專利名稱：2-氧代喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的式Ⅰ α-氧代喹啉衍生物和它們的鹽類
R1為H，A，OA或SA，R2為H，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基，R3和R4在所有情況下為H或A，
R5和R6在所有情況下為H，A，COOH，COOA，氰烷基，HOOC-烷基，AOOC-烷基，H2NCO-烷基，AANHCO-烷基，A2NCO-烷基，氰鏈烯基，HOOC-鏈烯基，AOOC-鏈烯基，1H-四唑-5-基烷基，2-氧代-噁唑烷基烷基，Ar-烷基，AO-烷基，ArO-烷基，Ar-烷基-O-烷基，甲?；榛?，氧代烷基，HOOC-氧代烷基，AOOC-氧代烷基，肟基烷基，O-烷基肟基烷基，HO-烷基或R8R9N-烷基，R3和R5也可一起組成價鍵，R7為具有1-6個碳原子的烷基，該烷基上的一或多個氫原子有可能被氟取代，R8為H或A，R9為H，A，A-CO，Ar-CO，COOA，CONH2CONHA，CONHAr，CON(A)2或CONAAr，X為空白或為-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(COOH)-，-CH＝C(COOH)-，-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，A為具有1-6個碳原子的烷基，Ar為苯基，該苯基為未取代的或被R7，OR7，鹵素，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基所取代的，且Hal為F，Cl，Br或I，且其中所述基團中的“烷基”片斷或“鏈烯基”片斷含有6個以下的碳原子。
本發(fā)明的目標是尋找新穎的有價值的化合物，特別是可用于藥物制劑的化合物。
已證實式Ⅰ化合物及其鹽具有非常有價值的藥理特性及良好的耐受性，特別是它們所顯示出對血管緊張肽Ⅱ的拮抗性質，并因此可用于治療血管緊張肽Ⅱ依賴型的高血壓，醛甾酮過多癥，心機能不全以及中樞神經系統(tǒng)紊亂。這些效應可按下列文獻中列出的常規(guī)的體內或體外方法來進行測定例如，美國專利US patent 4 880 804及WO 91/14367，以及A.T.Chiu et al.，J Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)，及P.C.Wong et al，同上述文獻，252，719-725(1990;在大鼠體內)。
式Ⅰ化合物在人和獸醫(yī)方面可做藥物活性成份，特別是用于預防和/或治療心臟病，循環(huán)系統(tǒng)及血管疾病，尤為高血壓，心機能不全及醛甾酮過多癥，進一步為血管和心臟的肥大和增生，心紋痛，心肌梗塞，出血性中風，血管成形術或分流術后的再狹窄，動脈硬化，眼壓高，青光眼，黃斑變性(視網膜)，高尿酸血，腎功能失調如腎衰，糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病腎病或糖尿病視網膜病，銀屑病，血管緊張肽Ⅱ誘導的女性性器官失調，識別性紊亂，例如，癡呆，遺忘，記憶功能紊亂，恐懼癥，抑郁癥和/或癲癎。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽類，以及這些化合物及其鹽類的制備方法，該方法特征在于(a)式Ⅱ化合物
其中E為Cl，Br，I，游離OH基或功能上被修飾為獲得反應活性的OH基，且R2和X同權利要求1中所定義，與式Ⅲ化合物進行反應。
其中R同權利要求1中所定義或(b)為制備式Ⅰ化合物其中X為-NH-CO-或-CO-NH-將式Ⅳ化合物
其中X1為NH2或COOH，且R同權利要求1中所定義或該化合物的活性衍生物，與式Ⅴ化合物
其中X2為COOH(如X1為NH2)或NH2(如X1為COOH)，R2同權利要求1中所定義或與該化合物的活性衍生物進行反應，或(c)用溶劑化或氫解劑將式Ⅰ化合物從其功能衍生物之一游離出來，和/或將式Ⅰ化合物中的一或多個基團R和/或R2轉化為一或多個其它的R和/或R2，和/或將式Ⅰ的堿或酸轉化為其鹽之一。
上述及下述基團或參數(shù)R，R1至R9，X，A，Ar，Hal E，X1和X2，見式Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ及Ⅴ中的定義，除非另有指明。
在上述通式中，A具有1-6個，較可取的為1，2，3或4個碳原子。A較可取的是甲基，或乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，或戊基，1-，2-，或3-甲基丁基，1，1，-1，2-，或2，2，-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。相應的，OA基團較可取的為甲氧基，或乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，且SA基團較可取的為甲硫基，或乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基或叔丁硫基。
Hal較可取的為F，Cl，或Br，或I。
基團Ar較可取的為未取代的苯基，或為在鄰或間，對位取代的苯基。較可取的取代基為COOH，COOA，NO2，NH2及N(A)2。相應的，Ar較為可取的為苯基，特別是鄰-，間-或對-羧基苯基，特別是鄰-，間-或對甲氧羰基苯基，特別是鄰-，間-，或對乙氧羰基苯基，特別是，鄰-，間-或對硝基苯基，特別是鄰-，間-或對氨基苯基，特別是鄰-，間-或對二甲氨基苯基，特別是鄰-，間-或對二乙氨基苯基，或其它可取的基團，如鄰-，間-或對甲苯基，鄰-，間-或對三氟甲基苯基，鄰-，間-或對甲氧基苯基，鄰-，間-或對氟苯基，鄰-，間-或對氯苯基，鄰-，間-或對溴苯基，鄰-，間-或對碘苯基，鄰-，間-，或對-氰基苯基，鄰-，間-或對甲氨基苯基，鄰-，間-或對乙酰氨基苯基，鄰-，間-或對三氟乙酰氨基苯基，鄰-，間-或對甲磺酰氨基苯基，鄰-，間-或對三氟甲磺酰氨基苯基或鄰-，間-或對-(1H-四唑-5基)苯基。
