技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物及其制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及姜黃素類化合物姜黃素磷脂復(fù)合物和其制備方法。

背景技術(shù)：
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姜黃素(curcumin)是從姜科植物(curcumalongal.)中提取的一種相對(duì)分子質(zhì)量小的多酚類物質(zhì)，通常認(rèn)為它是姜黃中最有效的成分。

研究表明，姜黃素有以下多種藥理作用：(1)具有抗炎作用；(2)抗腫瘤作用；(3)清除自由基；(4)抗微生物；(5)抗癌作用；(6)抗氧化作用；(7)降低血糖、血脂；(8)保護(hù)大腦神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)前，姜黃素相關(guān)制劑主要有：固體分散體、環(huán)糊精、微球、脂質(zhì)體和一些其他劑型，如緩釋微丸、聚乙二醇修飾物和藥物-無(wú)機(jī)復(fù)合材料等。

雖然，目前已有大量姜黃素的相關(guān)劑型的開(kāi)發(fā)，但是不難發(fā)現(xiàn)還存在一些問(wèn)題。

由于姜黃素自身在酸、中性環(huán)境中溶解性低，在堿液中容易降解，性質(zhì)不穩(wěn)定，容易受環(huán)境因素的影響，比如在光照、加熱及鐵離子的存在下易分解，口服用藥吸收性差等，針對(duì)姜黃素的上述問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究者紛紛將研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移至通過(guò)研發(fā)姜黃素制劑來(lái)有效改善這些問(wèn)題，從而使得姜黃素的藥效開(kāi)發(fā)和利用最大化，例如將姜黃素制備成固體分散體、微球或微囊、膠束、環(huán)糊精包合物以及脂質(zhì)體等新劑型，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后確實(shí)能或多或少改善這些問(wèn)題。與此同時(shí)，這些新劑型其自身所隱含的問(wèn)題也逐漸暴露出來(lái)。為了更好的保證藥物發(fā)揮療效，人們也在不斷尋找和探索更好更適合的方法去制備姜黃素制劑。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)都報(bào)道了將藥物和磷脂制成磷脂復(fù)合物后，不僅能有效改善上述問(wèn)題，還能改變?cè)纤幍乃幚砘钚院蜕飳W(xué)特性，從而將藥物的治療效果擴(kuò)大化，相較于其他劑型，磷脂復(fù)合物更優(yōu)于上述的制劑新技術(shù)，同時(shí)該制劑還可以進(jìn)一步加工轉(zhuǎn)換成另一制劑，在臨床的藥物治療中起到了極大的幫助作用，這對(duì)姜黃素的劑型開(kāi)發(fā)和研究來(lái)說(shuō)有很重大的意義。

