專利名稱：一種制備取代的甾族二烯類化合物的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備取代的甾族二烯類化合物的改進方法。這些化合物描述在1991年5月21日頒發(fā)給Holt等人的美國專利5，017，568中，其用于抑制甾族類5-α-還原酶。
制備取代的甾族二烯衍生物的方法在此以前已有描述。特別是在美國專利5，017，568中報導(dǎo)了使用草酰溴將甾族α，β-未飽和-3-酮轉(zhuǎn)化為3-溴-3，5-二烯中間體(產(chǎn)率40%)，接著催化或以烷基鋰為介質(zhì)羧化(當使用N-丁基鋰時產(chǎn)率為1)得到甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物。
此公開技術(shù)的缺點除了低的總產(chǎn)率之外，另外缺點是草酰溴是毒性的昂貴的液體，其難以儲存并且市場上不易得到工業(yè)化工藝中所需的大批量。
使用草酰氯將甾族α，β-未飽和酮鹵化為氯-甾族二烯類化合物，繼續(xù)進行下去僅得到勉強合格的結(jié)果。另外，生成物氯取代基的相對低的反應(yīng)性提出了在后續(xù)轉(zhuǎn)化中重要的合成的問題。因此，在技術(shù)上需要一種將甾族α，β-未飽和酮轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的羧酸-1，3-二烯衍生物的安全、經(jīng)濟和可靠的方法。
本發(fā)明涉及一種氟磺?；环肿又械亩喙倌軋F的方法。
本發(fā)明特別涉及一種同時氟磺?；王０坊?-酮-4-烯-17-羧酸甾族化合物的方法。
本發(fā)明特別涉及一種制備N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸的改進方法。
本發(fā)明另一方面是提供了用于本發(fā)明方法中的新的中間體。
本文使用的術(shù)語“同時”意思是甾族3-酮轉(zhuǎn)化為氟磺酰基和17-羧酸轉(zhuǎn)化為17-羧酰胺是在一個反應(yīng)中完成的，不用分離中間體。
以上所使用的及說明書和權(quán)利要求書中所有其余部分中甾族核的碳原子用數(shù)字編號及環(huán)用字母編號如下
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當方法制備。
本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的方法，
其中R1為NR3R4，其中的R3和R4每個獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或一同連接到氮原子上的R3和R4代表含有多至一個其它選自氧和氮雜原子的5-6元飽和環(huán);和R2為酸或酯;
該方法包括(a)將式(Ⅱ)化合物與氟磺酸酐和堿在溶劑中反應(yīng);
(b)用過量H-R1(其中R1為以上描述)驟冷反應(yīng)制得(Ⅲ)化合物，
其中R1同以上所定義;和(c)其后在偶合試劑存在條件下，將所述式Ⅲ化合物進行金屬-催化偶合反應(yīng)，接著如果適合的話，可通過任意的水解反應(yīng)制得式(Ⅰ)化合物，之后任意制得其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
優(yōu)選式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅲ化合物的反應(yīng)在-78℃至20℃下完成;特別優(yōu)選的溫度范圍是-10℃至10℃。
優(yōu)選式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的反應(yīng)在25℃至100℃下完成;特別優(yōu)選的溫度范圍是50-90℃。
因此，式Ⅲ化合物特別用作制備式Ⅰ化合物的中間體。
除非其它說明，本文及權(quán)利要求中使用的C1-n烷基意思是具有1-n個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。
本文及權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“酸”意思是能夠作為質(zhì)子給體的任何基團包括但不限制于此-COOH，-P(O)(OH)2，-PH(O)(OH)，(OH)，-SO3H和-(CH2)1-3-COOH。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“酯”意思是由以上定義的，含有某種酸的基團，其中可給予的質(zhì)子或一些質(zhì)子可被烷基取代基取代。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“溶劑”意思是用有機溶劑，如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、四氯代碳、四氫呋喃(THF)、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲亞砜、甲醇或二甲基甲酰胺。