R為從1，2-二氫喹啉衍生來的基團或從1，2，3，4-四氫喹啉衍生來的基團或，更精確地為(a)1，2-二氫-2-氧代-3-R6-4-R4-5(或6或7或8)-R1-喹啉基(如R3和R5一同為價鍵)，或(b)1，2，3，4-四氫-2-氧代-3-R5-3-R6-4-R3-4-R4-5(或6或7或8)-R1-喹啉基(如R3和R5分別在所有情況下為所指定的基團之一)。
相應地，式Ⅰ化合物中包括式Ⅰa及Ⅰb化合物，其中R的定義在所有情況下見(a)或(b)，式Ⅰa化合物較為可取。
R1基團較可取的為H或A，特別是甲基，或乙基。
除了H之外，R1基團較可取的為位于喹啉環(huán)的7-或8-位上。
基團R2較可取的為CN，或其它較可取的是1H-四唑-5-基，COOH，COOCH3，COOC2H5或NHSO2CF3在所有情況下，基團R3和R4較可取的為甲基，此外，R3和R5一同構成價鍵。
R5和R6基團之一較可取的為H;另一個較可取的也為H或A(特別是CH3)，COOH，COOA(特別是甲氧羰基，乙氧羰基)，氰烷基(特別是氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，羧烷基(特別是羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基)，AOOC-烷基(特別是甲氧羰甲基，乙氧羰甲基，2-甲氧羰乙基，2-乙氧羰乙基)，氨基甲?；榛?特別是氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基)，N-烷基氨甲酰烷基〔特別是N-甲基氨甲酰甲基，N-乙基氨甲酰甲基，2-(N-甲基氨甲?；?乙基，2-(N-乙基氨甲?；?乙基〕，N，N-二-烷基氨甲酰烷基〔特別是N，N-二甲氨甲酰甲基，N，N-二乙氨甲酰甲基，2-(N，N-二甲氨甲?；?乙基，2-(N，N-二乙氨甲?；?乙基〕，氰鏈烯基(特別是3-氰基丙-2-烯-1-基)，羧基鏈烯基(特別是3-羧基丙-2-烯-1-基)，烷氧羰基鏈烯基(特別是3-甲氧羰基丙-2-烯-1-基，3-乙氧羰基丙-2-烯-1-基)，1H-四唑-5-基烷基〔特別是1H-四唑-5-基甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3-(1H-四唑-5-基)丙基〕，2-氧代噁唑烷基烷基〔特別是2-氧代噁唑烷基甲基，2-(2-氧代噁唑烷基)乙基〕，Ar-烷基(特別是芐基，1-或2-苯乙基，1-，2-，或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，鄰-，間-或對氟芐基，(較可取的是)鄰-，間-或對氯芐基，鄰-，間-或對溴芐基，鄰-，間-或對甲芐基，鄰-，間-或對三氟甲基芐基，鄰-，間-或對甲氧羰基芐基，鄰-，間-或對乙氧羰基芐基，(較可取的是)鄰-，間-或對氰基芐基，鄰-，間-或對羧基芐基，鄰-，間-或對硝基芐基，(較可取的是)鄰-，間-或對氨基芐基，鄰-間-或對二甲氨基芐基，(較可取的是)鄰-，間-，或對-(1H-四唑-5-基)芐基〕，烷氧烷基(特別是甲氧甲基，乙氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基)，Ar-氧烷基(特別是苯氧甲基，2-苯氧乙基)，Ar-烷氧烷基(特別是芐氧甲基，2-芐氧乙基)，甲?；榛?特別是甲?；谆?，2-甲?；一?，氧代烷基(特別是2-氧代丙基，2-或3-氧代丁基，3，3-二甲基-2-氧代丁基)，羧基氧代烷基(特別是2-羧基-2-氧代乙基)烷氧羰基氧代烷基(特別是2-甲氧羰基-2-氧代乙基，2-乙氧羰基-2-氧代乙基)，肟基烷基(特別是2-肟基丙基，2-或3-肟基丁基，3，3-二甲基-2-肟基丁基)，O-烷基肟基烷基〔特別是2-(O-甲基肟基)丙基，2-(O-乙基肟基)丙基，2-或3-(O-甲基肟基)丁基，3，3-二甲基-2-(O-甲基肟基)丁基〕，羥烷基(特別是羥甲基，2-羥乙基)，氨基烷基(特別是氨基甲基，2-氨基乙基)，烷基氨基烷基(特別是甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，2-甲基氨基乙基，2-乙基氨基乙基)，二烷基氨基烷基(特別是二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，2-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基)，烷酰氨基烷基(特別是乙酰氨基甲基，丙酰氨基甲基，2-乙酰氨基乙基)，芳酰氨基烷基(特別是苯甲酰氨基甲基，2-苯甲酰氨基乙基)，烷氧羰氨基烷基(特別是甲氧羰氨基甲基，乙氧羰氨基甲基，2-甲氧羰氨基乙基，2-乙氧羰氨基乙基)，脲基烷基(特別是脲基甲基，2-脲基乙基)，N-烷基脲基烷基(特別是N-甲基脲基甲基，N-乙基脲基甲基，2-N-甲基脲基乙基，2-N-乙基脲基乙基)，N，N-二烷基脲基烷基(特別是N，N-二甲基脲基甲基，N，N-二乙基脲基乙基，2-N，N-二甲基脲基乙基，2-N，N-二乙基脲基乙基)N-Ar-脲基烷基(特別是N-苯基脲基甲基，2-N-苯基脲基乙基)或N-烷基-N-Ar-脲基烷基(特別是N-甲基-N-苯基脲基甲基，N-乙基-N-苯基脲基甲基)。
基團R7較可取的為三氟甲基，或其它較可取的A，如甲基或乙基，或其他如氟甲基，二氟甲基，五氟乙基或七氟丙基。
基團R8較可取的為H，或其他如甲基或乙基。
基團R9較可取的為H，A，(特別是甲基或乙基)，或A-CO(特別是乙?；?。
基團X較可取的為空位。
上述“烷基”片斷較可取的為-CH2-或-CH2-CH2-，或其它較可取的為-CH(CH3)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-且“鏈烯基”片斷較可取的為-CH2-CH＝CH。
式Ⅰ化合物中可具有一個或多個手性中心并因此可以不同的構型存在(光學活性的或非光學活性的)，式Ⅰ包括了所有這些構型。
