3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法
【專利說明】3 -鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法
[0001] 本申請是申請日為2009年11月3日、申請?zhí)枮?00910207425. 9、發(fā)明名稱為"3 - 鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法"的申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及一種在7 -氨基一 3 - [ (E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯 基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽（以下，這些總稱為"鏈烯基頭孢烯化合物"）的制造 中，使Z體的含有率比E體提高且減少雜質的方法。
【背景技術】
[0003] 7 -氨基一 3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧 酸或其鹽是作為頭孢菌素類抗生素的制造中間體有用的物質。該化合物存在在3位的鏈烯 基的立體結構為Z配置和E配置的2種異構體。已知在將這2種異構體作為原料制造頭孢 菌素類抗生素時，作為醫(yī)藥抗菌劑表現(xiàn)優(yōu)異的抗菌作用的是將Z體作為原料的頭孢菌素類 抗生素。因此，在由7 -氨基一 3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢 烯一 4 一羧酸或其鹽合成頭孢菌素類抗生素時，反應體系中僅存在Z體而盡量不存在E體 是很重要的。
[0004] 從該觀點出發(fā)，專利文獻1中提出了：使Z體與E體混合存在的7 -氨基一 3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其堿金屬鹽的水溶液 與高多孔聚合物、活性炭作用，提高Z體的含有率。作為該方法中所使用的高多孔聚合物， 例示出丙烯酸系樹脂、酚醛系樹脂、苯乙烯系樹脂。另一方面，作為活性炭，使用氯化鋅炭、 水蒸氣炭這樣的普通的活性炭。
[0005] 根據前述文獻中記載的方法，能得到Z體的含有率尚的7 -氨基一 3 - [2 -（4 一 甲基噻唑一5-基）乙烯基]一3-頭孢烯一4一羧酸或其堿金屬鹽。但是，為了將該化 合物作為頭孢菌素類抗生素的制造中間體使用，期望進一步提高Z體的含有率。
[0006] 此外，已知7 -氨基一 3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢 烯一 4 一羧酸的鹽通過將7-取代?；被?3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯 基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸的鹽供于酶反應以進行7位酰胺鍵的脫保護反應而得到。通 過該脫保護反應得到的化合物中作為雜質含有脫保護反應的副產物、即苯乙酸或其衍生 物。將這些含有雜質的化合物用于頭孢菌素類抗生素的制造中間體時，產生阻礙抗生素的 合成反應這樣的問題，因此，有必要減少這些雜質。
[0007] 從該觀點出發(fā)，專利文獻2中提出了：使用甲基異丁基酮等有機溶劑從前述脫保 護反應后的水溶液萃取除去作為雜質的苯乙酸或其衍生物，使這些的含量為lOOppm以下。
[0008] 專利文獻1:日本特開2005 - 343854號公報
[0009] 專利文獻2:日本特開2002 - 316991號公報
【發(fā)明內容】
[0010] 發(fā)明要解決的問題
[0011] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供Z體的含有率高、且作為雜質的苯乙酸或其衍生物 含量少的7 -氨基一 3 - [2 -（4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧 酸或其鹽的制造方法。
[0012] 解決問題的方法
[0013] 本發(fā)明通過提供一種式⑶所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基噻 唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的制造方法，該制造方法提高了下 述式⑵所示的7 -氨基一 3 - [⑵一 2 -（4一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一3-頭 孢烯一 4 一羧酸或其鹽的含有率，其特征在于，將下述式（1)所示的7-取代?；被?3 - [ (E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸的鹽供于 酶反應以進行7位酰胺鍵的脫保護反應，得到包含該脫保護反應的副產物、即苯乙酸或其 衍生物的下述式（3)所示的7 -氨基一 3 - [ (E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯 基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液，然后，進行下述（A)或（B)的處理工序，接 著，使該處理工序后的下述式（3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液與活性炭接觸來進行處理，從而 實現(xiàn)了前述目的。