優(yōu)選用于制備式Ⅱ化合物的堿為三乙胺或吡啶，最優(yōu)選吡啶。優(yōu)選用于制備式Ⅱ化合物的溶劑為二氯甲烷。在所述金屬催化偶合反應(yīng)中所使用的優(yōu)選催化劑為乙酸鈀(Ⅱ)。用于描述式(Ⅰ)中的R2的優(yōu)選的酸包括;-COOH，-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SOH3和(CH2)1-COOH。在以上酸中特別優(yōu)選的是-COOH。
本文及權(quán)利要求中使用的術(shù)語“金屬-催化偶合反應(yīng)”意思是所制備的氟磺化的化合物在適宜的有機溶劑優(yōu)選二甲亞砜烷醇(C1-C6)溶液(其酯是優(yōu)選的)或甲苯、二甲基甲酰胺、THF或C4-C6OH(其酸是優(yōu)選的)中與堿，優(yōu)選叔胺堿如三乙胺、吡啶或三丁基胺或氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液;膦如雙(二苯基膦基)烷烴，優(yōu)選1，3雙(二苯基膦基)丙烷或三-鄰-甲苯基膦和金屬催化劑，優(yōu)選鈀催化劑如乙酸鈀(Ⅱ)，氯化鈀(Ⅱ)和雙(三苯基膦)乙酸鈀(Ⅱ)進行反應(yīng)，然后與后續(xù)加入的偶合試劑反應(yīng)制得金屬化的配合物。
本文及權(quán)利要求中使用的術(shù)語“偶合試劑”意思是為能夠嵌入所說的金屬化的配合物中，隨后消去從而制得相應(yīng)酯或酸的化合物。優(yōu)選的偶合試劑，其當加入金屬-催化偶合反應(yīng)中時，如本文描述的可制得優(yōu)選的酸和酯基，本文公開的優(yōu)選的偶合試劑為一氧化碳(制得COOC1-6)，甲酸(制得-COOH)，三丁基甲錫烷基乙酸乙酯(制得-CH2COOH)，二甲基亞磷酸鹽(制得-P(O)(OH)2)和次磷酸催化劑(制得-PH(O)OH)。
在使用本發(fā)明方法制備式(Ⅰ)優(yōu)選化合物中，合成了以下式(Ⅳ)的新的中間體
其中R1為CONR3R4，其中的R3和R4每個獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或一起連接到氮原子上的R3和R4代表含有多至一個其它的選自氧和氮雜原子的5-6元飽和環(huán)。
因此，優(yōu)選本發(fā)明方法特別用于制備結(jié)構(gòu)式ⅡA化合物。
并用一步或兩步將其轉(zhuǎn)化成以下結(jié)構(gòu)式(ⅠA)的化合物或其藥物上可接受的鹽、
不用再詳細描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可應(yīng)用上述的描述使本發(fā)明達到最完善的程度。因此，以下實施例將用于解釋本發(fā)明，其僅僅作為說明并不以任何方式限制本發(fā)明范圍。
1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、雙(三苯基膦)乙酸鈀和乙酸鈀是通?？傻玫降摹Ｐ?甾)-4-烯-3-酮-17β-羧酸可從Berlichem，Inc.(Wayne，NJ)得到。
氟磺酸酐按S.Kongpricha等人在Inorg.Syn.1968，Ⅺ，151中描述的方法制備。
實施例1N-叔-丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸(ⅰ)N-叔-丁基-雄(甾)-3，5-二烯-3-氟磺?；?17β-羧酰胺將在1000ml二氯甲烷中的雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-羧酸(1摩爾當量)和吡啶(3摩爾當量)的攪拌混合物冷卻至0-5℃，并在保持0-10℃溫度下用氟磺酸酐(2.5摩爾當量)處理。攪拌1小時之后，反應(yīng)混合物被放入含叔丁基胺(10摩爾當量)的二氯甲烷溶液中驟冷，同時保持溫度在0-10℃。將混合物攪拌30分鐘。加入約100ml水。分離有機相并通過真空蒸餾使之體積減至約半。加入丙酮使溶液恢復(fù)原體積。該濃縮/加入步驟重復(fù)多于兩次。得到的丙酮溶液(約300ml)加熱至約50℃并用約100ml水處理使產(chǎn)物沉淀。冷卻懸浮液，經(jīng)過濾分離N-叔-丁基-雄(甾)-3，5-二烯-3-氟磺酰基-17β-羧酰胺并干燥。
(ⅱ)17β-(N-叔-丁基羧酸胺)-雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸甲酯向燒瓶中加入二甲亞砜(1350ml)、甲醇(75ml，5.4摩爾當量)、N-叔-丁基-雄(甾)-3，5-二烯-3-氟磺酰基-17β-羧酰胺(150g，1摩爾當量)、三乙胺(76.3g，2.2摩爾當量)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(1.4g，0.01摩爾當量)。攪拌混合物至得到溶液。加入乙酸鈀(0.768g，0.01摩爾當量)，向燒瓶中充入一氧化碳并排空共反復(fù)三次。燒瓶用7psi一氧化碳沖壓并迅速攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)溶液加熱至75℃。一氧化碳吸收在約1.5小時內(nèi)完成。反應(yīng)冷卻至15℃并攪拌2小時。固體產(chǎn)物經(jīng)抽氣過濾分離，母液用于漂洗反應(yīng)器內(nèi)部。固體產(chǎn)物充分用水(1.5l)洗滌并在真空95℃下干燥得到純17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸甲酯。