相應地，本發(fā)明特別涉及到式Ⅰ化合物，其中至少有一個上述基團具有以上所指較可取的含義。化合物的某些可取基團可用下列部分通式來表示Ⅰc，Ⅰd，Ⅰe，Ⅰac，Ⅰad，Ⅰae，Ⅰbc，Ⅰbd，Ⅰbe，Ⅰcd，Ⅰce，Ⅰde，Ⅰacd，Ⅰace，Ⅰbce，Ⅰade，Ⅰbde，Ⅰcde，Ⅰacde及Ⅰbcde，它們相應于式Ⅰ及Ⅰa和Ⅰb，且其中未被詳細描述的基團同式Ⅰ及Ⅰa和Ⅰb中的定義式Ⅰc及Ⅰac及Ⅰbc化合物相應于式Ⅰ及Ⅰa及Ⅰb，例外情況為其中的R1為H，甲基或乙基;
式Ⅰd及Ⅰad，Ⅰabd，Ⅰcd，Ⅰacd及Ⅰbcd化合物相應于式Ⅰ及Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰac及Ⅰbc，例外情況為其中的R2為CN或(較可取的是)1H-四唑-5-基;以及式Ⅰe及Ⅰae，Ⅰbe，Ⅰce，Ⅰde，Ⅰace，Ⅰbce，Ⅰade，Ⅰbde，Ⅰcde，Ⅰacde及Ⅰbcde化合物相應于式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰd，Ⅰac，Ⅰbc，Ⅰad，Ⅰbd，Ⅰcd，Ⅰacd及Ⅰbcd，例外情況為其中的R3為H或CH3及R4為H。
此外，式Ⅰ化合物及用于制備它們的起始物，是按本身已知的方法來制備的，如文獻中所述的那些方法(例如，在標準工具書像Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學方法)Georg-Thieme-Verlag，Stuttat，但特別是在歐洲專利申請書A2-0 430 709及美國專利4 880 804中)。反應條件為已知的，且適用于所述的反應，也可采用本身已知的其它方法，此處不再贅述了。
如果需要的話，起始物也可在反應中就地形成，以便不用從反應混合物中分離即可進行下一步反應，給出式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物較可取的是可以從式Ⅱ與式Ⅲ化合物的反應來獲得。
在式Ⅱ化合物中，E較可取的為Cl，Br，I，或OH基團，其中OH基團也可修飾成對?；磻钚缘墓δ芑?，具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基，(較可取的為甲磺酰氧基)，或具有6-10個碳原子芳基磺酰氧基(較可取的為苯基-或對甲苯基磺酰氧基)。
Ⅱ與Ⅲ的反應通常按下列方式進行首先用堿將Ⅲ轉化為鹽，如用堿金屬醇化物，像CH3ONa或叔丁醇鉀在醇中，如甲醇，或在酰胺中，(如二甲基甲酰胺(DMF)，或用堿金屬氫化物如NaH或堿金屬醇化物在DMF中。然后，在惰性溶劑中將上述鹽與Ⅱ反應，例如在酰胺中如DMF或二甲基乙酰胺，或亞砜如二甲基亞砜(DMSO)中反應，通常在-20至100℃下反應，較可取的為10至30℃。其它合適的堿為堿金屬碳酸鹽，如Na2CO3或K2CO3，或堿金屬碳酸氫鹽，如NaHCO3或KHCO3。
某些起始物，特別是具有式Ⅲ的是已知物。假如它們是未知的，可以用類似于已知物的方法來制備。
式Ⅰ酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)也可從式Ⅳ化合物(或其活性衍生物)與式Ⅴ化合物(或其活性衍生物)的反應來獲得。
式Ⅳ及Ⅴ羧酸(X1或X2＝COOH)的合適的活性衍生物為相應的酰氯，酰溴或酸酐。該反應通常在惰性溶劑中進行，例如鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，或醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷，溫度為0至150℃，較可取的在20至80℃之間，假如是酰鹵參與反應，建議加堿，如叔胺，如三乙胺吡啶或4-二甲氨基吡啶。
也可用溶劑化(例如水解)試劑或氫解試劑處理式Ⅰ化合物，使之從功能衍生物中游離出來。
因而，有可能用所述方法之一制備式Ⅰ化合物，但其中的四唑-5-基被在1-位上功能修飾后的四唑-5-基所取代(用保護基進行保護)。合適保護基的實例為三苯甲基，它可在HCl中或甲酸惰性溶劑或混合溶劑中被切除，溶劑有甲醇或乙醚/二氯甲烷/甲醇;2-氰乙基，它可在NaOH水溶液/THF中被切除;以及對硝基芐基，它可在H2/阮內鎳于乙醇中被切除(參見歐洲專利申請Europeanpateat application A2-0 291 969)。
也有可能通過將一或多個基團R和/或R2轉化為其它的基團R和/或R2，從而將式Ⅰ化合物，轉化為另一個式Ⅰ化合物，例如將硝基還原為氨基(例如，在阮內，鎳催化或鈀碳催化下進行氫化，在惰性溶劑如甲醇或乙醇中)，和/或將游離的氨基和/或羥基作功能修飾，和/或將經過功能修飾的氨基和/或羥基經溶劑化或氫解而游離出來，和/或用CN基取代鹵原子(如與氰化銅(Ⅰ)反應)，和/或將腈基水解為羧基，或與疊氮酸衍生物反應，將腈基轉化為四唑基，如疊氮化鈉在N-甲基吡咯烷酮中或疊氮化三甲基錫在甲苯中。
因而，例如可用常規(guī)的酰氯或酸酐法將氨基?；蛴梦慈〈幕蛉〈耐榛?，Ar-烷基鹵化物，或用醛(如甲醛)在還原劑如NaBH4或甲酸存在下，將游離的羥基和/或NH基烷基化，烷基化在惰性溶劑中(例如二氯甲烷或THF)，和/或在堿存在下(如三乙胺或吡啶)，溫度在-60至+30℃之間方便地進行。
如果需要的話，式Ⅰ化合物中被功能上修飾的氨基和/或羥基可按常規(guī)方法經溶劑化或氫解而游離出來，例如，含有基團NHCOR7或COOA的式Ⅰ化合物可分別轉化為相應的含有NH2或COOH的式Ⅰ化合物。酯基可用NaOH或KOH在水，水/THF或水/二噁烷中皂化，皂化溫度為0-100℃。
式Ⅰ腈(R2＝CN或R5或R6＝氰烷基)與疊氮酸衍生物的反應，得到式Ⅰ四唑(R2＝1H-四唑-5-基和/或R5或R6＝1H-四唑-5-基烷基)。較可取的是采用疊氮化三烷基錫，如疊氮化三甲基錫，在惰性溶劑中，如芳烴，像甲苯，溫度在20-150℃，較可取的為80-140℃間，或用疊氮化鈉在N-甲基吡咯烷酮中，溫度100-200℃間反應。
此外，也可將式Ⅰ酮(R5和/或R6＝例如氧代烷基)轉化為相應的肟或O-烷基肟，即用式Ⅰ酮與羥胺或O-烷基羥胺反應，通常在惰性溶劑中，10-30℃下進行。
