含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了式（1）所示的含樺木酸的磷脂類似物，式中R1選自、、。本發(fā)明還提供了該類磷脂類似物的制備方法及在制備抗腫瘤藥物上的用途。（1）。
【專利說明】
含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學和治療學領域，具體涉及含樺木酸的磷脂類似物、制備方法 及其作為抗腫瘤藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 樺木酸(Betulinic acid簡寫B(tài)A)(又名白樺酸、白樺脂酸）為針狀結晶，分子式： CR3〇RHR48R〇3，分子量456.71，分子結構式：
[0003] 樺木酸屬于羽扇豆烷型的五環(huán)三萜烯類化合物，樺木酸是一種基本無毒的抗腫瘤 化合物，以樺木酸為先導化合物進行的半合成，獲得了生物活性優(yōu)異的衍生物。但是，樺木 酸類衍生物水難溶性的問題，至今尚未解決，嚴重地阻礙著樺木酸類衍生物在臨床中的推 廣應用。以下給出部分文獻作為參考。
[0004] PCT/US2005/041043 2005.11.14 PCT/US2005/032363 2005.9.12 PCT/US2005/032460 2005.9.12 PCT/FI2007/050318 2007.6.1 PCT/AT2004/000045 2004.2.11 US5962527A 1999.10.5 US20020052352 2002.5.2 W09629068A 1996.9.26 PCT/IN1999/000043 1999.9.9 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817 Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250 Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396 Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700 Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。
[0005] 磷脂的結構特點為一個磷酸基和一個季銨鹽基組成的親水性基團，以及由兩個較 長的烴基組成的疏水性基團。磷脂分子會在水中自然形成多層微囊，每層均為脂質的雙分 子層，微囊中央與各層之間被水相隔開，由于它的結構類似生物膜，容易通過細胞膜進入組 織細胞。
[0006] 通過化學鍵合作用使單脂肪酰甘油磷酸膽堿與樺木酸結合，形成樺木酸-磷脂復 合物，通過自組裝制成相應的脂質體藥物傳遞系統(tǒng)?？梢越鉀Q樺木酸難溶于水、難以被機體 吸收的問題。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供一類新型的抗腫瘤活性強、生物利用度顯著提高的含樺 木酸的磷脂類似物。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的再一個目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物作為抗腫瘤藥物的應用。
[0010] 為了實現上述目的，本發(fā)明提供的是具有式(1)的含樺木酸的磷脂類似物
[0011] 本發(fā)明還提供了制備所述的含樺木酸的磷脂類似物的方法:樺木酸與丁二酸酐進 行氧酰化反應后，再與相應的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應，制得相應的含樺木 酸的磷脂類似物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷 酸膽堿、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。
[0012] 本發(fā)明還涉及所述的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0013] 體外活性篩選實驗表明所述的含樺木酸的磷脂類似物具有明顯的抗腫瘤作用及 良好的劑量依賴關系。以人卵巢癌細胞系HXB1309H為受試細胞株，測定了樺木酸、含樺木酸 的磷脂類似物的半數抑制濃度(IC50)，結果見表1。
[0014] 表1:樺木酸、含樺木酸的磷脂類似物對XB1309的的半數抑制濃度

【具體實施方式】
[0015] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描闡述： 具有式(1)的含樺木酸的磷脂類似物
[0016] 所述的含樺木酸的磷脂類似物的制備方法:樺木酸與丁二酸酐進行氧?；磻?后，再與相應的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應，制得相應的含樺木酸的磷脂類似 物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-油 酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1 -棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。
[0017] 所述的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0018] 本發(fā)明的含樺木酸的磷脂類似物和制備方法在如下實施例中更詳細地敘述，但實 施例不構成對本發(fā)明的限制。
[0019] 實施例1制備3-0-丁二酸單酰樺木酸
將4.57克(0.01摩爾)樺木醇溶于200毫升二氯甲烷中，加入5毫升三乙胺，0.98克(0.01 摩爾）丁二酸酐，加熱回流8小時，冷卻，回收部分溶劑，殘留液加入200毫升乙醇、3毫升5摩 爾/升的鹽酸水溶液，攪拌1小時后加入冰水，析出大量白色固體，用二氯甲烷(100毫升X3) 提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去二氯甲烷，殘留物硅膠柱層析(二氯甲烷:乙酸乙酯 =1:1 )，得乳白色3-0-丁二酸單酰樺木酸3.82克，收率69%。
[0020] 實施例2 1-硬脂酰-2-(3-0-丁二酰樺木酸)丙三醇-3-磷酸膽堿(含樺木酸的磷脂 類似物）
將0.557克(0.001摩爾）3-0-丁二酸單酰樺木酸溶于50毫升二氯甲烷中，加入0.288克 (0.0015摩爾）1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.01克4-二甲氨基吡啶，室溫 下，攪拌3小時后加入0.523克(0.001摩爾）1_硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿，室溫下，攪拌 48小時，減壓蒸餾蒸出二氯甲烷，剩余物用10%的檸檬酸水溶液洗滌5次，硅膠柱層析（甲醇： 氯仿：水=25:65:4)，得白色1-硬脂酰-2-(3-0-丁二酰樺木酸）丙三醇-3-磷酸膽堿0.78克 (即含樺木酸的磷脂類似物），收率73%。
【主權項】
1. 式(I)所示的含樺木酸的磷脂類似物2. -種制備權利要求1所述的含樺木酸的磷脂類似物的方法，其特征在于:樺木酸與丁 二酸酐進行氧酰化反應后，再與相應的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應，制得相應 的含樺木酸的磷脂類似物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙 三醇-3-磷酸膽堿、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。3. 如權利要求1所述的的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】C07J63/00GK105884853SQ201610217261
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月11日
【發(fā)明人】丁為民, 李雪薇, 李坤騏, 畢遠桐, 白林濤, 談東升
【申請人】哈爾濱理工大學