磷脂復(fù)合物(phytosome)是意大利學(xué)者bombardelli在研究脂質(zhì)體時(shí)發(fā)現(xiàn)了磷脂復(fù)合物這一新型載藥系統(tǒng)，這一系統(tǒng)可顯著改善藥物的溶解性問(wèn)題，從而使藥物的藥效發(fā)揮至最大。磷脂復(fù)合物是將藥物和磷脂按照一定的反應(yīng)機(jī)制，使二者相互作用結(jié)合成為一個(gè)整體，而磷脂通過(guò)不參與復(fù)合反應(yīng)的長(zhǎng)脂肪酸鏈形成親脂性表面，這樣的多個(gè)磷脂復(fù)合物分子有序排列成一個(gè)納米級(jí)的球狀體。而脂質(zhì)體(liposome)則是利用磷脂和膽固醇共同形成一個(gè)雙分子層，將藥物包封于其親水或疏水基團(tuán)夾層中形成的超微球狀載體制劑。也就是說(shuō)，脂質(zhì)體中的藥物分子僅由成千上萬(wàn)個(gè)磷脂分子包裹而成，但藥物未與磷脂結(jié)合，而磷脂復(fù)合物是一個(gè)磷脂分子復(fù)合一個(gè)藥物分子。將這兩種制劑相互比較可知，在含等量藥物分子的條件下，該藥用活性成分所制得的磷脂復(fù)合物不僅在體積上遠(yuǎn)小于其脂質(zhì)體，而且再加上磷脂在生物學(xué)中的兩親性，這都更有益于藥物的吸收和利用。復(fù)合物的形成受多方面因素的影響，如藥物的性質(zhì)、磷脂的質(zhì)量、介質(zhì)和工藝條件等，因?yàn)椴煌幬锱c磷脂進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)的配比關(guān)系、溶劑、反應(yīng)時(shí)間和溫度等均有不同，這些因素均會(huì)影響復(fù)合物的形成及其穩(wěn)定性和生物學(xué)特性等。有關(guān)磷脂與中藥活性成分形成復(fù)合物的報(bào)道較多，如飛水薊賓、葛根素、靛玉紅、殼聚糖、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、淫羊藿黃酮、黃岑苷、丹皮酚等都已進(jìn)行了復(fù)合物的制劑學(xué)研究。因?yàn)樵S多中藥活性成分盡管具有明顯的藥理活性，但由于其理化性質(zhì)如極性差、水溶性差等原因，造成口服吸收差、或胃腸道刺激性較大，或不良反應(yīng)較強(qiáng)，從而影響了臨床的應(yīng)用。而制成磷脂復(fù)合物后：①其親脂性明顯增加，改善了口服吸收及對(duì)皮膚的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度。②可能是磷脂能與具有刺激性強(qiáng)和不良反應(yīng)的基團(tuán)作用或磷脂中的長(zhǎng)碳鏈將這些基團(tuán)包圍的緣故，使得某些藥物的刺激性變小，不良反應(yīng)減弱。將姜黃素制成磷脂復(fù)合物后可提高其親脂性，同時(shí)也可提高姜黃素在水中的分散性，從而提高姜黃素的生物利用度和有效性有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供姜黃素磷脂復(fù)合物及其制備方法，從而解決姜黃素親水性和親脂性均較差的技術(shù)問(wèn)題，提高姜黃素的生物利用度。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種姜黃素磷脂復(fù)合物，由姜黃素與磷脂按照質(zhì)量配比為1:2-2:1組成，優(yōu)選由姜黃素與磷脂按照質(zhì)量配比為1:2組成。

所述的磷脂選用大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。

上述一種姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行：取一定質(zhì)量配比的姜黃素和磷脂，于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)物的質(zhì)量濃度為2.5mg/ml，在40-60℃中磁力攪拌，3h后，旋蒸，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，得到姜黃素磷脂復(fù)合物。

所選的有機(jī)溶劑可以選擇用二氯甲烷、乙酸乙酯或無(wú)水乙醇中的一種。優(yōu)選為無(wú)水乙醇。

反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)藥物在溶劑中的溶解能力和磷脂的穩(wěn)定有一定的影響，溫度過(guò)低會(huì)阻礙反應(yīng)的進(jìn)行，溫度過(guò)高很影響磷脂的穩(wěn)定性，所以選擇40-60℃，優(yōu)選50℃。

反應(yīng)物質(zhì)量濃度對(duì)磷脂復(fù)合物的形成也有一定的影響，藥物在溶液中必須經(jīng)過(guò)分子間的碰撞才能發(fā)生，適當(dāng)?shù)乃幬餄舛葧?huì)提供良好的反應(yīng)環(huán)境而利于反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)物的質(zhì)量濃度優(yōu)選2.5mg/ml，反應(yīng)時(shí)間為3h。

本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明的姜黃素磷脂復(fù)合物改善了姜黃素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。姜黃素磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性好，在藥物的吸收、起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間等方面都優(yōu)育姜黃素本身。

具體實(shí)施方式：

本發(fā)明的姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法為：取一定質(zhì)量配比的姜黃素和磷脂，于有機(jī)溶劑中在50℃中磁力攪拌，1-3h后，旋蒸，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，得到姜黃素磷脂復(fù)合物。

包封率的測(cè)定方法，按照下述步驟進(jìn)行：將旋蒸所得剩余物，加入適量乙醚溶解，放置一小時(shí)，待沉淀不再增加，離心，取沉淀，將分離所得的沉淀經(jīng)干燥稱重后，按以下公式計(jì)算姜黃素磷脂復(fù)合物的包封率：包封率(％)＝沉淀藥量/總投入藥量×100％。

其中有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、乙酸乙酯或無(wú)水乙醇中的一種，但優(yōu)選于無(wú)水乙醇。姜黃素與磷脂在有機(jī)溶劑混合，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間3h，反應(yīng)物濃度為2.5mg/ml，旋蒸，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，得到姜黃素磷脂復(fù)合物。