式Ⅰ堿可與酸反應轉化為相應的酸加成鹽?？捎糜诖朔磻乃釣槟切┠墚a生生理學可接受鹽的酸類。因而，可采用無機酸，如硫酸，硝酸;氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸;磷酸如原磷酸;以及氨基磺酸，還有有機酸，特別是脂肪類，脂環(huán)類，芳脂類，芳香類或雜環(huán)類一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如，甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲或乙磺酸，乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘-單磺酸及二磺酸和月桂基硫酸。與生理學不可接受酸所成的鹽，如苦味酸鹽，可用于分離和/或純制式Ⅰ化合物。
另一方面，含有COOH或四唑基的式Ⅰ化合物可用堿(如氫氧化鈉或鉀，碳酸鈉或鉀)轉化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或相應的銨鹽。四唑基衍生物的鉀鹽是尤其可取的。
新穎的式Ⅰ化合物及其生理學可接受鹽可用于制備藥物制劑，即與至少一種賦形劑或添加劑摻合在一起構成合適的劑型，如果需要時可含有一或多種其它活性成份。所得制劑可作為人用藥或獸用藥?？刹捎玫馁x形劑為有機或無機物，它們應適于腸道(如口服或直腸途徑)或非腸道給藥或以吸入氣霧劑的方式給藥，且不與該新穎化合物反應，例如，水，植物油，芐醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯及其他脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石及纖維素。片劑，包衣片劑，膠囊，糖漿，汁或滴劑，特別用于口服;包衣片和能抵制胃液的，經過包衣或成殼的膠囊，尤其引起特別的興趣。栓劑用于直腸 給藥;溶液劑，較可取的為油性或水性溶液，以及懸浮液，乳濁液或植入液，用于非腸道給藥。當采用吸入氣霧劑給藥時，可以采用含有溶解在或懸浮于推進劑或推進劑混合物之中的活性成份的氣霧劑(例如，烴類，如丙烷或丁烷;或氟化烴類，如七氟丙烷)。采用微化顆粒形式的活性成份是方便的，可存在有一或多種生理學可接受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可借助常規(guī)吸入器給藥。該新穎化合物也可經過冷凍干燥，所得冷凍干燥物可用于制備可供注射用的制劑。所述制劑可經滅菌，和/或可含有添加劑，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，乳化劑，調節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑及著色劑和/或調味劑。如果需要的話，它們也可含有一或多種其它的活性成份，例如一或多種維生素，利尿劑或抗炎藥。
本發(fā)明的物質一般是按與其它已知上市的藥品相似的方式給藥的，特別是與美國專利4 880 804中所述化合物相似，較可取的劑量為在約1mg至1g間，特別是在50-500mg/劑量單位。每日劑量較可取的是約0.1-100mg/KG間，特別是在1-50mg/Kg體重之間。然而，對每個單獨的病人而言，其適用劑量依賴于許許多多的因素，例如所用特定化合物的功效，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，時間及給藥方式，排泄速率，藥物相互作用及所要治療的疾病的病情。口服給藥是較可取的。
上述及下述文章中，所給出的溫度約為℃。在下列實例中，“常規(guī)操作”系指如需要時加水，將pH值調至2-10，這些取決于終產物的組成，提取是用乙酸乙酯或二氯甲烷來進行，分出有機相，經硫酸鈉干燥，蒸干，在硅膠上進行層析純制，或用重結晶法純制。Rf＝硅膠上的Rf值(用薄層層析法，展開液乙酸乙酯/己烷＝9∶1)。
實例1(a)在20℃下，將12.5g叔丁氧鉀加到溶于700mlDMF中的20.3g 7-乙基-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代喹啉中〔熔點120℃;通過間乙基苯胺與3，3-二甲基丙烯酰氯在甲苯/二氯甲烷中進行反應，得N-(3，3-二甲基丙烯?；?-間乙基苯胺(m.p.90℃)，然后用AlCl3在60-100℃于700ml中環(huán)合，將混合物攪拌45分鐘，再將溶于300ml DMF中的30.5g 4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯滴加進去，混合物攪拌過夜，蒸發(fā)并按常規(guī)操作，得1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲基)-7-乙基-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代喹啉，m.p.171-172°。
用與上述相類似的方法，可以制得下列1-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基甲基)-2-氧代喹啉衍生物從1，2-二氫-2-氧代喹啉(m.p.198℃);得1，2-二氫-，m.p.175℃;
從1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉(m.p.168℃)得1，2，3，4-四氫-，m.p.97℃;
從1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代喹啉(m.p.114-115℃)得1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-，m.p.139℃;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉〔m.p.＝180℃，通過3-乙基苯胺與2，2，6-三甲基-1，3-二喔星-4-酮在120℃下進行反應，得到3-乙基-N-(3-氧代丁?；?苯胺(Rf 0.52)，然后在20℃下于H2SO4中進行環(huán)合反應〕得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-對硝基芐基-2-氧代-喹啉〔m.p.284℃，通過3-乙基-N-(3-氧代丁酰基)苯胺與對硝基芐基氯進行反應，得3-乙基-N-(2-對硝芐基-3-氧代丁?；?-苯胺，然后進行環(huán)合反應，得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-對硝基芐基-，m.p.171℃;
