專利名稱：一種改進的將取代的甾族3-鹵素-3，5-二烯衍生物轉化為取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于將取代的甾族3-鹵素-3，5-二烯衍生物轉化為取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的改進方法。這類化合物在1991年5月21日公開的Holt.等人的美國專利5，017，568中用于抑制甾類5-α-還原酶已被描述。
從取代的甾族3-鹵素-3，5-二烯中間物制備取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的方法在以前已被描述過。特別是使用催化或烷基鋰作媒介使甾族3-溴代-3，5-二烯中間物羧化產(chǎn)生甾族-3，5-二烯-3-羧酸衍生物(使用正丁基鋰時產(chǎn)率為15%)已經(jīng)在美國專利No.5，017，568中說明。適當?shù)臅r候，在上面的反應加入脫鹵試劑前使用堿性介質(zhì)，有選擇地使溴化了的中間物的酸式氫原子脫去質(zhì)子以提高所得到的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物產(chǎn)率的方法已經(jīng)在1992年1月6日提出的美國專利申請No.07/817，179中說明(從N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺制備的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸產(chǎn)率為63%)。其中所提到的堿性介質(zhì)，在制備中最好使用溴化乙基鎂和氯化乙基鎂。
除了總的生成率低以外，這些方法的主要缺陷在于正丁基鋰和溴化乙基鎂以及氯化乙基鎂都是昂貴的試劑，對工業(yè)生產(chǎn)來說要增加大量費用。另外，正丁基鋰易燃，其羧化反應要在稀濃度下進行。因此在這項技術中需要一種安全、經(jīng)濟、可靠的方法使取代的甾族3-鹵素-3，5-二烯衍生物轉化成取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物。
本發(fā)明涉及一種用于將甾族3-鹵素-3，5-二烯衍生物轉化為甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的改進方法。
本發(fā)明特別涉及一種改進的用于制備N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸的方法。
本發(fā)明另一個目的是提供一種在本發(fā)明的方法中使用的新中間物。
上面以及說明書和權利要求書部分所使用的甾族化合物核的碳的編號和環(huán)的字母標號如下
式(1)的化合物的藥用鹽水合物和溶劑化物是用該技術領域中熟知的方法制成的。
除非有其它專門說明，說明書和權利要求書中使用的術語“鹵素”是指氯、溴或碘。
這里使用的術語“鹵素”最好是指溴或碘。
本發(fā)明提供了一種用于生產(chǎn)式(Ⅰ)的化合物的方法，
其中，R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和苯基中選取;或R2和R3和與其連接的氮一起，表示一個5-6節(jié)飽和環(huán)，其含有另一個從氧和氮中選取的雜原子;或(ⅱ)可化學轉化成(ⅰ)中基團的基團，例如-C≡N、-COOH或-COOC1-6烷基;或其一種藥用鹽、水合物或溶劑化物，其包括式(Ⅱ)化合物的氰化作用。
其中R1定義如上并且X是鹵素;在一種氰化試劑和一種適當?shù)娜軇詈檬嵌谆柞０反嬖谙律墒?Ⅲ)化合物
其中R1定義如上，隨后皂化式(Ⅲ)的化合物生成式(Ⅰ)的化合物，此后，有選擇地生成其一種藥用鹽，水合物或溶劑化物。
上面的方法中優(yōu)選使用的R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫，C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和苯基中選取;或(ⅱ)-C≡N、-COOH、-COOC1-6烷基或-CON(H)叔丁基。
多數(shù)情況下，上面的方法中優(yōu)選使用的R1是β-CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫。C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和苯基中選取。
式Ⅰ的化合物由R1或通過已知的化學反應能夠化學轉化成R1的成分構成，這種已知的化學反應，例如在Derek Barton和U.D.Ollis的“綜合有機化學有機化合物的合成與反應”(Pergamon Press 1979年出版)中描述過，它提出R1不包括任何對本發(fā)明的方法不起作用的基團。將所說的基團轉化成R1的反應是依照這里說明或要求的合成途徑的產(chǎn)物進行的，或者是用適當?shù)摹⒒蜃詈檬且赃@些合成途徑確定的中間物進行的。例如，可以通過先將羧酸取代基轉化成鹵化?；?，然后將其與胺反應轉化成羧酰胺。酯可以轉化成酸并按上面的方法進行處理。腈可以通過與烷基化劑，如，叔丁基乙酸乙酯或叔丁醇在酸催化劑的條件下反應轉化成羧酰胺。