藥學(xué)上常用的磷脂有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂主要是從豆類植物或動(dòng)物的肝、腦等中提取到，例如大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二棕櫚磷脂酰膽堿(dppc)、二棕櫚磷脂酰乙醇胺(dppe)等。這些藥用上常用的磷脂均可用于本發(fā)明的磷脂復(fù)合物。

溶解性能測(cè)定方法，按照下述步驟進(jìn)行：

姜黃素和磷脂的質(zhì)量比為2：1時(shí)，其包封率很低，姜黃素和磷脂的質(zhì)量比為1:2時(shí)，其包封率接近85％，當(dāng)姜黃素和磷脂的質(zhì)量比為1:3時(shí)，其包封率又下降，證明質(zhì)量比為1:2時(shí)，其包封的做好。

姜黃素磷脂復(fù)合物的制備要在非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中進(jìn)行，介電常數(shù)小的溶劑有利于姜黃素的磷脂復(fù)合物的形成，這是因?yàn)榱字c藥物結(jié)合的鍵為分子間作用力，在能電離的溶劑中，這種作用力很容易被打破。本發(fā)明技術(shù)方案中所描述的介電常數(shù)小的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或無(wú)水乙醇，優(yōu)選無(wú)水乙醇。

反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)藥物在溶劑中的溶解能力和磷脂的穩(wěn)定有一定的影響，溫度過(guò)低會(huì)阻礙反應(yīng)的進(jìn)行，溫度過(guò)高很影響磷脂的穩(wěn)定性，所以選擇40-60℃，優(yōu)選50℃。

反應(yīng)物質(zhì)量濃度對(duì)磷脂復(fù)合物的形成也有一定的影響，藥物在溶液中必須經(jīng)過(guò)分子間的碰撞才能發(fā)生，適當(dāng)?shù)乃幬餄舛葧?huì)提供良好的反應(yīng)環(huán)境而利于反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)物的質(zhì)量濃度優(yōu)選2.5mg/ml，反應(yīng)時(shí)間為3h。

為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明方法的制備工藝，特例出一些實(shí)施例，但本發(fā)明的權(quán)利保護(hù)不僅局限于實(shí)施例。

實(shí)施例1：稱取姜黃素100mg，磷脂200mg，溶于20ml無(wú)水乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例2：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml二氯甲烷中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例3：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙酸乙酯中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例4：稱取姜黃素50mg，磷脂150mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例5：稱取姜黃素50mg，磷脂25mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例6：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌1h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例7：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例8：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，40℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例9：稱取姜黃素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，60℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機(jī)溶劑，加入乙醚除去未反應(yīng)的磷脂，抽真空干燥，得到半固體狀的磷脂復(fù)合物。

實(shí)施例10：稱取過(guò)量姜黃素(約50mg)共6份于25℃振搖分別于2、3、4、5、6和7h時(shí)各取1份移至離心管中，離心(10000r/min)5min取上層液用0.45μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液1ml于10ml量瓶中加甲醇-水定容，取適量于425nm處測(cè)定吸收度計(jì)算姜黃素在水的溶解度。同法操作，測(cè)定姜黃素在正辛醇中的溶解度。見(jiàn)表1及表3。

實(shí)施例11：照上述方法分別測(cè)定姜黃素、姜黃素與磷脂的物理混合物(1：4)及姜黃素磷脂復(fù)合物在水和正辛醇中溶解5h的溶解度。見(jiàn)表2

上述實(shí)施例用來(lái)解釋說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明作出任何修改或改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。

表1姜黃素在水和正辛醇中的溶解度(μg/ml)

表23種樣品的表觀溶解度(μg/ml)

表3姜黃素和磷脂復(fù)合物在正辛醇-水系統(tǒng)中的分配系數(shù)

括號(hào)內(nèi)外是磷脂復(fù)合物和姜黃素的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；co,cw分別是姜黃素在正辛醇和水中的濃度；p＝co/cw。

本發(fā)明的姜黃素磷脂復(fù)合物改善了姜黃素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。姜黃素磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性好，在藥物的吸收、起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間等方面都優(yōu)于姜黃素本身。