(ⅲ)N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸將甲醇(80ml)、水(80ml)、17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸甲酯(15.9g，1摩爾當量)和氫氧化鈉(4.80g，3摩爾當量)的混合物加熱回流8-12小時。將熱反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾，過濾填塞用60℃水(80ml)洗滌。濾液作水(80ml)稀釋。蒸餾至高溫100℃除去甲醇。將混合物冷卻至60℃，并在不斷攪拌下加入到1.5N鹽酸(160ml)中驟冷。將得到的白色懸浮液攪拌15分鐘。漿液冷卻至0-5℃并攪拌1小時。經(jīng)過濾分離產(chǎn)物，用去離子水洗滌并在真空100℃下干燥得到N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸。
實施例2N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸向燒瓶中加入5體積二甲基甲酰胺、N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-3-氟磺基-17β-羧酰胺(1摩爾當量，在實施例1(ⅰ)中描述制備的)、三-正-丁基胺(4.5摩爾當量)、甲酸(2摩爾當量)和雙(三苯基膦)乙酸鈀(0.02摩爾當量)。將燒瓶抽空并充入一氧化碳反復(fù)三次。燒瓶用7psi一氧化碳充壓并迅速攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)溶液加熱至75℃直到一氧化碳吸收完成。將反應(yīng)冷卻至室溫。加入乙酸乙酯和水并分離有機層。有機相用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下濃縮有機相得到N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸胺-3-羧酸。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的方法，
其中R1為NR3R4，其中R3和R4每個獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基；或一起連接到氮原子上的R3和R4代表含有多至一個其它選自氧和氮雜原子的5-6元飽和環(huán)；R2為酸或酯；該方法包括(a)將式(Ⅱ)化合物
與氟磺酸酐和堿在溶劑中反應(yīng)，接著用過量H-R1(其中R1和上定義)驟冷，制得式(Ⅲ)化合物
其中R1如上定義，和(b)其后在偶合試劑存在條件下，將該式Ⅲ化合物進行金屬一催化偶合反應(yīng)，接著如果適合的活，可通過任意水解反應(yīng)制得式(Ⅰ)化合物，之后任意制得其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為-N(H)C(CH3)3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說的堿選自吡啶或三乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的堿為吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中金屬-催化偶合反應(yīng)含有1，3-雙(二苯基膦基)丙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中金屬-催化偶合反應(yīng)含有乙酸鈀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中偶合試劑為甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中制備的化合物為
或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
9.一種結(jié)構(gòu)如下的化合物，
其中R1為NR3R4，其中的R3和R4每個獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或一起連接到氮原子上的R3和R4代表含有多至一個其它選自氧和氮雜原子的5-6元飽和環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備取代的甾族二烯類化合物的改進方法。
文檔編號C07J75/00GK1078474SQ93102530
公開日1993年11月17日 申請日期1993年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月7日
發(fā)明者N·H·貝恩, M·麥奎爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司