從3，7-二乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3，7-二乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從3-羧基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-羧基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰基-4-甲基-;
從3-氰基甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-氰基甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從3-羧基甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-羧基甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰甲基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.209°)得7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰甲基-4-甲基-，m.p.115°;
從7-乙基-1，2-二氫-3-氨甲酰基甲基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.289°)得7-乙基-1，2-二氫-3-氨甲?；谆?4-甲基-，二水合物，m.p.253℃;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲?；谆?2-氧代喹啉(m.p.232℃)得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲?；谆?倍半水合物，m.p.193℃;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲?；谆?2-氧代喹啉(m.p.228°)得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲?；谆?m.p.188℃;
從3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-3-(1H-5-四唑基甲基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(1H-5-四唑基甲基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰-硝基芐基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰硝基芐基;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-間硝基芐基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-間硝基芐基;
從3-鄰羧基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-鄰羧基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-鄰-甲氧羰基芐基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-3-鄰-甲氧羰基芐基-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-對-甲氧羰基芐基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.236℃)得7-乙基-1，2-二氫-3-對甲氧羰基芐基-4-甲基-，三水合物，m.p.98℃;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰-二甲基氨基芐基-2-氧代-喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰二甲基氨基芐基-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧甲基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧甲基-4-甲基-;
從3-芐氧甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-芐氧甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-3-甲?；谆?1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-3-甲酰基甲基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代丙基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-氧代丙基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)從3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-肟基-丙基)-2-氧代喹啉7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-肟基-丙基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基-丁基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基-丁基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-O-甲基-肟基-丙基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-O-甲基-肟基-丙基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基-丁基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基丁基)-;
