一種高手性純度的阿普斯特的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種高手性純度的阿普斯特 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿普斯特化學(xué)名為（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺酰基乙 基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 阿普斯特于2014年3月25日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Otezla，用于治療 銀肩病關(guān)節(jié)炎。阿普斯特是首個(gè)獲批上市的磷酸二酯酶（PDE4)抑制劑類新型小分子口服 藥，由新澤西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的療效和高安全性，改變了全球 銀肩病關(guān)節(jié)炎的治療現(xiàn)狀。
[0003] 但是現(xiàn)有的（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰 基氨基異吲哚啉-1，3-二酮由3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐和（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺在醋酸為溶劑的情況下回流過夜反應(yīng)生成，反應(yīng)時(shí)間 長(zhǎng)，并且阿普斯特的手性純度降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，現(xiàn)提供一種高手性純度 的阿普斯特的制備方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種高手性純度的阿普斯特的制備方法， 其創(chuàng)新點(diǎn)在于：所述制備方法如下：將化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺 ?；?乙-2-基胺與化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成鹽反應(yīng)得到化合物（S) -2- (3-乙氧 基-4-甲氧基苯基M-(甲磺?；?-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽，純化后的化合 物（S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮 氨酸鹽再與化合物3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的條件下反應(yīng)生成得到化 合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚 啉-1，3-二酮，通過丙酮與乙醇的混合溶劑重結(jié)晶得到立體異構(gòu)體較純的阿普斯特。
[0006] 進(jìn)一步的，所述化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰 基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽的具體制備方法為：在反應(yīng)溫度為65~70°C， 選用280~420ml的甲醇作為溶劑的條件下，將40~60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺與16~22g化合物N-乙?；?L-亮氨酸成鹽反應(yīng) 得到40~60g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽。
[0007] 進(jìn)一步的，所述化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰 基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽的具體純化方法為：在反應(yīng)溫度為65~70°C， 選用220~420ml甲醇作為溶劑，回流溫度下精制得到純化的（S) -2- (3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽，所述回流溫度為65~ 70。。。
[0008] 進(jìn)一步的，所述化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙 基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的具體制備方法為：選用320~480ml甲苯為溶 劑，32~48ml醋酸為催化劑，將純化后的16~24g化合物（S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽與8~12g化合物3-乙 酰氨基鄰苯二甲酸酐在回流溫度下反應(yīng)2~3h，得到16~24g化合物（S)-2-[l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮，所述回流溫 度為110~120°C。
[0009] 進(jìn)一步的，所述高手性純度的阿普斯特的制備方法具體為：將16~24g化合 物（S) -2- [ 1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚?啉-1，3-二酮放入溶劑中，在50~60°C條件下重結(jié)晶得到高純度阿普斯特，所述溶劑為 64~96ml丙酬和126~192ml乙醇的混合物。
[0010] 本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明通過更換溶劑、添加催化劑，大大縮短了反應(yīng)時(shí) 間，制得阿普斯特粗品，再經(jīng)過丙酮和乙醇混合溶劑重結(jié)晶，能夠有效抑制阿普斯特合成過 程中手性中心的翻轉(zhuǎn)，從而制得手性純度高達(dá)99. 6%的阿普斯特。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 以下由特定的具體實(shí)施例說明本發(fā)明的實(shí)施方式，熟悉此技術(shù)的人士可由本說明 書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)及功效。
[0012] 本發(fā)明的反應(yīng)方程如下：
實(shí)施例1 一種高手性純度的阿普斯特的制備方法，將化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺與化合物N-乙?；?L-亮氨酸成鹽反應(yīng)得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨 酸鹽，純化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基胺- N-乙?；?L-亮氨酸鹽再與化合物3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的條件下 反應(yīng)生成得到化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰 基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，通過丙酮和乙醇的混合溶劑重結(jié)晶得到立體異構(gòu)體較純的阿 普斯特。
[0013] 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺?；?_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸鹽的具體制備方法為：在反應(yīng)溫度為65~70°C，選用280ml的甲醇作為溶 劑的條件下，將40g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺 與16g化合物N-乙?；?L-亮氨酸成鹽反應(yīng)得到40g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽。
[0014] 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺?；?_乙-2-基胺-N-乙 ?；?L-亮氨酸鹽的具體純化方法為：在反應(yīng)溫度為65~70°C，選用220ml甲醇作為溶劑， 回流溫度下精制得到純化的（S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽，回流溫度為65°C。
[0015] 化合物（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被?異吲哚啉-1，3-二酮的具體制備方法為：選用320ml甲苯為溶劑，32ml醋酸為催化劑，將 純化后的16g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽與Sg化合物3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在回流溫度下反應(yīng)2~3h， 得到16g化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；?基異吲哚啉-1，3-二酮，回流溫度為IKTC。
[0016] 高手性純度的阿普斯特的制備方法具體為：將16g化合物（S)-2-[l_(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮放入溶劑中， 在50~60°C條件下重結(jié)晶得到高純度阿普斯特，溶劑為64ml丙酮和126ml乙醇的混合物。
[0017] 本實(shí)施例制得的阿普斯特的手性純度高達(dá)99. 6%。
[0018] 實(shí)施例2 一種高手性純度的阿普斯特的制備方法，將化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺與化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成鹽反應(yīng)得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨 酸鹽，純化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽再與化合物3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的條件下 反應(yīng)生成得到化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰 基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，通過丙酮和乙醇的混合溶劑重結(jié)晶得到立體異構(gòu)體較純的阿 普斯特。
[0019] 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 ?；?L-亮氨酸鹽的具體制備方法為：在反應(yīng)溫度為65~70°C，選用420ml的甲醇作為溶 劑的條件下，將60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺 與22g化合物N-乙?；?L-亮氨酸成鹽反應(yīng)得到60g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽。
[0020] 化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺?；?-乙