3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的羥基衍生物、酮基 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1 -基)-3-環(huán) 戊基丙腈的羥基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月8日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080049430.2、發(fā)明名稱為3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基丙腈的羥基衍生物、酮基衍生物 和葡糖苷酸衍生物的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求2009年10月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/250,387號(hào)和2010年3月22 日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/316,218號(hào)的優(yōu)先權(quán)。這些文件的公開內(nèi)容通過(guò)引用整體并入 本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明提供3-(4_(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的羥基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 蛋白激酶(PK)是調(diào)節(jié)不同的重要生物學(xué)過(guò)程的一組酶，所述生物學(xué)過(guò)程包括細(xì)胞 生長(zhǎng)、存活和分化、器官形成和形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生等。蛋白激酶通過(guò)催 化蛋白（或底物）的磷酸化并由此調(diào)節(jié)底物在各種生物學(xué)環(huán)境中的細(xì)胞活性而發(fā)揮它們的 生理功能。除了在正常組織/器官中的功能之外，許多蛋白激酶還在大量的包括癌癥在內(nèi)的 人類疾病中起到更專門的作用。蛋白激酶的亞類(也稱為致癌蛋白激酶)在失調(diào)時(shí)，可以引 起腫瘤形成和生長(zhǎng)，且進(jìn)一步促成腫瘤維持和進(jìn)展(Blume-Jensen P等人,Nature 2001， 411 (6835): 355-365)。迄今為止，致癌蛋白激酶代表用于癌癥干預(yù)和藥物開發(fā)的最大且最 有吸引力的蛋白靶標(biāo)組之一。
[0007] Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫應(yīng)答的細(xì)胞增殖和功能的細(xì)胞因子依賴性調(diào)節(jié) 中起作用。目前，存在四種已知的哺乳動(dòng)物JAK家族成員：JAK1(也稱為Janus激酶-1)、JAK2 (也稱為Janus激酶-2)、JAK3 (也稱為白細(xì)胞Janus激酶;JAKL; L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2 (也稱為蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白質(zhì)的大小范圍為120至HOkDa并包含七個(gè)保守的 JAK同源(JH)結(jié)構(gòu)域;其中之一是功能性催化激酶結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是潛在地起到調(diào)節(jié)功能 和/或用作STAT的停泊位點(diǎn)的假激酶結(jié)構(gòu)域(Scott ,Godshall等人，2002,上文）。
[0008]在JAK激酶水平阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有希望用于開發(fā)人類癌癥的療法。還設(shè)想JAK激酶的 抑制在罹患皮膚免疫病癥例如銀肩病和皮膚敏化的患者中具有治療益處。因此，廣泛尋找 Janus激酶或相關(guān)激酶的抑制劑，且若干出版物報(bào)道了有效類別的化合物。例如，包括在下 面示出的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]啼啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基丙腈的某些 JAK抑制劑在2006年12月12日提交的美國(guó)序列第11/637,545號(hào)（US 2007/0135461);2009年 7月16日提交的美國(guó)序列第12/138,082號(hào)(US 2009/0181959)中報(bào)道;且化合物I的某些代 謝物在2008年6月12日提交的美國(guó)序列第12/137，883(US 2008/0312258)中報(bào)道，其中每一 個(gè)均通過(guò)引用整體并入本文。
[0010]因此，為了開發(fā)新的和更有效的治療癌癥和其它疾病的藥物，不斷需要抑制激酶 例如Janus激酶的新的或改進(jìn)的藥劑。本文描述的代謝物、組合物和方法針對(duì)這些需求和其 它目標(biāo)。
[0011] 發(fā)明概述
[0012]本發(fā)明尤其提供式I的化合物的羥基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物：
[0014]或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0015 ]因此，在一個(gè)方面，本文提供了式I的化合物：
[0017] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0018] η個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代;或，
[0019] -個(gè)CH2基團(tuán)獨(dú)立地被C = O取代；或，
[0020] 一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0022]兩個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代，且一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0024] n是1、2、3或 4;
[0025] 條件是所述化合物不選自：
[0026] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羥基環(huán)戊基)丙腈； [0027] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羥基環(huán)戊基)丙腈； [0028] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代環(huán)戊基)丙腈；
[0029] 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0030] 在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，