利用本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)化合物的過程中，合成了下面式(Ⅳ)的新中間物
其中R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和苯基中選取;或R2、R3和與其連接的氮一起表示一個5-6節(jié)飽和環(huán)，其中包括另一個從氧和氮中選取的雜原子;或(ⅱ)可化學轉化成(ⅰ)中基團的基團，例如，-C≡N，-COOH，-COOC1-6烷基或CON(H)叔丁基;
上面式(Ⅳ)的化合物中優(yōu)選使用的R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫，C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和苯基中選取;或(ⅱ)-C≡N，-COOH，-COOC1-6烷基或CON(H)叔丁基。
上面式(Ⅳ)的化合物中最優(yōu)選使用的R1是β-CONR2R3，其中R2和R3各自獨立地從氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基中選取。
本發(fā)明的方法與引用的參考文獻相比具有多個優(yōu)點。特別是將3-鹵素甾族-3，5-二烯轉化成甾族-3，5-二烯3-羧酸所使用的試劑和反應條件安全、經(jīng)濟、能夠在高濃度下反應而且所需的化合物產(chǎn)率高，因此該方法適合于在工業(yè)上應用。
除非特別說明，說明書和權利要求書中使用的C1-n烷基是指一個帶有C1-n碳的直鏈或支鏈的烴基。
說明書和權利要求書中使用的術語“氰化試劑”是指在確定條件下能與鹵代成分反應形成氰化成分的試劑。所說的氰化成分最好是通過對應的鹵代成分與氰化試劑在適當?shù)娜軇?，如N，N-二甲基-N，N-丙烯脲(DMPU)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，最好是在DMF中，在較高的溫度中反應制備。
說明書和權利要求書中使用的術語“皂化”是指一種化合物或試劑或一系列在適當條件下能與腈反應生成一種羧酸取代成分的試劑。所說的羧酸取代成分最好是通過對應的氰化成分與氫氧化物堿，最好是氫氧化鈉水溶液，在適當?shù)娜軇┲?，?，2-亞乙基二醇、異丙醇或乙醇，最好是乙醇，在較高的溫度下反應，然后酸化進行制備。
說明書和權利要求書中使用的術語“較高的溫度”是指25℃以上，最好是回流溫度。
本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用的氰化試劑是氰化物配合物，例如Richard C.Larock在“綜合有機轉變官能團制備指南”(VCH Publishers公司1989年出版)的P861中所描述的。這里使用的一種氰化物配合物的實例是KCN，NiBr2(pph3)2，pph3，Zn的就地混合物。其它的例子包括Co(CN)3-4;K4Ni2(CH)6、KCH;KCN、(pph3)4催化劑Pd;Co(CN)3-5;CuCN和NaCu(CN)2。這里使用的術語“NaCu(CN)2”是指CuCN和NaCN在現(xiàn)場混合所形成的試劑。
上面的氰化配合物中優(yōu)選使用的是CuCN和NaCu(CN)2。
上面的氰化配合物中特別優(yōu)選使用的是NaCu(CN)2。
所說的NaCu(CN)2配合物最好采用在現(xiàn)場向氰化亞銅中加入1摩爾當量的氰化鈉制備。
說明書和權利要求書中使用的術語“溶劑”或“適當?shù)娜軇笔侵敢环N溶劑，例如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、1，2-亞乙基二醇，四氯化碳、四氫呋喃(THF)、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N′-二甲基-N，N′-丙烯脲，正甲基-2-吡咯烷酮，甲醇，異丙醇，二甲基甲酰胺，水、吡啶、喹啉、或乙醇。
因此，本發(fā)明的方法特別適用于制備一種結構式為(ⅢA)的化合物
并將其轉化成下面結構式(ⅠA)的化合物
無需進一步詳細說明，可以相信利用前面的描述，本領域的技術人員能夠最大程度地使用本發(fā)明。因此下面的實施例僅僅是作為解釋性的說明，而不是對本發(fā)明的范圍在任何方面的限定。
實施例二甲基甲酰胺和氰化銅可以使用Aldrich化學公司(Milwaukee，WI)的產(chǎn)品。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸可以使用Berlichem公司(Wayne，NJ)的產(chǎn)品。