從7-乙基-1，2-二氫-3-羥甲基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氫-3-羥甲基-4-甲基-。
b)將a)中所得的3.94g化合物，20.6g三甲錫基疊氮化合物及200ml甲苯一起煮沸24小時，然后蒸發(fā)。殘渣用100ml氯化氫甲醇液提取，該混合物在20℃下攪拌2小時，蒸發(fā)，用常規(guī)方法提取，得7-乙基-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-喹啉，三水合物，m.p.200℃。
用與上述相似的方法，可使上述a)項下的氰基化合物與三甲錫基疊氮化合物進行反應，獲得相應的2-氧代-1-〔2′-1H-5-四唑基-聯(lián)苯基-4-甲基〕-喹啉衍生物1，2-二氫-，m.p.265℃1，2，3，4-四氫-，m.p.236℃1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-，m.p.176℃
7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-，m.p.260℃7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-對硝苯芐基-，四水合物，m.p.229℃3，7-二乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-羧基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰基-4-甲基-3-氰甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-〔與相應的3-(1H-5-四唑-甲基)化合物一起〕3-羧甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-，三水合物，m.p.262℃7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧羰基甲基-4-甲基-，m.p.215℃7-乙基-1，2-二氫-3-氨甲?；谆?4-甲基-，m.p.262℃7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲?；?甲基-，四水合物，m.p.225℃7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲?；谆?，m.p.165℃3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(1H-5-四唑基甲基)-
7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰硝基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-間硝基芐基-3-鄰羧芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-3-鄰甲氧羰基芐基-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰二甲基氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-3-甲氧甲基-4-甲基-3-芐氧甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-3-甲酰甲基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-氧代丙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-肟基丙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基丁基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-O-甲基-2-肟基丙基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基丁基)-
7-乙基-1，2-二氫-3-羥甲基-4-甲基-。
實施例2(a)按照與實例1相似的方法，從7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉及4-溴甲基-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯制得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉，m.p.165℃。
(b)將(a)中所得產品(1g)與10ml甲酸及90ml甲醇于50℃下一起攪拌2小時。蒸發(fā)所得溶液，用常規(guī)方法處理，得7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉，m.p.261℃。