[0031 ]氰基的α位碳原子不被C-OH或C = O基團(tuán)取代;和 [0032]氰基的β位碳原子不被C-OH基團(tuán)取代。
[0033]在化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，η個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，η是1。在又一個(gè)實(shí)施方案中，η是2。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，η是3。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，η是4。
[0034]在式I的另一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)CH2基團(tuán)獨(dú)立地被C = O取代。在還另一個(gè)實(shí)施方 案中，一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0036 ]在另一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)飽和的C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0038]在又一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代，且一個(gè)C-H基團(tuán)被以 下基團(tuán)取代：
[0040] 本發(fā)明還提供包含本文描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上 可接受的載體的組合物。
[0041] 本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)JAK的活性的方法，該方法包括使JAK與本文描述的某些化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。本發(fā)明還提供治療患者疾病的方法，該方法包括向患者施用 治療有效量的本文描述的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在特定的實(shí)施方案中，疾病 與JAK活性相關(guān)聯(lián)。這樣的疾病包括例如同種異體移植物的排斥或移植物抗宿主病。疾病還 可以是自身免疫病，包括但不限于皮膚病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、I 型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩病(Crohn' s disease)、重癥肌無(wú)力、免疫球蛋白腎病、心 肌炎或自身免疫甲狀腺病癥。自身免疫病還可以是大皰性皮膚病，例如，尋常性天皰瘡(PV) 或大皰性類天皰瘡(BP)。皮膚病可以是特應(yīng)性皮炎、銀肩病、皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接 觸性皮炎或變應(yīng)性接觸性敏化。
[0042] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，疾病是病毒性疾病?？梢酝ㄟ^(guò)本文描述的化合物治療的病 毒性疾病的實(shí)例包括埃-巴二氏病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帶狀皰 疹病毒(VZV)或人乳頭瘤病毒(HPV)。
[0043] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，疾病是癌癥，例如實(shí)體瘤。待治療的癌癥可以是前列腺癌、 腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi ' s sarcoma)、卡斯?fàn)柭喜?(Castleman ' s disease)或胰腺癌。在特定的實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌。癌癥可以是血 液癌。癌癥還可以是淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是皮膚癌， 例如，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤或皮膚B細(xì)胞淋巴瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。 待治療的疾病還可以是由癌癥導(dǎo)致或與癌癥相關(guān)的疲勞、或由癌癥導(dǎo)致或與癌癥相關(guān)的厭 食癥或惡病質(zhì)。
[0044] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的疾病是骨髓增生性疾病，例如，真性紅細(xì)胞增多癥 (PV)、原發(fā)性血小板過(guò)多癥（ET)、骨髓纖維化伴骨髓化生（MMM)、慢性髓細(xì)胞性白血病 (CML )、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML )、嗜酸性白細(xì)胞增多綜合征(HES)或系統(tǒng)性肥大 細(xì)胞病(SMCD)。
[0045] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的疾病是炎性疾病。炎性疾病可以是眼部炎性疾病， 例如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎或結(jié)膜炎。炎性疾病可以是呼吸道例如上呼吸道或下呼吸道 的炎性疾病。炎性疾病可以是炎性肌病或心肌炎。
[0046] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，疾病是缺血再灌注或與缺血事件有關(guān)。
[0047] 詳細(xì)描述
[0048] 本發(fā)明尤其提供3-(4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基 丙腈的羥基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。在一些實(shí)施方案中，化合物是化合物I 的代謝物。在一些實(shí)施方案中，化合物是可以調(diào)節(jié)一種或多種JAK的活性且可以用于例如治 療與JAK表達(dá)或活性相關(guān)的疾病的活性代謝物。在一些實(shí)施方案中，本文描述的代謝物化合 物的水平被測(cè)量并被繪成曲線以便幫助醫(yī)師調(diào)節(jié)式I化合物的劑量水平。
[0049]因此，本發(fā)明提供式I的化合物：
[0051 ]或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0052] η個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代;或，
[0053] 一個(gè)CH2基團(tuán)獨(dú)立地被C = O取代;或，
[0054] 一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0056]兩個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代，且一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0058] η是1、2、3或 4;