[0014] (A)使用有機溶劑，對包含前述脫保護反應的副產物、即苯乙酸或其衍生物的下述 式⑶所示的7 -氨基一3 - [ (E/Z) - 2 - (4 -甲基噻唑一5 -基）乙烯基]-3 -頭 孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液進行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理的工序。
[0015] (B)進行使該7-氨基一 3 - [ (E/Z) -2-（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽從包含前述脫保護反應的副產物、即苯乙酸或其衍生物的下 述式⑶所示的7-氨基一3 - [(E/Z)-2- (4-甲基噻唑一5-基）乙烯基]-3 - 頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液中析出的析晶處理的工序。
[0017] 式中，R1表示芐基或苯氧甲基。M表示一價的陽離子。
[0018]
【具體實施方式】
[0019] 本發(fā)明中，首先，通過將前述式（1)所示的7-取代酰基氨基一 3- [(E/Z) - 2 - (4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸的鹽供于酶反應以進行7位 的酰胺保護基的脫保護反應，從而得到前述式（3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 - (4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸的鹽的水溶液。該鹽只要為水 溶性則其種類沒有特別限制。作為水溶性的鹽可列舉例如堿金屬鹽、銨鹽。因此，作為前述 式（1)中的M所示的一價的陽離子，可列舉鈉離子等堿金屬離子、銨離子。
[0020] 作為前述的酶反應的溶劑，從最大限度地發(fā)揮酶活性的觀點出發(fā)，優(yōu)選使用水。酶 反應的pH是對酶的活性產生影響的主要因素。還取決于酶的種類，從該觀點出發(fā)，優(yōu)選pH 維持在7. 0~9. 0、特別為7. 2~8. 8。可使用各種堿水溶液、例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿 金屬氫氧化物；碳酸氫鈉等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、氨水等的水 溶液來維持pH。酶反應的溫度也是對酶的活性產生影響的主要因素。從該觀點出發(fā)，還取 決于酶的種類，優(yōu)選將反應體系的溫度維持在20~40°C、特別為22~38°C。反應時間在 本發(fā)明中不是臨界性的。一般是進行反應直至式（1)所示的化合物從反應體系消失即可。 將前述的pH和溫度的范圍作為條件，反應時間一般可以為1~3小時。
[0021] 加入酶溶液中的溶液所含的前述式（1)所示的化合物的濃度在本發(fā)明中不是臨 界性的，只要為晶體不析出的程度的低濃度即可。一般可為1~10重量％的范圍。
[0022] 作為所使用的酶，可無特別限制地使用現(xiàn)有公知的青霉素G?；D移酶。可使用 例如BoehringerMannheim制造的青霉素G酰胺酶PGA- 150、PGA- 300、PGA- 450;Dalas BiotechLimited制造的青霉素G?；D移酶；RocheMolecularBiochemicals制造的青 霉素G酰胺酶；湖南福來格生物技術有限公司的IPA- 750;AtlusBiologiesInc.制造的 Syntha CLEC - PA等。
[0023] 酶的用量還取決于其種類，相對于100重量份式（1)所示的化合物，酶的用量優(yōu)選 為30~150重量份、特別優(yōu)選為50~100重量份。
[0024] 式⑴所示的化合物可通過公知的方法合成。例如，通過對下述式⑷所示的7 - 取代?；被?3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸化合物進行4位羧酸保護基的脫保護反應，從而可得到式（1)所示的化合物。作為 脫保護反應，可采用作為0 -內酰胺化合物中的羧酸保護基的脫保護反應所公知的各種 方法。例如，可采用日本特開平61 - 263984號公報中記載的、苯酚類中的脫保護反應。
[0026] 式中，R1與前述定義相同，R2表示羧酸保護基。
[0027] 式（4)中，作為R2所表示的羧酸保護基，可列舉例如可被給電子基團取代的芐基、 可被給電子基團取代的二苯甲基