸鹽分配在150ml 1N氫氧化鈉溶液和0.5l乙醚之間，從而將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的赤式堿和蘇式堿的混合物(43g)，用1Kg硅膠進(jìn)行層析以便分離異構(gòu)體。用二氯甲烷和用25%氫氧化銨飽和的甲醇的混合物(20∶1)作為洗脫劑，得到(除混合的組分外)4.2g蘇式異構(gòu)體和19g純的赤式異構(gòu)體。
為了分析，將兩種異構(gòu)體由甲醇-甲苯中重結(jié)晶。
(S)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(蘇式);白色晶體;mp175-176°;[α]20D-21.8°(C＝0.4;甲醇);
(S)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);白色晶體;mp170.5-171.0°;[α]20D＝-33.8°(C＝0.4;甲醇);
按照類似的方法制備(R)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(蘇式);mp176-177°;[α]20D+22.0°(C＝0.4;甲醇);
(R)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);mp170.5-171.0°;20D+35.5°(C＝0.4;甲醇);
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物的方法
其中R代表芳基或雜芳基，其特征在于不對(duì)稱氫化通式(Ⅱ)的酮
其中R具有上述定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于不對(duì)稱氫化是在式Ⅲ的銠-二膦配合物的存在下進(jìn)行其中X、Y和L具有如下定義X＝鹵代物，Z-COO-，酚鹽或鹵代酚鹽;Z＝低級(jí)烷基、苯基、鹵代低級(jí)烷基或鹵代苯基;Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托異構(gòu)體的二膦配位體，或式(Ⅵ)的二茂鐵基二膦;
其中R1、R2＝各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，二低級(jí)烷基氨基，羥基，被保護(hù)的羥基，羥甲基，被保護(hù)的羥甲基或R1和R2一起形成下列基團(tuán)或
m＝整數(shù)3、4、5，R6＝低級(jí)烷基、苯基、芐基，R7＝低級(jí)烷基或兩個(gè)R7一起形成二或在三亞甲基，R3、R4＝各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基、苯基，環(huán)烷基、五元雜芳基或如下式的基團(tuán)
R5＝低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，R8＝甲基、乙基、鹵素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，優(yōu)選在5，5′位。n＝整數(shù)0、1、2、3，L＝中性配位體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于式(Ⅷ)化合物
被不對(duì)稱氫化得到式(Ⅶ)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求的方法，其特征在于使用式Ⅲ催化劑進(jìn)行不對(duì)稱氫化，式Ⅲ中X表示氯或溴，優(yōu)選溴，Y表示手性的阿托異構(gòu)體的式Ⅳ配位體，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n為0，R3和R4彼此不同，表示苯基或環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一權(quán)利要求的方法，其特征是不對(duì)稱氫化是在大約20°至大約140℃，大約1至100bar壓力下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種不對(duì)稱氫化式(II)化合物。其中R代表芳基或雜芳基，得到式(I)化合物的新方法。其中R如上所定義。該不對(duì)稱氫化是使用銠-二膦配合物進(jìn)行的。
文檔編號(hào)C07F17/02GK1079960SQ9310252
公開(kāi)日1993年12月29日 申請(qǐng)日期1993年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月31日
發(fā)明者E·A·布羅格, W·霍夫海恩茨, A·梅利 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司