實施例1N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸(ⅰ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺在氮氣條件下將100ml二氯甲烷和6.12ml(2.5摩爾當量)的二甲基甲酰胺裝入一個燒瓶中。將該溶液冷卻到0-5℃，在溫度維持在0-10℃之間時用6.9ml(2.5摩爾當量)的草酰氯處理該溶液。生成白色沉淀。攪拌1小時后，當溶液溫度保持在0-10℃之間時將50.1克(19.6摩爾當量)的溴化氫氣體通入溶液中。懸浮液變?yōu)榍鍙責o色的溶液。通過減壓蒸餾使溶液脫氣將該溶液的體積減少約一半并加入二氯甲烷使其恢復到初始體積。重復這一濃縮/再注入步驟。向生成的白色懸浮液中加入10.0克(1摩爾當量)雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸?；旌衔锛訜岬绞覝夭嚢?小時。將反應混合物注入裝有100ml二氯甲烷和23.1克(10摩爾當量)叔丁基胺溫度保持在0-10℃之間的容器中驟冷。將混合物攪拌30分鐘。加入約100ml水并通過硅藻土墊層(pad of Celite)過濾兩相混合物。分離出有機相并通過減壓蒸餾使其體積大約減少一半。用丙酮使溶液恢復到其初始體積。這一濃縮/注入步驟重復兩次以上。所得到的丙酮溶液(約300ml)被加熱到約50℃并用約100ml水處理以沉淀產(chǎn)品。將懸浮液冷卻，經(jīng)過濾和干燥使N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺產(chǎn)品分離出來。產(chǎn)率89%，熔點181～183℃。
(ⅱ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺經(jīng)攪拌的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺(50克，1摩爾當量)，氰代亞酮(11.0克，1.1摩爾當量)以及二甲基甲酰胺(200ml)的混合物回流加熱3.5小時。將反應物冷卻到90-100℃，在100ml濃氨水和200ml水的溶液中驟冷并攪拌。用25ml同樣加到驟冷溶液中的二甲基甲酰胺沖洗反應燒瓶。生成的懸浮液用每份200ml的二氯甲烷提取兩次，并通過硅藻土墊層過濾有機提取物。用3份每份為200ml(50/50V/V)的濃氨水/水洗滌有機相，然后再用2份每份為200ml的水洗滌。有機相在真空下濃縮到150ml并加入250ml乙醇。將該溶液在真空下再次濃縮到150ml并加入250ml乙醇，在真空下將溶液濃縮到300ml，加入30ml水誘發(fā)其結晶。生成的懸浮液在0-5℃冷卻2小時。經(jīng)過濾收集到固體產(chǎn)物，在65℃的真空下將其干燥得到37.0克N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺黃色晶體。產(chǎn)率85%，溶點195-197℃。
(ⅲ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸將N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺(20.0克，1摩爾當量)、50%的氫氧化鈉水溶液(80ml，30摩爾當量)和乙醇(200ml)的混合物回流加熱18小時。將反應懸浮液冷卻到50℃并加入到攪拌著的6N鹽酸(300ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。其含水相最終的PH是1.5-2.0。分離出有機相并用250ml的二氯甲烷再次提取含水相。用2克脫色活性炭與合并的有機相一起攪拌2小時并通過硅藻土墊層過濾。在真空下將有機相再濃縮到120ml并加入200ml乙酸乙酯。在真空下再次將懸浮液濃縮到120ml再加入200ml乙酸乙酯，將所得懸浮液再次在真空下濃縮到120ml的最終體積并回流加熱2小時。將懸浮液在0-5℃冷卻2小時并過濾。在65℃的真空下干燥固體產(chǎn)物得到14.8克，產(chǎn)率71%的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸。將母液重結晶得到另外的3.14克(產(chǎn)率15%)的產(chǎn)物。反應總產(chǎn)率86%。熔點250-251℃。
實施例2N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酸胺在裝配有機械攪拌器、溫度計和回流冷凝器的5升3口燒瓶(Morton)中裝入250克N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺(按實施例1中(ⅰ)的方法制備)、55克氰化亞銅、29克氰化鈉和1升二甲基甲酰胺。反應混合物回流加熱(152-153℃)至少12小時。用冷水浴將反應混合物慢慢地冷卻到25-30℃，然后用1升50%的氫氧化銨水溶液(50/50V/V濃氨水/水)驟冷并快速攪拌。攪拌15-20分鐘后加入1升二氯甲烷并讓兩相分離。各相分離后每次用500ml的二氯甲烷將水相重復提取兩次。通過硅藻土過濾墊除去合并的二氯甲烷提取液中不溶的銅鹽。用150ml二氯甲烷沖洗硅藻土墊層。每次用500ml氫氧化銨對合并的二氯甲烷相沖洗，共三次除去最后的微量銅鹽。通過常壓蒸餾濃縮有機相除去約1.5升二氯甲烷。將一份600ml的乙醇加入反應器中并通過蒸餾第二份500ml的溶劑繼續(xù)濃縮/置換二氯甲烷。向反應器中加入第二份600ml的乙醇并繼續(xù)進行常壓蒸餾直到蒸汽溫度達到82-84℃。向反應器中加入一份60ml的水并將得到的懸浮液在0-5℃冷卻至少2小時。收集固體，用75ml50%的乙醇水溶液沖洗并在60-65℃的真空下干燥，總共生成191.3克標題化合物。產(chǎn)率88%;熔點190-192℃。