[0059]條件是所述化合物不選自：
[0060] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0061] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0062] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代環(huán)戊基)丙腈；
[0063]和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0064]在一些實(shí)施方案中，η個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代。在一些實(shí)施方案中，η是 1。在一些實(shí)施方案中，η是2。在一些實(shí)施方案中，η是3。在一些實(shí)施方案中，η是4。
[0065] 在一些實(shí)施方案中，一個(gè)CH2基團(tuán)獨(dú)立地被C = O取代。
[0066] 在一些實(shí)施方案中，一個(gè)C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0068]在一些實(shí)施方案中，一個(gè)飽和的C-H基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：
[0070]在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)C-H基團(tuán)各自獨(dú)立地被C-OH取代，且一個(gè)C-H基團(tuán)被以下 基團(tuán)取代：
[0072] 在一些實(shí)施方案：
[0073] 氰基的α位碳原子不被C_0H、C = 0或
基團(tuán)取代;且
[0074] 氰基的β位碳原子不被C-OH或
基團(tuán)取代。
[0075] 在一些實(shí)施方案中：
[0076] 氰基的α位碳原子不被C-OH或C = O基團(tuán)取代;且
[0077] 氰基的β位碳原子不被C-OH基團(tuán)取代。
[0078] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物：
[0080] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0081] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的1、2、3或4個(gè)各自獨(dú)立地被OH取代;或，
[0082I碳h、i、j、k或m中的一個(gè)獨(dú)立地被=0取代;或，
[0083] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一個(gè)被以下基團(tuán)取代：
[0085] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的兩個(gè)各自獨(dú)立地被OH和以下基團(tuán)取代：
[0087]條件是所述化合物不選自：
[0088] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0089] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0090] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代環(huán)戊基)丙腈； [0091]和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0092] 在式II的一些實(shí)施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的1、2、3或4個(gè)各自獨(dú) 立地被OH取代。在一些實(shí)施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一個(gè)被OH取代。在一 些實(shí)施方案中，碳&、13、(3、(1、6 4^、11、1、」、1^或111中的2個(gè)各自獨(dú)立地被0!1取代。在一些實(shí)施方 案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的3個(gè)各自獨(dú)立地被OH取代。在一些實(shí)施方案中，碳 a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的4個(gè)各自獨(dú)立地被OH取代。
[0093]在一些實(shí)施方案中，碳h、i、j、k或m中的一個(gè)被=0取代。
[0094] 在一些實(shí)施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一個(gè)被以下基團(tuán)取代：
[0096]在一些實(shí)施方案中，碳f、g、h、i、j、k或m中的一個(gè)被以下基團(tuán)取代：
[0098]在一些實(shí)施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的兩個(gè)各自獨(dú)立地被OH取 代，且碳8、13、(3、(1、6、；1^、8、11、；[、」、1^或1]1中的一個(gè)被以下基團(tuán)取代：
[0100] 在一些實(shí)施方案中：
[0103] 在一些實(shí)施方案中：
[0104] 碳m不被OH或=0基團(tuán)取代;且 [0105] 碳f不被OH基團(tuán)取代。
[0106] 前述實(shí)施方案中的每一個(gè)假定遵守合適化合價(jià)規(guī)則。
[0107] 在一些實(shí)施方案中，化合物選自：
[0108] 6-(3-(1-(4-(7Η-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)環(huán)戊 氧基)-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸；
[0109] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1，2-二羥基環(huán)戊基)丙 臆;和
[0110] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0111] 或前述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0112] 在一些實(shí)施方案中，化合物選自：
[0113] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1_羥基環(huán)戊基)丙腈；
[0114] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基-3-羥基丙腈；
[0115] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基-2-羥基丙腈；
[0116] 3-環(huán)戊基-3-( 5-羥基-4-( 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0117] 3-環(huán)戊基-3-( 3-羥基-4-( 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0118] 3-環(huán)戊基-3-( 4-( 5-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0119] 3-環(huán)戊基-3-(4-(6-羥基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)丙腈；