實例3按照與實例1相似的方法，從1.87g 7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉及2.98g 3-(對溴甲基苯基)-2-苯基丙烯腈〔m.p.178℃;由對甲基苯甲醛與苯乙腈縮合得2-苯基-3-對甲苯基丙烯腈(m.p.61℃)，然后用溶于二氯甲烷中的N-溴代琥珀酰亞胺對其進行溴化制得〕，得到1-〔對-(2-氰基-2-苯乙烯基)芐基〕-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉，m.p.227℃。
實例4將由2.52g 1-對-氨基芐基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉(通過1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉與對硝基芐基溴化物反應生成1，2，3，4-四氫-1-對-硝基芐基-2-氧代喹啉，然后進行氫化反應獲得)，1.48g鄰苯二甲酸酐及50ml氯仿組成的混合物于20℃下攪拌16小時。濾出沉淀的1-〔4-(2-羧甲基苯甲酰氨基)芐基〕-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉。
實例5將由2.52g 1-對氨基芐基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉，3ml三乙胺，0.5g 4-二甲基氨基吡啶及120ml二氯甲烷組成的混合物冷卻至5°，向其中滴加2.88g鄰三氟甲烷亞磺酰氨基苯甲酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔镉?0℃下再攪拌16小時，蒸發(fā)，用常規(guī)方法處理，得1，2，3，4-四氫-2-氧代-1-〔4-(2-三氟甲烷亞磺酰氨基苯甲酰氨基)芐基〕喹啉。
實例6將2.81g 1-對羧基芐基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉，10g亞硫酰氯及35ml氯仿組成的混合物煮沸6小時并蒸發(fā)。所得粗制酰氯化合物可以通過反復的甲苯溶解作用和蒸發(fā)使其中的亞硫酰氯殘渣游離出來。然后將其溶于80ml THF中。將此溶液滴加到1.7g氨茴酸及100ml含0.8g NaOH的水溶液中，將此混合物攪拌24小時，用鹽酸酸化至pH5，常規(guī)操作后得1-〔對-(2-羧苯胺基羰基芐基〕-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉。
實例7將由1g 1，2，3，4-四氫-1-〔4-(α-甲氧羰基芐氧基)芐基〕-2-氧代喹啉(通過1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉與對芐氧芐基溴化物反應生成1-對芐氧芐基衍生物，氫解后生成1-對羥芐基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉，并經α-溴代苯乙酸甲酯醚化后獲得)，12ml 2N NaOH水溶液及48ml乙醇組成的混合物煮沸2小時，然后蒸發(fā)，常規(guī)操作后(加鹽酸水溶液至pH3/二氯甲烷得1-〔4-(α-羧芐氧基)芐基〕-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉。
實施例8在20℃常壓下，將1g 7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-鄰硝基芐基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉于25ml乙醇的溶液，在0.3g 5%pd/c催化下進行氫化反應，直至理論量的H2被吸收。濾除催化劑，蒸發(fā)溶液，將所得的3-鄰-氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉進行柱層析純化。
相類似的，通過對相應硝基化合物的氫化，得到下列1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-喹啉衍生物3-鄰-氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-間-氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-
3-對-氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-及下列2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基〕喹啉衍生物3-間-氨芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-對-氨芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-，m.p.166℃。
實例9在10-30℃攪拌下，將由0.3ml 36%水合甲醛;150mg H2SO4，0.5ml水及5ml THF組成的溶液，滴加到由483mg 3-鄰-氨芐基-1-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基-甲基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉，200mg NaBH4及10ml THF組成的混合物中，混合物于20℃下攪拌16小時，用KOH使之堿化，用常規(guī)方法處理，得1-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基-甲基)-3-鄰-二甲基氨基芐基-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代喹啉。
實例10在20℃下，將434mg 1-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基甲基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代丙基)喹啉，167mg O-甲基羥胺鹽酸鹽，0.16ml吡啶及25ml乙醇組成的混合物一起攪拌48小時。蒸發(fā)后，用常規(guī)方法處理，得1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲基)-7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-3-(2-O-甲基肟基丙基)-2-氧代喹啉。