以上是說明本發(fā)明的優(yōu)選具體實例，可以理解，本發(fā)明并不局限在這里所公開的明確說明內(nèi)，并保留在下面的權利要求的范圍內(nèi)修改本發(fā)明的權利。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1是(i)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫、C1-8烷基，C3-6環(huán)烷基和苯基中選??；或R2和R3與和其連接的氮一起，表示一個5-6節(jié)飽和環(huán)，該環(huán)含有另一個從氧或氮中選取的雜原子；或(ii)可化學轉化成(i)中基團的基團；或一種藥用鹽，其水合物或溶劑化物，其包括式(Ⅱ)化合物的氰化作用，
其中R1定義如上并且X是鹵素，在一種氰化試劑和一種適當?shù)娜軇┐嬖谙律墒?Ⅲ)的化合物
其中R1定義如上，隨后皂化式(Ⅲ)的化合物生成式(Ⅰ)的化合物，此后有選擇地形成一種藥用鹽，其水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于氰化試劑由分子式為CuCN和NaCu(CN)2的氧化物配合物組成。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于氰化試劑由分子式為NaCu(CN)2的氰化物配合物組成。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于分子式為NaCu(CN)2的氰化物配合物是通過在現(xiàn)場向氰化亞銅中加入1摩爾當量的氰化鈉制備的。
5.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于其中的氰化物配合物是氰化亞銅。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于其中的X是溴。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于其中所說的溶劑是二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于其中的皂化包括N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺與氫氧化物堿在一種適當?shù)娜軇┲蟹磻缓笏峄?br> 9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于其中適當?shù)娜軇┦且掖肌?br> 10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于;其中的堿是氫氧化鈉水溶液。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于其中所制備的化合物是
或一種藥用鹽、其水合物或溶劑化物。
12.一種結構式如下的化合物
其中R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自獨立地從氫、C1-8烷基，C3-6環(huán)烷基和苯基中選取;或R2和R3與和其連接的氮一起，表示一個5-6節(jié)飽和環(huán)，該環(huán)含有另一個從氧和氮中選取的雜原子;或(ⅱ)可化學轉化成(ⅰ)中基團的基團。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中R1是-C≡N，-COOH、-COOC1-6烷基或-CON(H)叔丁基。
14.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中R1是-CON(H)叔丁基。
15.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中R1是-COOH。
16.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中R1是-C≡N。
全文摘要
發(fā)明一種改進的用于制備取代的甾族二烯的方法，同時發(fā)明在所說的方法中使用的新中間物。
文檔編號C07C235/00GK1078475SQ9310253
公開日1993年11月17日 申請日期1993年2月6日 優(yōu)先權日1992年2月7日
發(fā)明者N·H·貝恩, F·F·奧因斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司