[0120] 3-環(huán)戊基-3-( 4-( 2-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0121] 3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-( 1，2-二羥基環(huán)戊基)丙 臆；
[0122] 3-環(huán)戊基-3-(4-(5,6_ 二羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-1!1-吡 唑-1-基)丙腈;和
[0123] 6-(4-(1-(2_氰基-1-環(huán)戊基乙基）-1Η-吡唑-4-基）-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶-7_ 基)-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸；
[0124] 或前述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0125] 在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以包括下面圖1-7中示出的化合物及其 對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋物。
[0130] 在下面表1示出某些代謝物。結(jié)構(gòu)式意圖包括所有可能的立體異構(gòu)體。
[0131] 表1
[0135] *括號(hào)中的數(shù)字是指表2(下文）中化合物數(shù)量。
[0136] 本文描述的化合物是(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)_ 3-環(huán)戊基丙腈的代謝物。本發(fā)明的代謝物是從收集自JAK抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基丙腈(化合物I)的藥代動(dòng)力學(xué)和毒物動(dòng)力學(xué)研 究的人、大鼠或狗尿樣中分離得到的。某些代謝物可以是JAK抑制劑，且與化合物I相比，可 以具有與在人微粒體中顯著更高的游離級(jí)分和更高的代謝穩(wěn)定性相關(guān)的有利性質(zhì)。相比于 化合物I，本代謝物可有利地在人體內(nèi)具有更長(zhǎng)的消除半衰期。
[0137] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的代謝物基本上被分離。所謂"基本上被分離"是指化 合物至少部分或基本上與形成或檢測(cè)到其的環(huán)境分離。部分分離可以包括例如富集本發(fā)明 化合物的組合物?；旧戏蛛x可以包括包含至少約50重量％、至少約60重量％、至少約70重 量％、至少約80重量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約97重量％或至少約99重 量％的代謝物的組合物。
[0138] 本發(fā)明還包括本文描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。如本文使用，"藥學(xué)上可接 受的鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中通過(guò)將現(xiàn)存的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式來(lái) 改性母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘留物例如胺的無(wú)機(jī)酸鹽或 有機(jī)酸鹽;酸性殘留物例如羧酸的堿性鹽或有機(jī)鹽；以及類似物。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的 鹽包括例如由無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可 接受的鹽可以由包含堿性或酸性部分的母體化合物通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法來(lái)合成。通常，這 樣的鹽可以通過(guò)在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中使這些化合物的游離酸或堿 形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來(lái)制備;通常，非水介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽的清單見(jiàn)于Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明頓 的藥物科學(xué)），第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985,第1418頁(yè)和Journal of Pharmaceutical Science，66,2(1977)，其中每一個(gè)通過(guò)引用整體并入本文。
[0139] 短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"在本文用于指在可靠的醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)；適合用于與人 類和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥；與合理的益 處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
[0140] 本文描述的化合物是不對(duì)稱的（例如，具有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心）。除非另外指出， 否則意指所有的立體異構(gòu)體例如對(duì)映體和非對(duì)映體。如何由旋光性起始材料制備旋光體的 方法是本領(lǐng)域已知的，例如通過(guò)外消旋混合物的拆分或通過(guò)立體選擇性合成。
[0141] 本文描述的化合物還包括代謝物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子序數(shù)和不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘?；衔镞€可以包括化 合物的溶劑化物和水合物或鹽形式。
[0142] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"化合物"意圖包括所描繪的結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體和同位素。
[0143]合成
[0144] 本文描述的化合物(包括其鹽）可以使用已知的有機(jī)合成技術(shù)來(lái)制備且可以根據(jù) 許多可能合成途徑中的任一種來(lái)合成。
[0145] 制備本文描述的化合物的反應(yīng)可以在合適的溶劑中進(jìn)行，合