下列實例涉及含有式Ⅰ化合物及其鹽作為活性成份的藥物配方。
實例A片劑及包衣片劑具有下列配方的片劑用常規(guī)方法壓片，需要時，可以提供常規(guī)的蔗糖基包衣式Ⅰ化合物(活性成分) 100mg微晶纖維素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸鎂 5mg二氧化硅細顆粒 0.2mg實例B硬質明膠膠囊每個常規(guī)的契合硬質明膠膠囊填充有式Ⅰ化合物(活性成分) 100mg乳糖 150mg纖維素 50mg硬脂酸鎂 6mg實例C軟質明膠膠囊每個常規(guī)的軟質明膠膠囊填充有50mg活性成分和250mg橄欖油。
實例D安瓿將2kg含有200g活性成分的1，2-丙二醇加水成為10升，然后分裝到安瓿中，使每個安瓿中含有20mg活性成分。
實例E用于口服途徑給藥的水懸浮液用常規(guī)方法制備水懸浮液，每單位劑量(5ml)含100mg活性成分，100mg羧甲基纖維素鈉，5ml苯甲酸鈉和100mg山梨醇。
權利要求
1.具式1的2-氧代喹啉衍生物及其鹽類
R1為H，A，OA或SA，R2為H，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基，R3和R4各自為H或A，R5和R6各自為H，A，COOH，COOA，氰烷基，HOOC-烷基，AOOC-烷基，H2NCO-烷基，ANHCO-烷基，A2NCO-烷基，氰鏈烯基，HOOC-鏈烯基，AOOC鏈烯基，1H-四唑-5-基烷基，2-氧代噁唑烷基烷基，Ar-烷基，AO-烷基，ArO-烷基，Ar-烷基-O-烷基，甲酰基烷基，氧代烷基，HOOC-氧代烷基，AOOC-氧代烷基，肟基烷基，O-烷基肟基烷基，HO-烷基或R8R9N-烷基，R3和R5也可一起構成價鍵，R7為具有1～6個碳原子的烷基，該烷基上的一或多個氫原子也有可能被氟取代，R8為H和A，R9為H，A，A-CO，Ar-CO，COOA，CONH2CONHA，CONHAr，CON(A)2或CONAAr，X為空白或為-NH-CO；-CO-NH-，-O-CH(COOH)-；-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(COOH)-，-CH=C(COOH)-；-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-四唑-5-基)-，A為具有1～6個碳原子的烷基，Ar為苯基，該苯基為未取代的或被R7，OR7，Hal，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基所取代的，且Ha1為F，C1，Br或I，且其中所述的基團中的“烷基”片斷或“鏈烯基”片斷在所有情況下，含有6個以下的碳原子。
2.權利要求1的化合物，其選自a)1，2-二氫-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基〕喹啉;b)1，2，3，4-四氫-2-氧代-1-〔2′-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕-喹啉;c)7-乙基-1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉;d)1，2，3，4-四唑-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉;且e)7-乙基-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕喹啉。
3.制備權利要求1中具式1的2-氧代喹啉衍生物及其鹽類的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ化合物
其中E為Cl，Br，I，游離羥基或功能上被修飾為獲得反應活性的OH基，且R2和X的定義同權利要求1，與式Ⅲ化合物進行反應，其中R的定義同權利要求1;或者(b)制備式Ⅰ化合物其中X為-NH-CO-或-CO-NH-，使式Ⅳ化合物
其中X1為NH2或COOH，且R的定義同權利要求1，或這個化合物的活性衍生物與式Ⅴ化合物或其活性衍生物進行反應，
其中X2為COOH(如果X1為NH2)或NH2(如果X1為COOH)，且R2的定義同權利要求1;或者(c)使用溶劑化或氫解試劑，使式Ⅰ化合物從其功能性的衍生物中游離出來，和/或使式Ⅰ化合物中的一或多個基團R和/或R2轉化成一或多個其它的R和/或R2基團，和/或使式Ⅰ化合物的堿或酸轉化成其鹽類中的一種鹽。
4.制備藥物配方制劑的方法，其特征在于使權利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或一種其生理學上可接受的酸加成鹽與至少一種固體，液體或半液體賦形劑或輔助劑相混合成合適的劑型。
5.藥物配方，其特征在于它含有至少一種權利要求1中的具式Ⅰ的化合物和/或其生理學上可接受的酸加成鹽。
6.為了控制疾病用的權利要求1中具式Ⅰ的化合物及其生理學上可接受的酸加成鹽。
7.權利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或它們生理學上可接受的酸加成鹽在制備藥物方面的用途。
8.權利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或它們生理學上可接受的酸加成鹽在控制疾病方面的用途。
全文摘要
具式I的2-氧代喹啉衍生物及其鹽類。且R
文檔編號C07D215/227GK1077192SQ93102568
公開日1993年10月13日 申請日期1993年3月15日 優(yōu)先權日1992年3月16日
發(fā)明者W·梅德斯基, D·多施, N·貝耶爾, I·盧斯, K·O·邁克, P·謝林 申請人:默克專利股份有限公司